CN102838634A - 一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。该方法以三丁基膦和三苯基膦作为除钯剂处理化合物溶液。使用该方法除钯后，通过不良溶剂一次析晶后即可得到高纯度的福沙匹坦二葡甲胺，三丁基膦和三苯基膦在成品中的残留低，钯残留限度均小于1ppm，符合注射用原料药中钯残留的限度要求，更适合放大后的工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及降低化合物中钯残留的方法，特别是涉及到应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。
背景技术
在医药制备领域，特别是福沙匹坦二甲葡胺的制备方法中，往往都涉及钯碳的催化作用，因此都需要在反应过程中加入钯碳，但是在反应结束后，又必须通过一定的方法控制钯的残留量。因此，钯残留能否控制在法规要求的限度以下，以及在除钯过程中是否产生了其他物质，特别是是否引入了其他有害物质，成为这类制备方法的研究重点。
阿瑞匹坦是一种肿瘤放化疗过程中过的辅助用药，用于抑制放化疗引起的呕吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的磷酸酯前药，注射后，在体内代谢，释放出阿瑞匹坦。
公开号CN101056672A，公开日期2007年10月17日的中国专利申请中，公开了一种将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。反应式如下： 
在该合成方法中，氢化反应结束以后，将含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液与三烷基膦接触，以除去催化剂。在其具体实施例中，300g阿瑞匹坦磷酸单苄酯在氢化结束以后，加入300μl三正丁基膦，室温搅拌12小时后，将该溶液经过微米管线过滤器过滤后，滴加入乙醇和乙腈的混合溶剂中，析出固体，固体老化15-30分钟后，在不取出固体的情况下，倾泻出尽可能多的上清液，加入等体积的乙醇和乙腈的混合溶剂，再次搅拌30分钟后，过滤，得到福沙匹坦二甲葡胺。在该专利中的另一个实施例内，356.4g的福沙匹坦二甲葡胺溶于甲醇中，加入1.7ml的三丁基膦来除去残留的钯。该方法需要在成品的后处理中使用较多量的三丁基膦，三丁基膦在成品中会有残留，影响产品的质量。三丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半数致死量（LD50）为750mg/kg，成品中残留的三丁基膦对药品的安全性有影响。且倾泻上清液的操作在工业放大过程中，难以操作，限制了该方法在工业上的应用。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点，减少三丁基膦的用量，减少三丁基膦在产品中的残留，简化操作，本发明开发了一种新的合成福沙匹坦二甲葡胺的方法。与现有技术相比，该方法可以大幅减少三丁基膦的用量，成品中的三丁基膦的残留低，同时不需要倾泻上清液的操作步骤，一次析晶就可以得到合格的产品。
本发明首先提供了一种降低化合物中钯残留的方法，即将含有钯的化合物溶液经三丁基膦和三苯基膦处理。
所述三丁基膦与三苯基膦与钯碳的对应关系为：1g钯碳，对应加入三苯基膦的用量为0.5～1.5μg，对应加入三丁基膦的用量为0.5～2μl。
也就是说相对于1g钯碳，所述三苯基膦的用量优选为0.5～1.5μg，三丁基膦的用量优选为0.5～2μl。三苯基膦与三丁基膦之间的没有确定的比例关系，可以根据需要添加。
进一步地，所述的降低钯残留的方法优选先将含有钯的反应液经微孔滤膜过滤，然后再经三丁基膦和三苯基膦处理。所述微孔滤膜的孔径范围优选为0.22~0.45微米。
同时本发明提供一种福沙匹坦二甲葡胺的合成方法，该方法使用少量的三丁基膦和三苯基膦作为除钯剂，经一次析晶就可以得到福沙匹坦二甲葡胺。其具体的过程为：阿瑞匹坦磷酸单苄酯在反应溶剂中，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经钯碳催化氢化后，加入三丁基膦和三苯基膦，将反应液浓缩后加入到不良溶剂中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺。
上述的不良溶剂优选为乙腈。
上述反应中，所述反应溶剂优选为甲醇和水的混合溶液。
所述N-甲基-D-葡糖胺的摩尔用量优选为阿瑞匹坦磷酸单苄酯的摩尔数的2倍。
本发明优选1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.05~0.2μl，三苯基膦的用量为0.05-0.2μg。
特别优选地，1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.1μl，三苯基膦的用量为0.1μg。
同时，上述氢化反应的时间优选为8-24小时，压力优选为0.30~0.45MPa，反应温度优选为室温。室温的定义按照《中国药典》中的定义。
特别优选地，在所述催化氢化反应后加入将反应液经微孔滤膜过滤步骤，然后加入三丁基膦和三苯基膦处理。
优选地，所述微孔滤膜的孔径范围为0.22~0.45微米。
本发明提供了一种特别优选的制备福沙匹坦二甲葡胺的实施方式，按照如下步骤制备：
A、将阿瑞匹坦磷酸单苄酯、N-甲基-D-葡糖胺溶于甲醇和水的混合溶剂，加入钯碳，加压氢化；
B、将步骤A的氢化反应液经过微孔滤膜过滤；
C、向滤液中加入三丁基膦和三苯基磷，搅拌；
D、将反应液浓缩，滴加入乙腈中，将析出的固体滤出，干燥得到福沙匹坦二甲葡胺。
步骤A中甲醇和水的用量体积比优选为10:1。每克阿瑞匹坦磷酸单苄酯优选使用甲醇8ml。N-甲基-D-葡糖胺的摩尔用量优选为阿瑞匹坦磷酸单苄酯的摩尔数的2倍。氢化时间为8-24小时，压力为0.30~0.45MPa，反应温度为室温。
