CN107840866A - 醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了醋酸阿比特龙的制备方法，具体而言提供醋酸阿比特龙制备工艺，其中制备工艺涉及钯催化的偶联反应，由于钯催化的反应导致反应产物的污染，且很难从目标产物中分离，本发明工艺采用取代的含膦化合物除钯，能够有效控制钯残留。

Description

醋酸阿比特龙的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种醋酸阿比特龙制备方法，该制备方法能够有效控制钯残留。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名称为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯，结构式如下式所示：
2011年FDA批准醋酸阿比特龙口服片剂上市，商品名ZYTIGA。醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)，该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达。临床上通过醋酸阿比特龙与泼尼松联用治疗之前使用过多西他赛化疗患者的转移性去势耐药前列腺癌。
美国专利号US5604213公开了醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤：a)去氢表雄酮、水合肼和硫酸肼反应得到去氢表雄酮-17腙；b)碘、去氢表雄酮-17腙、1,1,3,3-四甲基胍、四氢呋喃、乙醚混合反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇；c)在双(三苯基膦)二氯化钯催化剂下，17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇和二乙基-(3-吡啶基)硼烷耦合，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；d)加入乙酸酐反应，得到3β-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯，即醋酸阿比特龙。合成路线如下所示：
其中，步骤c)为钯催化的偶联反应。显然，钯催化反应无疑会导致反应产物污染，因为钯很难从目标产物中分离。药品审批中关于可接受的残留钯含量的限度有严格的规定，根据欧洲药品管理局EMEA关于金属催化剂或金属实际残留量限度的规定，钯的浓度限度的设定基于最大日剂量、治疗期限、给药途径和允许日接触量等因素，其计算公式如下：钯的浓度限度(ppm)＝PDE(μg/天,长期接触的金属药学的最大可接受的接触量)/每日给药量(g/天)，其中针对口服制剂，钯的PDE＝100μg/天，醋酸阿比特龙片的最大日剂量为1g，计算得钯的限度应为不得过百万分之一百，但通常需要严格控制在10ppm或20ppm以下。
传统的除钯方法有柱色谱分离、过0.22μm分离滤膜，或者是用除钯试剂，如thiosilica凝胶、2,4,6-三硫代三嗪酸硅胶、大孔聚苯乙烯-2,4,6-三硫代三嗪酸、硫代硫酸钠、sompex树脂键合硅胶、纤维素、3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅、2-巯基乙基硫醚乙基二氧化硅、三胺乙基硫化物酰胺二氧化硅、N-乙酰基-L-半胱氨酸乙酯二氧化硅、2-氨基乙基乙基硫醚二氧化硅、硫代官能聚硅氧烷(MP)、甲基硫脲硫醚乙基乙基硅石、乙二胺改性的二氧化硅(BASF SA–FC Si-1)、季戊四醇2-巯基乙基硫醚二氧化硅或五胺硫醚乙基酰胺二氧化硅。上述树脂除钯材料价格昂贵，不适用于大生产，且巯基属于毒性官能团；另一种除钯方法是活性炭吸附，它价格便宜，但除完钯后，活性炭颗粒易附着在反应釜壁上，不易清洗。
本文提供了醋酸阿比特龙制备工艺，该工艺能够有效控制钯残留。
发明内容
一方面，本发明涉及一种纯化式(I)化合物的方法，该方法包括：用式(VI)化合物处理式(I)化合物，
其中，R为氢或碳原子数为2-4的酰基，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。
在一些实施方案中，R为氢；在一些实施方案中，R为乙酰基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自C1-6烷基和苯基，R3选自氢、C1-6烷基和苯基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基，R3选自氢、叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基。在一些实施方案中，R1、R2和R3均为苯基、甲基、乙基或叔丁基。在一些实施方案中，R1和R2为苯基，R3为丙基或乙基。在一些实施方案中，R1和R2均为苯基、甲基、乙基、丙基或叔丁基，R3为氢。在一些实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦、二乙基苯基膦或乙基二苯基膦。在一个特定的实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦。
