CN1948283B - 维生素d衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，尤指一种以维生素D2作为起始物以制备钙泊三醇以及他卡西醇的方法。且，于本发明维生素D衍生物的制备方法中，本发明可分别合成钙泊三醇[化合物1(a)]及他卡西醇[化合物1(b)]，并且合成钙泊三醇仅需九个步骤，而合成他卡西醇仅需十个步骤即可完成。由此，本发明可改善公知工艺复杂繁琐而导致产率不佳等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，尤指一种以维生素D2作为起始物以制备钙泊三醇(Calcipotriol)以及他卡西醇(Tacalcitol)的方法。
背景技术
钙泊三醇(Calcipotriol)与他卡西醇(Tacalcitol)化合物皆为维生素D的衍生物。公知钙泊三醇(Calcipotriol)具有一抑制表皮角质细胞激增的活性，其举例可如(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α，3β，24-三醇((5Z，7E，22E，24S)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1α，3β，24-triol)。由于他卡西醇(Tacalcitol)可提升肠道对于钙离子的吸收度，所以一般是作为骨质疏松的治疗，尤其针对肾功能不全(renal insufficiency)、甲状旁腺功能减退(hypoparathyoidism)、或佝偻病(rickets)等所导致的骨质病变。
传统已有许多制备钙泊三醇(Calcipotriol)或他卡西醇(Tacalcitol)的方法。其中，有人以维生素D2作为起始物，经由两次环化保护与开环去保护的反应条件，以进行立体选择性(stereo selectivity)氧化反应，而最终合成钙泊三醇(Calcipotriol)化合物。然而，此种工艺步骤不仅需使用特殊的氧化试剂，且总反应约有12步骤，其过程繁琐复杂。
另外有提议将维生素D2的C22位置取代改质为砜(sulfone)官能基，再额外合成具有立体异构化结构的侧链醛类化合物，以进行耦合反应，进而合成出维生素D衍生物钙泊三醇(Calcipotriol)。但，此种工艺方法至少约含有15步骤，不仅工艺繁琐，且侧链醛类化合物的合成条件严谨，因此相对地影响反应的总产率。
再者，有人使用胆固醇类衍生物作为控制主要架构的方法，其中需经由选择性开环与热重排的步骤，并且多次反复进行氧化还原反应，才能获得他卡西醇(Tacalcitol)化合物。此种工艺方法至少含有20步骤，其工艺繁杂而易于导致产率不良。另，有提议将他卡西醇(Tacalcitol)化合物分为上下两结构并各自合成，最后再进行耦合反应，以合成他卡西醇(Tacalcitol)。但此工艺方法约含有24步骤，实在过于复杂。
所以，现今用以制备钙泊三醇(Calcipotriol)与他卡西醇(Tacalcitol)的方法仍有诸多缺失而有予以改进的必要，例如：工艺步骤繁琐而造成总产率不佳等问题。因此，目前亟需一种简化C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，由此不仅可合成钙泊三醇(Calcipotriol)与他卡西醇(Tacalcitol)化合物，且可提升反应的总产率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，尤指一种以维生素D2作为起始物以制备钙泊三醇(Calcipotriol)以及他卡西醇(Tacalcitol)的方法。且，于本发明维生素D衍生物的制备方法中，本发明可分别合成钙泊三醇(Calcipotriol)[化合物1(a)]及他卡西醇(Tacalcitol)[化合物1(b)]，并且合成钙泊三醇(Calcipotriol)仅需九个步骤，而合成他卡西醇(Tacalcitol)仅需十个步骤即可完成。由此，本发明可改善公知工艺复杂繁琐而导致产率不佳等问题。
为实现上述目的，本发明提供的制备C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的方法，其包括以下步骤：
(a)使用一氧化试剂氧化一如下式(I)的起始物，以形成一异构物的混合物：
其中，A为 
或 
且Z为一羟基的保护基；以及
(b)将该混合物进行一光学异构化反应及一去保护反应，以形成如下式(II)的C1(α，β)-羟基-C24-羟基维生素D衍生物：
其中，该氧化试剂为二氧化硒或如下式(III)的亚硒酸酯类：
R6O-Se(O)-OR7式(III)，
其中，R6与R7是为相同或不相同的官能基，且R6与R7分别为氢基、含1至9个碳原子的烷基、含6至9个碳原子的芳烷基、或其组合。
所述的方法，其中该R6与R7皆为1至4个碳原子的烷基。
所述的方法，其中该氧化反应是于共氧化试剂的环境下所进行。
所述的方法，其中该氧化反应是将该氧化试剂、该共氧化试剂、与碱溶于有机溶剂下所进行。
所述的方法，其中该共氧化试剂为过酸的金属盐类、烷基的过氧化氢物、非芳香族的三级氧化胺、或其组合；其中，该过氧化氢物包含的烷基为4至16个碳原子。
所述的方法，其中该共氧化试剂为偏过碘酸钠。
所述的方法，其中该共氧化试剂为N-甲基吗啉N-氧化物。
所述的方法，其中该有机溶剂为1至9个碳原子的烷基醇类、含卤素的1至9个碳原子的烷类、1至9个碳原子的烷基腈类、6至9碳原子的芳香烃 类或其组合。
所述的方法，其中该氧化反应的氧化试剂为二氧化硒，且该共氧化试剂为N-甲基吗啉N-氧化物。
所述的方法，其中该光学异构化反应使用光感剂以进行照光反应。
所述的方法，其中该光感剂为蒽及其衍生物、吩嗪及其衍生物、吖啶及其衍生物、或其组合。
所述的方法，其中该去保护反应是使用四级铵盐。
所述的方法，其中该四级铵盐为氟化四丁铵盐。
所述的方法，其中该Z为醚基或酯基。
所述的方法，其中该醚基为叔丁基二甲基硅烷氧基。
所述的方法，其中该起始物为：
[5E，7E，22E，24R]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-24-醇
([5E，7E，22E，24R]-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-24-ol)、
[5E，7E，22E，24S]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-24-醇
([5E，7E，22E，24S]-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-24-ol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该起始物为：
[5E，7E，24R]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-24-醇([5E，7E，24R]-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-24-ol)、