步骤B中所述的微孔滤膜的孔径范围优选为0.22~0.45微米。
相对于步骤A中加入的阿瑞匹坦磷酸单苄酯的量，步骤C中加入的三丁基膦用量为每克阿瑞匹坦磷酸单苄酯加入三丁基膦0.05~0.2μl，优选0.1μl。加入的三苯基膦用量为每克阿瑞匹坦磷酸单苄酯加入三苯基膦0.05~0.2μg，优选0.1μg。
步骤C中的搅拌的时间为8~24小时，优选12小时。
步骤D中反应液浓缩至原体积的1/4左右，搅拌下滴加入10倍体积的乙腈中，析出白色固体，即为福沙匹坦二甲葡胺。
该固体在空气中极易吸潮，过滤时可以在氮气保护下抽滤，也可以使用氮气压滤。得到的固体在真空下干燥，得到成品福沙匹坦二甲葡胺。
以上各优选条件除非特别说明，可以单独的选用其中任一优选条件，也可以将优选条件组合实施，达到更为优化的实验结果。
本发明中的其他实验操作，可以参照现有技术中中国专利申请CN101056672A内公开的操作方式进行，也可以使用本领域常规实验手段进行。
发明人在实验中意外发现的，同时使用三丁基膦和三苯基膦，可以大幅减少三丁基膦的用量，三苯基膦与三丁基膦的总用量也比单用三丁基膦的用量要少的多。同时利用本发明公开方法得到的福沙匹坦二甲葡胺与现有技术相比，钯残留含量更低。
于是，发明人曾考虑放弃三丁基膦，仅加入三苯基膦进行钯残留的去除，发现仅使用三苯基膦，无法达到理想的除钯效果。
因此对三丁基膦与三苯基膦混合物在除去钯残留的方面进行了更为深入的研究，得到了本发明所公开的技术方案。
与现有技术相比，本发明提供的方法产物的纯度高，三丁基膦的残留小于现有技术获得产品，三苯基膦的残留在成品中也极低，钯残留限度均小于1ppm，符合注射用原料药中钯残留的限度要求。且本发明中的制备方法，不需要倾泻上清液，在将反应液浓缩后，滴加到乙腈中，干燥后就可以直接获得终产品，简化了实验操作，更适合放大后的工业生产。
具体实施方式
实施例1
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺102g，收率71.6%。
实施例2
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌8小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率69.5%。
实施例3
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌18小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺97g，收率68.1%。
实施例4
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌24小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺96g，收率67.4%。
实施例5
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺104g，收率73.0%。
实施例6
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和5μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺103g，收率72.3%。
实施例7
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和20μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率69.5%。
实施例8
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将20μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺104g，收率73.0%。
实施例9
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将15μg三苯基膦和10μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌16小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺103g，收率72.3%。
实施例10
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将5μg三苯基膦和18μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌18小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺100g，收率70.2%。
实施例11
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.45微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将10μg三苯基膦和5μl的三丁基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌24小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺95g，收率66.7%。
对比例1：使用三丁基膦作为除钯剂
按照现有技术CN101056672A中实施例4的方法，制备得到福沙匹坦二甲葡胺。
对比例2：使用三丁基膦作为除钯剂
按照现有技术CN101056672A中实施例5的方法，制备得到福沙匹坦二甲葡胺。