在一些实施方案中，上述方法在有机溶剂存在下进行，所用的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，所用的有机溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为0-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为10-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为25-35℃。
在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(I)化合物的摩尔比为(0.05-0.45)：1。在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(I)化合物的摩尔比为(0.05-0.20)：1。
式(I)化合物经式(VI)化合物处理后，可选地，可按照本领域常规的方法分离式(I)化合物；或者式(I)化合物不经分离，所得反应混合物直接进行下步反应。在一些实施方案中，当R为碳原子数为2-4的酰基时，在碱存在下水解，制备得到式(IA)化合物。在一些实施方案中，当R为氢时，所得反应混合物中加入乙酰化试剂，制备得到式(IB)化合物。
另一方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括：
(1)式(IV)化合物与3-吡啶基硼烷(式(V)化合物)在钯催化剂、有机溶剂和碱的存在下反应，制备得到式(I)化合物：
其中Z1、Z2为羟基、碳原子数为1-3的烷氧基、碳原子数为1-3的烷基；R为氢或碳原子数为2-4的酰基；
(2)用式(VI)化合物处理式(I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。
其中，在一些实施方案中，R为氢；在一些实施方案中，R为乙酰基。在一些实施方案中，Z1、Z2为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自C1-6烷基和苯基，R3选自氢、C1-6烷基和苯基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基，R3选自氢、叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基。在一些实施方案中，R1、R2和R3均为苯基、甲基、乙基或叔丁基。在一些实施方案中，R1和R2为苯基，R3为丙基或乙基。在一些实施方案中，R1和R2均为苯基、甲基、乙基、丙基或叔丁基，R3为氢。在一些实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦、二乙基苯基膦或乙基二苯基膦。在一个特定的实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦。
步骤(1)中所述的钯催化剂包括但不限于乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯。在一些实施方案中，所述的钯催化剂的双(三苯基膦)二氯化钯。
步骤(1)中所述有机溶剂包括但不限于1,4-二恶烷、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯中的一种或几种的混合物；在一些实施方案中，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱；在一些实施方案中，所述的碱为无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾)的水溶液；在一些实施方案中，所述的碱为碳酸钠的水溶液。
步骤(1)的一些实施方案中，钯催化剂与式(IV)化合物的摩尔比为(0.005-0.016):1；在一些实施方案中，钯催化剂与式(IV)化合物的摩尔比为0.01:1。
步骤(2)中所用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮等中的一种或几种的混合物。
步骤(2)的一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为0-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为10-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(I)化合物时，温度为25-35℃。
步骤(2)的一些实施方案中，式(VI)化合物与式(I)化合物的摩尔比为(0.05-0.45)：1。在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(I)化合物的摩尔比为(0.05-0.20)：1。
在一些实施方案中，步骤(1)和步骤(2)的溶剂相同；在一些实施方案中，步骤(1)和步骤(2)的溶剂均为四氢呋喃。
式(I)化合物经式(VI)化合物处理后，可选地，可按照本领域常规的方法分离式(I)化合物；或者式(I)化合物不经分离，所得反应混合物直接进行下步反应。在一些实施方案中，当R为碳原子数为2-4的酰基时，在碱存在下水解，制备得到式(IA)化合物。在一些实施方案中，当R为氢时，所得反应混合物中加入乙酰化试剂，制备得到式(IB)化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备式(IB)化合物的制备方法，包括：用式(VI)化合物处理式(IB)化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。在一些实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦、二乙基苯基膦或乙基二苯基膦。