[5E，7E，24S]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-24-醇([5E，7E，24S]-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-24-ol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该氧化后所形成的异构物混合物为：
[5E，7E，22E，24R，]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，24-二醇([5E，7E，22E，24R，]-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，24-diol)、
[5E，7E，22E，24S，]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，24-二醇([5E，7E，22E，24S，]-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，24-diol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该氧化后所形成的异构物混合物为：
[5E，7E，24R]-24-异丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1(α，β)，24-二醇
([5E，7E，24R]-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，24-diol)、
[5E，7E，24S]-24-异丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1(α，β)，24-二醇
([5E，7E，24S]-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，24-diol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该C1(α，β)-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5Z，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，3β，24-三醇
((5Z，7E，22E，24R)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，3β，24-triol)、
[5Z，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，3β，24-三醇
((5Z，7E，22E，24S)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该C1(α，β)-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5Z，7E，24R]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1(α，β)，3β，24-三醇
((5Z，7E，24R)-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，3β，24-triol)、
[5Z，7E，24S]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1(α，β)，3β，24-三醇
((5Z，7E，24S)-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
本发明提供的制备C1α-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物与C1β-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的方法，其包括以下步骤：
(a)使用氧化试剂氧化如下式(I)的起始物，以形成维生素D衍生物的异构物混合物：
式(I)，
其中，A为 
或 且Z为OH基的保护基；
(b)将该维生素D衍生物的异构物混合物进行光学异构化反应、去保护反应、以及形成络合物；其中，该形成一络合物的步骤是于该去保护反应后进行，且该形成络合物是使用烷基或芳基硼酸的络化剂，以形成络合的混合物；以及
(c)由该络合的混合物中，分离出与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物、以及C1α-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物；
其中，该氧化试剂为二氧化硒或如下式(III)的亚硒酸酯类：
R6O-Se(O)-OR7式(III)，
其中，R6与R7为相同或不相同的官能基，且R6与R7分别为氢基、含1至9个碳原子的烷基、含6至9个碳原子的芳烷基、或其组合。
所述的方法，其中该芳基硼酸为苯基硼酸。
所述的方法，其中该光学异构化反应步骤是进行于该去保护反应步骤与该形成络合物步骤之前、或之后。
所述的方法，其中该光学异构化反应步骤是进行于该去保护反应步骤与该形成络合物步骤之间。
所述的方法，其中该氧化反应是于共氧化试剂的环境下所进行。
所述的方法，其中该氧化反应是将该氧化试剂、该共氧化试剂、与碱溶于有机溶剂下所进行。
所述的方法，其中该与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5Z，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇
((5Z，7E，22E，24R)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1β，3β，24-triol)、
[5Z，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇
((5Z，7E，22E，24S)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1β，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5Z，7E，24R]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1β，3β，24-三醇
((5Z，7E，24R)-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1β，3β，24-triol)、
[5Z，7E，24S]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1β，3β，24-三醇
((5Z，7E，24S)-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1β，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5E，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇
