法罗培南钠的精制方法
技术领域
本发明涉及(5R,6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠的精制方法,以下简称法罗培南钠的精制方法。
背景技术
法罗培南钠(Faropenem Sodium)是属于青毒烯类的β-内酰胺抗生素,化学名为(5R,6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠,结构式如下图:
法罗培南钠是日本Suntory公司开发的,并于1997年首先获准在日本上市。本品是一个既可供口服也可注射用的β-内酰胺抗生素。除不抑制绿脓杆菌外,其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效,胜过碳青霉烯类抗生素。可用于由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉克氏菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌等敏感菌所致的感染性疾病。
美国专利US4997829、US5830889,日本专利92041489和欧洲专利EP410727公开了法罗培南钠的合成方法。在法罗培南钠合成的最后的步骤中,利用钯作为催化剂脱掉羧基上的烯丙基。
但是使用钯作为催化剂,会引起终产物法罗培南钠中含有大量的钯残留。中国药典中明确规定,药品中重金属含量不得超过百万分之二十。因此,为了得到能够最终用于人体使用的药品法罗培南钠,在生产时有必要去除法罗培南钠粗品中过量的钯。
目前常用的去处钯残留的方法包括蒸馏,萃取,吸附和结晶。但是,这些使用相当普遍的从化合物中去除钯残留的方法有着显著的缺陷,例如,利用活性炭吸附或者用重结晶的方法会导致大量的产品损失,而且还无法得到钯含量非常低的产品。所以,有必要找到更高效、产品损耗更小的去除钯残留的方法。
PhosphonicS Si-SPM3(树脂硅胶与巯基化合物的配体)是一种重金属去除剂,PCT专利WO2006013060公开了这种功能性材料的合成方法。这类硅基重金属去除剂以三烷氧基硅基为关键组分,并可以形成多种孔径以及结合不同的功能基团。由于硫基配合物与重金属具有的高亲和力特性,这种以硫基为功能基团的硅基重金属去除剂能够有效吸附钯催化反应后各种价态的钯残留。此外,由于所使用的材料为硅基骨架,这种骨架可以不用在使用前进行浸泡,而且溶解性能广泛,性能稳定。因此,与传统的去除钯残留的方法相比,采用该种重金属去除剂去除钯残留的方法具有更大的优势。PhosphonicS Si-SPM3树脂的结构式如下:
Nicola Galaffu等人在Organic Process research&Development 2007,11,406-413中介绍了这种以硫基为功能基团的硅基重金属去除剂的用途。文中提到了从反应产物或原料药中去除钯残留的基本方法。将1g反应产物溶于最小量的甲醇中,不溶的颗粒过滤除掉,将溶液稀释到100ml,取10ml以每分钟1ml的速度滴入装有1g硅基重金属去除剂的过滤管中,再用甲醇分3次每次5ml冲洗。合并有机相,减压蒸馏,得到去除钯的产物。
但是,上述的方法只是一个基本的操作方法,针对于不同的产物需要选择一个最优方法。此外,合成出的法罗培南钠产品中除了钯以外,还有其他影响产品质量的杂质。因此,有必要提供一种适应工业化生产、能够有效去除杂质的法罗培南钠的精制方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是,针对已有的法罗培南钠的精制方法存在着操作不简便、不适合工业化生产的问题,提供一种新的法罗培南钠的精制方法,该方法不仅能够有效去除法罗培南钠中过量钯残留和其他杂质,而且该方法操作简便,适于工业化生产,产品收率高。
本发明采用下列技术方案解决上述技术问题:
一种法罗培南钠的精制方法,按照下列步骤进行:
取法罗培南钠粗品和以硫基为功能基团的硅基重金属去除剂PhosphonicS Si-SPM3,加水,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,加入活性炭,继续搅拌,过滤,搅拌下滴加丙酮于滤液中,有晶体析出,待滴加完毕,过夜养晶,过滤,将结晶干燥得到精制的法罗培南钠,其中,法罗培南钠与硅基重金属去除剂PhosphonicS Si-SPM3的重量比为100∶1~100;丙酮与水的体积比为3~10∶1。
所述的法罗培南钠与硅基重金属去除剂PhosphonicS Si-SPM3的重量比为100∶(1~10)。
所述的法罗培南钠与硅基重金属去除剂PhosphonicS Si-SPM3的重量比为100∶5。
本发明产生下列技术效果:
一、本发明去除钯残留的效果好于传统方法,在保证收率的前提下将钯含量降低到20ppm。目前常用的去除钯残留的方法包括蒸馏、萃取、吸附和结晶。但是,利用这些方法会导致大量的产品损失,而且还无法得到钯含量非常低的产品。本方法采用PhosphonicSSi-SPM3树脂作为钯的去除剂,其对钯吸附不仅专一性较高而且吸附能力强,因此,使用这种钯去除剂能够得到高纯度的法罗培南钠,重量收率达到80%。
二、本方法能够将法罗培南钠中有关物质总杂的含量降低到1%以下。本发明结合活性炭吸附和重结晶的方法,尤其是控制了水与重结晶所使用的丙酮的比例,能够有效去除法罗培南钠中的各种杂质。