在一些实施方案中，上述方法在有机溶剂存在下进行，所用的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮等中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，所用的有机溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为0-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为10-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为25-35℃。
在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(IB)化合物的摩尔比为(0.05-0.45)：1。在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(IB)化合物的摩尔比为(0.05-0.20)：1。
式(IB)化合物经式(VI)化合物处理后，可选地，可按照本领域常规的方法分离式(IB)化合物；或者式(IB)化合物不经分离，所得反应混合物直接进行下步反应。在一些实施方案中，在碱存在下水解，制备得到式(IA)化合物。在一些实施方案中，式(IB)化合物中加入碱的醇溶液(例如氢氧化钠的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液、氢氧化钾的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液、醇钠的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液)后在一定温度条件下反应，例如0-40℃，优选10-40℃，较优选25-35℃。
在一些实施方案中，提供了一种制备式(IB)化合物的方法，包括：
(1)式(IV-1)化合物与3-吡啶基硼烷(式(V)化合物)在钯催化剂、有机溶剂和碱的存在下反应，制备得到式(IB)化合物：
其中Z1、Z2为羟基、碳原子数为1-3的烷氧基、碳原子数为1-3的烷基；在一些实施方案中，Z1、Z2为乙基；
(2)用式(VI)化合物处理式(IB)化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。在一些实施方案中，式(VI)化合物选自三苯基膦、二乙基苯基膦或乙基二苯基膦。在一个特定的实施方案中，式(VI)化合物为三苯基膦。
步骤(1)中所述的钯催化剂包括但不限于乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯。
步骤(1)中所述有机溶剂包括但不限于甲苯、1，4-二恶烷、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种的混合物；在一些实施方案中，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱；在一些实施方案中，所述的碱为无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾)的水溶液；在一些实施方案中，所述的碱为碳酸钠的水溶液。
步骤(1)的一些实施方案中，钯催化剂与式(IV-1)化合物的摩尔比为(0.005-0.016):1；在一些实施方案中，钯催化剂与式(IV-1)化合物的摩尔比为0.01:1。
步骤(2)中所用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮等中的一种或几种的混合物。
步骤(2)的一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为0-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为10-40℃；在一些实施方案中，用式(VI)化合物处理式(IB)化合物时，温度为25-35℃。
步骤(2)的一些实施方案中，式(VI)化合物与式(IB)化合物的摩尔比为(0.05-0.45)：1。在一些实施方案中，式(VI)化合物与式(IB)化合物的摩尔比为(0.05-0.20)：1。
式(IB)化合物经式(VI)化合物处理后，可选地，可按照本领域常规的方法分离式(IB)化合物；或者式(IB)化合物不经分离，所得反应混合物直接进行下步反应。在一些实施方案中，在碱存在下水解，制备得到式(IA)化合物。在一些实施方案中，式(IB)化合物中加入碱的醇溶液(例如氢氧化钠的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液、氢氧化钾的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液、醇钠的醇(包括甲醇、乙醇等)溶液)后在一定温度条件下反应，例如0-40℃，优选10-40℃，最优选25-35℃。
本申请中，式(IV-1)化合物也可按照下述方法来制备，包括：式II的化合物与水合肼反应得到式III化合物，和
式III化合物与碘反应得到式IV-1化合物，
