CN104230991A

CN104230991A - 一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法

Info

Publication number: CN104230991A
Application number: CN201410422583.7A
Authority: CN
Inventors: 冀学芳; 汪进; 周韡鑫; 李合亭; 邵宪伟; 王成娜; 徐峰; 张孝清
Original assignee: Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
Current assignee: Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
Priority date: 2014-08-25
Filing date: 2014-08-25
Publication date: 2014-12-24

Abstract

本发明提供了一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法，所述的福沙吡坦二甲葡胺具有如式（Ⅰ）所示的结构，其钯含量为0～150ppm,其特征在于，所述的方法包括如下步骤：1）将福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于醇溶剂中，搅拌溶解；2）加入除钯剂，搅拌，过滤，滤液滴入无水乙醇和无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。与现有技术相比，本发明提供的方法得到的产品纯度高，钯残留限度均小于1ppm，符合注射用药中规定的钯残留的限度要求。在本发明所述的方法中，粗品直接溶解加入除钯剂，搅拌，过滤，滤液滴入有机溶剂中，过滤干燥得到纯品，具有操作简便，除钯效果好，原料价廉易得，适合于工业化生产等优点。

Description

一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法。

背景技术

在工业合成方法中，重金属广泛应用于不同领域内化合物的合成中，其中钯尤为普遍。由于钯很容易形成络合物，在应用中最大的缺点即是经常在有机合成中残留一定的量从而降低化合物的纯度及其药理活性。因此，对于寻求钯的去除有效方法显得尤为重要。

式(Ⅰ)中福沙吡坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine)是由默克公司研发，主要用于防治抗癌药化疗所引起的恶心和呕吐。其化学名称为：1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸盐(2:1)。本品是阿瑞吡坦(aprepitant)口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。福沙吡坦二甲葡胺与阿瑞吡坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。福沙吡坦二甲葡胺注射剂已于2008年6月获得美国FDA的上市批准，商品名Emend(通用名：FosaprepitantdimeglumineInjection，福沙吡坦二甲葡胺注射剂)。

在制备福沙吡坦二甲葡胺的工艺过程中，需要通过钯碳催化氢化，脱除磷酸基的苄酯保护基。由于福沙吡坦二甲葡胺在水、甲醇等大极性的溶剂中的溶解性较好，因此，在制备工艺的后处理过程中，钯会在福沙吡坦二甲葡胺中有所残留。因此，钯残留能否控制在药典规定的限度以下，以及能否在除钯过程中引入其他杂质或有害物质是这类制备方法的研究重心。

公开号为CN101056672的中国专利中，公开了以阿瑞吡坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生产双酯产物，再在甲醇中脱去一个苄基生成单酯产物，最后与葡甲胺在氢化条件下成盐。合成路线见下式：

该合成方法中，在氢化反应结束后，将含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液与三烷基膦作用并多次倾泻上清液，以除去钯碳催化剂，在其具体实施例中用到了三丁基膦。而三丁基膦具有中等毒性，其大鼠口服半数致死量(LD₅₀)为750mg/kg。从而成品中残留的三丁基膦对药品的安全性有影响。

公开号为CN102838634A的中国发明专利申请中公开了一种降低福沙吡坦二甲葡胺中钯残留制备的方法，该法以三丁基膦和三苯基膦共同作为除钯剂处理化合物溶液，而三丁基磷或者三苯基磷等有机磷试剂都具有较大的毒性，不适合应用在化学药品的生产中，特别是在接近成品药的制备工艺步骤中，将会导致最终产品质量不高，更不适合工业化大生产。

由于在化学反应后处理过程中，尤其是涉及到降低化合物中重金属钯的残留问题，往往有很多解决方案，包括一些物理及化学方法，如CN1255912A中公开了使用半胱氨酸或N-酰基半胱氨酸作为除钯试剂，效果不甚理想，钯残留量达50ppm。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种安全、低毒、高效地去除福沙匹坦二甲葡胺中残留钯的方法。

本发明的控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法，所述的福沙吡坦二甲葡胺具有如式(Ⅰ)所示的结构，其钯含量为0～150ppm,

所述的方法包括如下步骤：

1)将福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于醇溶剂中，搅拌溶解；

2)加入除钯剂，搅拌，过滤，滤液滴入无水乙醇和无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品，

所述的除钯剂为活性炭、硅藻土、巯基硅胶、活性白土或氧化铝；

所述的福沙吡坦二甲葡胺与除钯剂的重量比为10：(1～2)。

所述的无水乙醇和无水乙腈的混合溶剂中，无水乙醇和无水乙腈的体积比为1：1。

所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。

所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。

所述的除钯剂为活性炭、硅藻土或巯基硅胶。

所述的加入除钯剂后的搅拌在温度下25℃～35℃进行。

本发明提供了一种特别优选的控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法，通过大量的实验发现，活性炭、硅藻土或巯基硅胶对福沙吡坦二甲葡胺中钯碳有较好的吸附性，可以用活性炭、硅藻土或巯基硅胶清除该化合物中钯的残留，避免引入目前普遍应用于福沙吡坦二甲葡胺中的除钯试剂—毒性较大的磷试剂。