三、该方法操作简便,条件温和,适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
分别在1号、2号、3号、4号、5号、6号、7号、8号共8个100ml圆底烧瓶中加入同一批次法罗培南钠粗品10g,再分别加入PhosphonicS Si-SPM3为10g,7g,3g,1g,0.7g,0.3g,0.1g,0.01g,每个圆底烧瓶中加水50ml,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,再搅拌0.5h后过滤。取滤液于烧杯中,搅拌下,以每秒1滴的速度滴加150ml丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1小时,得精制产品。计算收率、ICP光谱测定重金属含量。
8个产品的收率和重金属残留量
序号 |
法罗培南钠/PhosphonicSSi-SPM3 |
收率 |
重金属残留(ug/g) |
1 |
100∶100 |
40.3 |
1.02 |
2 |
100∶70 |
46.8 |
0.974 |
3 |
100∶30 |
53.9 |
1.24 |
4 |
100∶10 |
74.5 |
1.17 |
5 |
100∶7 |
81.7 |
1.36 |
6 |
100∶3 |
85.2 |
1.61 |
7 |
100∶1 |
88.6 |
12.34 |
8 |
100∶0.1 |
90.1 |
47.62 |
本实施例中,由于没有加入活性炭,可以清楚地对比法罗培南钠粗品与PhosphonicS Si-SPM3的不同质量比带来的不同效果,上表显示,PhosphonicS Si-SPM3低于1%时,重金属的去除效果不理想,同时可以看出,PhosphonicS Si-SPM3与法罗培南钠粗品比例在1~10∶100之间的去除效果较好。
实施例2
在500ml三颈瓶中加入法罗培南钠粗品50g,0.5g的PhosphonicS Si-SPM3,加水200ml,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,再加入2g活性炭,搅拌0.5小时后过滤。取滤液于烧杯中,搅拌下,滴加2000ml丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1小时,得精制产品。经检测,重金属残留:2.25ug/g(ICP法),有关物质总杂:0.7%,收率:81.2%。
实施例3
在容量罐中加入法罗培南钠粗品2Kg,100g的PhosphonicSSi-SPM3,加水9L,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,再加入100g活性炭,搅拌1小时后过滤。取滤液于养晶罐中,搅拌下,加入81L丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1~2小时,得精制产品。经检测,重金属残留:0.897ug/g(ICP法),有关物质总杂:0.6%,收率:77.6%。
实施例4
在容量罐中加入法罗培南钠粗品5Kg,再加入500g的PhosphonicS Si-SPM3,加水22L,搅拌至法罗培南钠粗品均溶解,再加入500g活性炭,搅拌1小时后过滤。取滤液于养晶罐中,搅拌下,加入88L丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1~2小时,得精制产品。经检测,重金属残留:<10ug/g(药典附录VIIIH法),有关物质总杂:0.9%,收率:71.4%%。
实施例5
在250ml三颈瓶中加入法罗培南钠粗品20g,0.4g的PhosphonicS Si-SPM3,加水100ml,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,再加入2g活性炭,搅拌0.5小时后过滤。取滤液于烧杯中,搅拌下,1小时内滴加800ml丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1小时,得精制产品。经检测,重金属残留:3.17ug/g(ICP法),有关物质总杂:0.7%,收率:80.3%
实施例6
在250ml三颈瓶中加入法罗培南钠粗品15g,0.6g的PhosphonicS Si-SPM3,加水90ml,搅拌至法罗培南钠粗品溶解,再加入2g活性炭,搅拌0.5小时后过滤。取滤液于烧杯中,搅拌下,滴加630ml丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1小时,得精制产品。经检测,重金属残留:<10ug/g(药典附录VIIIH法),有关物质总杂:0.8%,收率:75.1%。
实施例7
在容量罐中加入法罗培南钠粗品1Kg,再加入90g的PhosphonicSSi-SPM3,加水5L,搅拌至法罗培南钠粗品均溶解,再加入200g活性炭,搅拌1小时后过滤。取滤液于养晶罐中,搅拌下,加入30L丙酮于滤液中,滴加完毕,过夜养晶,过滤,将样品干燥1~2小时,得精制产品。经检测,重金属残留:<10ug/g(药典附录VIIIH法),有关物质总杂:0.7%,收率:73.6%。