式(IV-1)化合物的上述制备方法中，式II和水合肼的反应是在有机溶剂中进行的，有机溶剂包括1,4-二恶烷、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，在一些实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醇。
在一个特定的实施方案中，提供了一种制备式(IB)化合物的制备方法，具体如下：
其中，步骤a)中在无水乙醇、80％的水合肼和硫酸存在下反应；在一些实施方案中，步骤a)制备得到的式(III)化合物不经分离，直接进行下步反应。步骤b)在碘、1,1,3,3-四甲基胍的存在下进行反应。步骤c)中钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，碱为碳酸钠的水溶液，溶剂为四氢呋喃；在一些实施方案中，Pd(PPh3)2Cl2与式(IV-1)化合物的摩尔比为(0.005-0.016):1；在一些实施方案中，Pd(PPh3)2Cl2与式(IV-1)化合物的摩尔比为0.01:1。步骤d)的一些实施方案中，以四氢呋喃为溶剂；在一些实施方案中，三苯基膦与钯催化剂的摩尔比为(10-30):1；在一些实施方案中，三苯基膦与钯催化剂的摩尔比为(10-20)：1；在一些实施方案中，三苯基膦与钯催化剂的摩尔比为(14-16)：1；在一些实施方案中，反应温度为25-35℃；在一些实施方案中，反应时间为1.5-2.5小时；在一些实施方案中，反应时间为2小时。步骤e)在碱的存在下脱除乙酰基，在一些实施方案中，步骤d)的产物不经分离直接参与下步反应；在一些实施方案中，加入的碱的醇溶液为氢氧化钠甲醇溶液，氢氧化钠重量百分含量为1-10％，优选5％；在一些实施方案中，在碱的存在下25-35℃下反应；在一些实施方案中，反应完成后，降温至0-5℃析晶。步骤f)的一些实施方案中在乙酸酐存在下反应。
本申请中式(IB)化合物可通过脱除乙酰基得到高纯度的阿比特龙，接着再转变为醋酸阿比特龙，从而达到纯化式(IB)化合物的目的。
本申请中在纯化式(IB)化合物时，通过加入式(VI)化合物(在一些实施方案中为三苯基膦)，可以使钯含量降低至百万分之十以内，具有极佳的除钯效果。
本文采取标准方法测定钯含量，具体如下：
钯空白溶液的制备精密量取适量体积的硝酸，用水稀释20倍，制得5％(v/v)的硝酸溶液。
标准溶液的制备精密量取钯标准溶液(1000μg/ml)适量，用空白溶液稀释制成每1ml中约含钯0ng、5ng、10ng、20ng、30ng、50ng的溶液，作为标准溶液。
供试品溶液的制备取本品约100mg，精密称定，置于石英坩埚中，加入硝酸4ml，使润湿，加热至碳化(建议置电热板或其他控温设备上，约200℃缓缓灼烧至样品碳化并不再发烟，过程中避免发烟过快)，转移至马弗炉，约550℃炽灼使完全灰化(不少于3小时)，冷却，加入空白溶液20ml，盖好坩埚盖，加热使残渣充分溶解(建议置电热板或其他控温设备上，使用坩埚盖避免或减少挥发，约150℃加热约30分钟)，再超声增溶(过程中使溶剂充分接触坩埚内壁)，转移至50ml量瓶中，用空白溶液反复荡洗、超声并合并洗液，用空白溶液稀释至刻度，制成每1ml中约含本品2mg的溶液，作为供试品溶液。
测定法取标准溶液与供试品溶液，照电感耦合等离子体原子发射光谱法(中国药典2015年版四部通则0411)，在340.458nm的波长处测定，采用标准曲线法计算。
术语“烷基”包括直链和支链的烃基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
短语“碳原子数为2-4的酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明的内容限制在所述的实施例范围之中，本文所用试剂和原料均市售可得。
实施例1醋酸阿比特龙的制备
(1)3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的制备
于1000L搪瓷反应釜中依次加入无水乙醇(200kg)、醋酸去氢表雄酮(60kg，181.6mol)、80％水合肼(15.0L，209.2mol)和硫酸(1.8L，32.6mol)，室温反应至澄清，继续反应1h。加入二氯甲烷(300kg)和纯化水(300kg)洗涤分层，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入四氢呋喃(200kg)，搅拌溶解得淡黄色溶液，即3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液，直接用于下步反应。
(2)17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯的制备
于1000L搪瓷反应釜中依次加入四氢呋喃(300kg)、碘粒(60kg，181.6mol)和1,1,3,3-四甲基胍(40kg，345.0mol)，搅拌10min，将3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液(263kg，181.6mol)缓慢滴加到反应体系中，TLC检测原料反应完全。过滤，将滤液减压浓缩至约100L，回流反应8h。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(400kg)，搅拌至固体完全溶解，依次经3.0M硫酸溶液(300kg)和纯化水洗涤(240kg)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，加入无水乙醇(200kg)，室温搅拌析晶1h，离心，所得固体用无水乙醇浆洗，离心，50℃鼓风干燥，得17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯58.02kg，类白色固体。收率：72.5％。HPLC纯度：96.6％。