对比例3：使用三苯基膦作为除钯剂
将100g阿瑞匹坦磷酸单苄酯和55.4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氢化釜中，加入10g 10%的钯碳，加入800ml甲醇和50ml水，室温下，以0.45MPa压力氢化12小时后，将反应液用0.22微米的微孔滤膜过滤，得到的滤液为略带黄色的澄清溶液，将30μg三苯基膦加入反应液中，在氩气保护下，室温下搅拌12小时。然后将反应液在30摄氏度水浴下减压浓缩至约200ml，经过恒压滴液漏斗，搅拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固体析出，氮气保护下抽滤，得到的固体在真空下室温干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率69.5%。
试验例：产品检测
1、钯残留的检测方法
仪器设备：AAS novAA400型原子吸收光谱仪，测定波长247.6nm，石墨管加热方式为横向加热，氩气压力0.60MPa，工作灯电流8.0mA，氘灯电流26.1mA，负高压339.0V；Multiwave 3000 型微波消解仪；
样品制备：取供试品约0.3 g，精密称定，置聚四氟乙烯罐中，加入8 mL硝酸，置微波消解仪(升压速率：0.05 MPa·s?1，最大功率：1400 W)中进行消化，至溶液澄清。消解完全后置电热板上加热至近干，用2% HCl 洗入10 mL量瓶中。进样体积20μl。
2、三丁基膦、三苯基膦检测方法
使用10m×0. 25mm id OV-101石英毛细管柱，氢火焰离子化检测器，检测器温度280℃，柱温采用程序升温, 初温130℃以20℃/ min 升至250℃恒温。样品溶解进样，进样量1μl。三丁基膦的出峰时间约5min，三苯基膦的出峰时间约8min。按照外标法计算样品中的三丁基膦和三苯基膦含量。
3、成品有关物质检测方法
使用C18色谱柱，检测波长220nm，流动相为乙腈:0.025mol/L 磷酸二氢钾=70:30，流速1ml/min，柱温25℃。面积归一化法计算有关物质含量。
4、检测结果
| 实施例 | 钯残留（ppm） | 三丁基膦残留(%) | 三苯基膦残留(%) | 有关物质（%） |
| 1 | 0.81 | 0.04 | 0.08 | 0.72 |
| 2 | 0.72 | 0.05 | 0.06 | 0.68 |
| 3 | 0.63 | 0.05 | 0.08 | 0.81 |
| 4 | 0.94 | 0.08 | 0.07 | 0.84 |
| 5 | 0.95 | 0.05 | 0.08 | 0.92 |
| 6 | 0.93 | 0.02 | 0.08 | 0.89 |
| 7 | 0.82 | 0.11 | 0.06 | 0.92 |
| 8 | 0.76 | 0.07 | 0.11 | 0.78 |
| 9 | 0.83 | 0.07 | 0.08 | 0.80 |
| 10 | 0.98 | 0.08 | 0.02 | 0.93 |
| 11 | 0.94 | 0.05 | 0.08 | 0.92 |
| 对比例1 | 13.2 | 0.32 | - | 0.92 |
| 对比例2 | 12.8 | 0.41 | - | 0.78 |
| 对比例3 | 24.7 | - | 0.42 | 0.89 |
根据上表中显示的气相色谱检测对比数据，可以看到通过本发明公开方法得到的产品，三丁基膦的残留小于现有技术获得产品，三苯基膦的残留在成品中也极低，钯残留限度均小于1ppm，符合注射用药品原料药中钯残留的限度要求。
Claims (10)
1.一种降低化合物中钯残留的方法，其特征在于，在化合物溶液中加入三丁基膦与三苯基膦处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三丁基膦与三苯基膦与钯碳的对应关系为：1g钯碳，对应加入三苯基膦的用量为0.5～1.5μg，对应加入三丁基膦的用量为0.5～2μl。
3.一种高纯度福沙匹坦二葡甲胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在反应溶剂中，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经钯碳催化氢化后，加入三丁基膦和三苯基膦，将反应液浓缩后加入到不良溶剂中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂为乙腈。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化后的反应液经微孔滤膜过滤，，然后加入三丁基膦和三苯基膦处理。
6.根据权利要求3至5中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇和水的混合溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜的孔径为0.22～0.45微米。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.05~0.2μl，三苯基膦的用量为0.05-0.2μg。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.1μl，三苯基膦的用量为0.1μg。
10.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的时间为8-24小时，反应压力为0.30~0.45MPa，反应温度为室温。
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