与现有技术相比，本发明提供的方法得到的产品纯度高，钯残留限度均小于1ppm，符合注射用药中规定的钯残留的限度要求。在本发明所述的方法中，粗品直接溶解加入除钯剂，搅拌，过滤，滤液滴入有机溶剂中，过滤干燥得到纯品，具有操作简便，除钯效果好，原料价廉易得，适合于工业化生产等优点。

具体实施方式

为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。

实施例1 福沙吡坦二甲葡胺的制备

将19g中间体[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸单苄酯(19g，0.027mol)、葡甲胺(10.3g，0.053mol)、1g钯碳、400mL甲醇投入氢化釜中，1.5-2.0MPa下氢化10小时。反应结束，滤去Pd/C，滤液减压浓缩去部分溶剂，缓慢滴入200mL无水乙醇和200mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺。

¹HNMR(CD3OD，500MHz，ppm)δ：1.43(d，J＝6.6，3H)，2.72(s，6H)，2.84(d，J＝13.8，1H)，2.94(d，J＝10.3，1H)，3.11-3.30(m，4H)，3.42-3.82(m，14H)，4.19-4.24(m，3H)，4.35(d，J＝2.2，1H)，7.03(t，J＝8.5，2H)，7.34(s，2H)，7.51(brs，2H)，7.69(s，1H)；

ESI-MS615(M+H，100％)。

钯残留的检测方法：

取2.0g上述福沙吡坦二甲葡胺样品，精密称定，置铂金坩埚中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加1ml硫酸湿润，低温加热使硫酸蒸气除尽，在500～600℃炽灼至完全灰化，放冷，加王水1ml使残渣溶解，蒸干，再用0.1mpl/L盐酸使残渣溶解，并定量转移至10ml量瓶中，用0.1mpl/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量钯标准溶液，用0.1mol/L盐酸溶液稀释成2.0μg/ml的溶液，作为对照品溶液，以火焰为原子化器，照原子吸收分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣD第一法)，在247.6nm的波长处测定，计算，钯残留超过50ppm。

实施例2

取5g福沙吡坦吡坦二甲葡胺溶于20mL甲醇中，搅拌溶解，25℃下加入1g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液滴入40mL无水乙醇和40mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。

取适量福沙吡坦二甲葡胺Ⅰ测定钯残留，参照实施例1的检测方法经原子吸收分光光度法测定，钯残留为0.1ppm。

ESI-MS615(M+H，100％)。

实施例3

取5g福沙吡坦吡坦二甲葡胺溶于20mL甲醇中，搅拌溶解，25℃加入1g硅藻土，搅拌1h，过滤，滤液滴入40mL无水乙醇和40mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。

取适量福沙吡坦二甲葡胺Ⅰ测定钯残留，参照实施例1的检测方法经原子吸收分光光度法测定，钯残留为0.08ppm。

ESI-MS615(M+H，100％)。

实施例4

取5g福沙吡坦吡坦二甲葡胺溶于20mL甲醇中，搅拌溶解，25℃加入1g巯基硅胶，搅拌1h，过滤，滤液滴入40mL无水乙醇和40mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。

取适量福沙吡坦二甲葡胺Ⅰ测定钯残留，参照实施例1的检测方法经原子吸收分光光度法测定，钯残留为0.12ppm。

ESI-MS615(M+H，100％)。

实施例5

取10g福沙吡坦吡坦二甲葡胺溶于30mL乙醇中，搅拌溶解，35℃加入1g巯基硅胶，搅拌1h，过滤，滤液滴入40mL无水乙醇和40mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。

ESI-MS615(M+H，100％)。

实施例6

取10g福沙吡坦吡坦二甲葡胺溶于30mL乙醇中，搅拌溶解，30℃加入1.5g巯基硅胶，搅拌1h，过滤，滤液滴入40mL无水乙醇和40mL无水乙腈的混合溶剂中，过滤，真空干燥，得福沙吡坦二甲葡胺样品。

取适量福沙吡坦二甲葡胺Ⅰ测定钯残留，参照实施例1的检测方法经原子吸收分光光度法测定，钯残留为0.11ppm。

ESI-MS615(M+H，100％)。

实施例7

取实施例1～6中得到的样品，进行有关物质的检测，方法如下所示：

使用C18色谱柱，检测波长220nm，流动相位乙腈：0.025mol/L磷酸二氢钾＝70：30，流速：1mL/min，柱温25℃。面积归一法计算其他杂质的方法。

实施例	钯残留(ppm)	总杂含量(％)
			1	>50	0.32
2	0.10	0.33
			3	0.08	0.32
4	0.12	0.33
			5	0.11	0.30
6	0.11	0.31

根据表格中显示的对比数据表明，采用本发明中得到的产品，其钯残留低于现有技术获得的产品，钯残留限度均小于1ppm，在去除钯残留的过程中，未出现新的杂质，产品质量符合注射用药品原料药中钯残留的限度要求。

Claims

1.一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法，所述的福沙吡坦二甲葡胺具有如式(Ⅰ)所示的结构，其钯含量为0～150ppm,

其特征在于，所述的方法包括如下步骤：

1)将福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于醇溶剂中，搅拌溶解；

所述的福沙吡坦二甲葡胺与除钯剂的重量比为10：(1～2)，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的除钯剂为活性炭、硅藻土或巯基硅胶。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的加入除钯剂后的搅拌在温度下25℃～35℃进行。