(3)17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β醇的制备
于500L搪玻璃反应釜中依次加入四氢呋喃(290kg)、17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(58kg，131.7mol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(20.3kg，138.3mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(1017g，1.45mol)，室温搅拌20min，然后加入10％的碳酸钠水溶液(160kg)，回流反应5h。
将反应液缓慢冷却至室温，静置分去水层，过滤有机相，向有机相中加入三苯基膦(5.8kg，21.7mol)，25-35℃搅拌2h。加入5％氢氧化钠甲醇溶液(150kg)，控温25-35℃反应5h。降温至0-5℃析晶1h，离心，滤饼经甲醇/水＝1:1(200kg)浆洗一次，离心，60℃鼓风干燥，得阿比特龙30kg，类白色固体。收率：65.2％。HPLC纯度：98.6％。
(4)醋酸阿比特龙粗品的制备
于500L搪玻璃反应釜中依次加入二氯甲烷(240kg)、阿比特龙(30kg，85.8mol)、4-二甲氨基吡啶(1050g，8.58mol)和乙酸酐(12.0kg，117.9mol)，室温反应至料液澄清。加入活性碳(600g)，搅拌30min，过滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，静置分层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，料液减压浓缩至体积约50L，加入无水甲醇(96kg)，继续减压浓缩至析出大量白色固体，加入纯化水(120kg)，室温搅拌析晶5h。离心，50℃减压干燥，得醋酸阿比特龙粗品30.6kg，类白色固体。收率：91.1％。HPLC纯度：99.2％。钯含量：2.7ppm。
(5)醋酸阿比特龙的精制
于200L搪玻璃反应釜中依次加入异丙醇(120kg)和醋酸阿比特龙粗品(30.0kg)，回流溶清后，加入活性炭(100g)，搅拌脱色30min，过滤。滤液缓慢降至室温，搅拌析晶16h，离心，80℃鼓风干燥，气流粉碎，得醋酸阿比特龙23.9kg，白色粉末。收率：79.7％。HPLC纯度：99.8％。钯含量：2.0ppm。
实施例2醋酸阿比特龙的制备
(1)3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的制备
于50L搪瓷反应釜中依次加入无水乙醇(10kg)、醋酸去氢表雄酮(3kg，9.09mol)、80％水合肼(750ml，10.5mol)和硫酸(90ml，1.63mol)，室温反应至澄清，继续反应1h。加入二氯甲烷(15kg)和纯化水(15kg)洗涤分层，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入四氢呋喃(10kg)，搅拌溶解得淡黄色溶液，即3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液，直接用于下步反应。
(2)17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(式IV-1)的制备
于50L搪瓷反应釜中依次加入四氢呋喃(15kg)、碘粒(3kg，9.09mol)和1,1,3,3-四甲基胍(2kg，17.3mol)，搅拌10min，将3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液(13.3kg，9.09mol，以醋酸去氢表雄酮计)缓慢滴加到反应体系中，TLC检测原料反应完全。过滤，将滤液减压浓缩至约5L，回流反应6h。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(20kg)，搅拌至固体完全溶解，依次经3.0M硫酸溶液(15kg)和纯化水洗涤(12kg)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入无水乙醇(10kg)，室温搅拌析晶1h，过滤，所得固体用无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，得17-碘雄甾-5,16-二烯-3,1乙酸酯3.0kg，类白色固体。收率：75.0％。HPLC纯度：97.1％。
(3)17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β醇(式IA)的制备
于50L搪玻璃反应釜中依次加入四氢呋喃(14.5kg)、17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(2.9kg，6.6mol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(1.0kg，6.9mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(50g，72mmol)，室温搅拌10min，然后加入10％的碳酸钠水溶液(8.0kg)，回流反应5h。
将反应液缓慢冷却至室温，静置分去水层，过滤有机相，加入5％氢氧化钠甲醇溶液(7.5kg)，控温25-35℃反应5h。降温至0-5℃析晶1h，过滤，滤饼经甲醇/水＝1:1淋洗，60℃鼓风干燥，得阿比特龙1.56kg，类白色固体。收率：67.8％。HPLC纯度：98.5％。
(4)醋酸阿比特龙粗品的制备
于50L玻璃反应釜中依次加入二氯甲烷(12kg)、阿比特龙(1.5kg，4.3mol)、4-二甲氨基吡啶(50g，0.43mol)和乙酸酐(600g，5.9mol)，室温反应至料液澄清。加入活性碳(30g)，搅拌30min，过滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，静置分层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，料液减压浓缩至约2L，加入无水甲醇(5.0kg)，继续减压浓缩至析出大量白色固体，加入纯化水(6.0kg)，室温搅拌析晶1h。过滤，50℃减压干燥，得醋酸阿比特龙粗品1.52kg，类白色固体。收率：90.5％。HPLC纯度：99.3％。钯含量：53ppm。
实施例3 0.22μm滤膜过滤除钯
于1L反应瓶中加入实施例2制备得到的醋酸阿比特龙粗品(125g，钯含量：53ppm)、异丙醇(500ml)和活性炭(3.0g)，回流溶清后，经0.22μm有机滤膜过滤，滤液换新滤膜再过滤两遍，室温搅拌析晶15h，过滤，80℃鼓风干燥，得醋酸阿比特龙95.0g，白色固体。HPLC纯度：99.8％，钯含量：43ppm。
实施例4 0.22μm滤膜过滤除钯
于1L反应瓶中加入实施例2制备得到的醋酸阿比特龙粗品(125g，钯含量53ppm)、二氯甲烷(500ml)和活性炭(3.0g)，回流溶清后，经0.22μm有机滤膜过滤，滤液换新滤膜再过滤两遍，减压浓缩至小体积，加入异丙醇(500ml)，室温搅拌析晶16h，过滤，80℃鼓风干燥，得醋酸阿比特龙65.2g，白色固体。HPLC纯度：99.9％，钯含量：39ppm。
实施例5硫代硫酸钠除钯
于1L反应瓶中加入实施例2制备得到的醋酸阿比特龙粗品(50g，钯含量53ppm)和丙酮(500ml)，回流溶清后，加入硫代硫酸钠(50g)，继续回流搅拌4h，过滤，减压浓缩至小体积，加入异丙醇(200ml)，室温搅拌析晶20h，过滤，80℃鼓风干燥，得醋酸阿比特龙32.3g，白色固体。HPLC纯度：96.5％，钯含量：26ppm。
实施例6柱层析除钯
于1L圆底烧瓶中加入实施例2制备得到的醋酸阿比特龙粗品(50g，钯含量：53ppm)和二氯甲烷(300ml)，摇匀溶清后，加硅胶(60g)，减压浓缩至固体完全散开。上硅胶柱(内径：6.0cm，200-300目硅胶300g)，乙酸乙酯-正己烷＝1：2洗脱，收集产品溶液，减压浓缩至小体积，加入异丙醇(200ml)，室温搅拌析晶16h，过滤，80℃鼓风干燥，得醋酸阿比特龙38.8g，白色固体。收HPLC纯度：99.8％，钯含量：33ppm。
实施例7
于1L反应瓶中加入实施例2制备得到的醋酸阿比特龙粗品(100g，钯含量53ppm)和乙腈(800ml)，60℃加热溶清后，加入三苯基膦(5g)，保温搅拌2h，过滤，滤液自然冷却至室温，0-5℃搅拌析晶3h，过滤，80℃鼓风干燥，得醋酸阿比特龙50.2g，白色固体。HPLC纯度：99.6％，钯含量：5ppm。

Claims (10)

1.一种纯化式(I)化合物的方法，该方法包括：用式(VI)化合物处理式(I)化合物，
其中，R为氢或碳原子数为2-4的酰基，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。
2.权利要求1所述的方法，R1和R2各自独立地选自叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基，R3选自氢、叔丁基、甲基、乙基、丙基、苯基。
3.权利要求1所述的方法，式(VI)化合物为三苯基膦。
4.权利要求1或2或3所述的方法，反应温度为0-40℃。
5.权利要求1或2或3所述的方法，式(VI)化合物与式(I)化合物的摩尔比为(0.05-0.45)：1。
6.一种制备式(I)化合物的方法，包括：
(1)式(IV)化合物与式(V)化合物在钯催化剂、有机溶剂和碱的存在下反应，制备得到式(I)化合物：
其中Z1、Z2为羟基、碳原子数为1-3的烷氧基、碳原子数为1-3的烷基；R为氢或碳原子数为2-4的酰基；
(2)用式(VI)化合物处理式(I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。
7.权利要求6所述的方法，步骤(1)中所述的钯催化剂为乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯。
8.权利要求6所述的方法，钯催化剂与式(IV)化合物的摩尔比为(0.005-0.016):1。
9.权利要求6所述的方法，式(VI)化合物为三苯基膦。
10.一种制备式(IB)化合物的方法，包括：
(1)式(IV-1)化合物与式(V)化合物在钯催化剂、有机溶剂和碱的存在下反应，制备得到式(IB)化合物：
其中Z1、Z2为羟基、碳原子数为1-3的烷氧基、碳原子数为1-3的烷基；
(2)用式(VI)化合物处理式(IB)化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烷基和苯基，R3选自氢、烷基和苯基。
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