((5E，7E，22E，24R)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1β，3β，24-triol)、
[5E，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇
((5E，7E，22E，24S)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1β，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
所述的方法，其中该与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为：
[5E，7E，24R]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1β，3β，24-三醇
([5E，7E，24R]-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1β，3β，24-triol)、
[5E，7E，24S]-24-异丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)-三烯-1β，3β，24-三醇
([5E，7E，24S]-24-isopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1β，3β，24-triol)、或前述两者的混合。
本发明提供的分离C1(α，β)-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的方法，包括以下步骤：
(a)提供1，3-双醇基-C24-羟基-维生素D衍生物的异构物混合物；
(b)将该1，3-双醇基-C24-羟基-维生素D衍生物的异构物混合物与烷基或芳基硼酸的络化剂反应，而形成络合的环状结构；其中，该与硼酸形成环状络合为1，3-顺式-双醇基-维生素D衍生物；以及
(c)分离该与硼酸形成环状络合的1，3-顺式-双醇基-维生素D衍生物、以及1，3-反式-双醇基-维生素D衍生物；以分别获得C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物、以及C1α-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物；
其中，该1，3-双醇基-C24-羟基-维生素D衍生物的异构物混合物为下列式(II)或式(IV)的化合物：
式(II)， 式(IV)，且，A为 或
所述的方法，其中该芳基硼酸为苯基硼酸。
具体实施方式
于本发明中所提供的一全新化学合成途径，是以维生素D2为起始物，并且经由一共同中间体(化合物5)可分别合成出两系列于C22位置有不同取代基的维生素D衍生物。
请参阅下列反应路径1所示，为本发明一较佳具体实施例的维生素D衍生物的反应途径。其中，本发明维生素D2的合成方法并不限于反应路径1所示的内容，而化合物5的取得可如反应路径1所示的制备方法、或可由公知任何制备方法而制得。
反应路径1
a：羟基保护反应(hydroxyl protection reaction)，
b：SO2或SO2液体，
c：臭氧分解(Ozonolysis)，
d：NaHCO3/EtOH(回流)，
e：二甲基亚砜(DMSO)/105，
[0107] f：Na2S2O4，NaHCO3，(C10H21)3NMe+Cl-(phH-H2O，回流)，
[0108] g：还原反应，
h：烯丙型氧化反应(allylic oxidation)，
i：hv
j：选择性羟基去保护反应(Optionally hydroxyl deprotection)，
k：纯化。
其中，依据本发明一较佳具体实施例的维生素D衍生物的反应途径1所示，化合物1至化合物12中所表示的R官能基，呈现于表1中。
表1
实施例1：化合物2的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
首先，提供2公斤(5.04mol)维生素D2作为起始物，再将该维生素D2、1.16公斤(7.70mol)叔丁基二甲基氯硅烷(tert-butyldimethylsilyl chloride)、以及1.03公斤(15.15mol)咪唑(imidazole)溶解于20公升的二氯甲烷溶液中，并于室温下搅拌两小时，反应完成后(以薄膜色层分析(TLC)片检测，以10％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液)，分别利用6公升的水、6公升的氯化钠水溶液、与6公升的水进行水洗、分层步骤。最后所得的有机层以减压浓缩方式使溶剂挥发后，即获得约2.5公斤化合物2的粗产物。本粗产物无须纯化即可进行下一步反应。
本例化合物2(Z＝t-BuMe2SiO)的1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ0.07(s，6H)、0.56(s，3H)、3.77-3.86(m，1H)、4.14(s，1H)、4.78(s，1H)、5.09-5.28(m，2H)、6.02(d，1H，J＝11.2Hz)、6.17(d，1H，J＝11.2Hz)。
实施例2：化合物3的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
先将实施例1所制备的2.50公斤(4.89mol)化合物2加入20公升二氯甲烷中搅拌溶解后，再加入10公升的饱和二氧化硫(SO2)水溶液，并且于室温下搅拌反应两小时，反应完成后(以薄膜色层分析(TLC)片检测，以10％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液)，将SO2蒸馏去除，再取其残余物溶解于乙酸乙酯中，并进行水洗、分层与浓缩的步骤，即得到约2.72公斤的化合物3的粗产物。本粗产物无须纯化即可进行下一步反应。
实施例3：化合物4的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
取实施例2所制备的2.72公斤(4.73mol)化合物3粗产物，溶于25公升二氯甲烷与2.5公升甲醇的混合溶液中，并冷却至-60℃后通入臭氧(O3)，以薄膜色层分析(TLC)片检测，以30％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液，当起始物已几乎耗尽时，则终止反应。
灌入氮气(N2)至反应溶液中并且加入1.6公斤(25.81mol)二甲基硫(dimethyl sulfide)，再将溶液缓慢加热至室温，以终止臭氧分解反应。然后，加入二氯甲烷溶剂稀释该反应结束的溶液，并进行水洗、分层与浓缩，即能得到约2.20公斤化合物4的粗产物。本粗产物无须纯化即可进行 下一步反应。
实施例4：化合物5的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
取实施例3的2.20公斤(4.34mol)化合物4粗产物，加入16公升的95％乙醇中搅拌溶解后，再加入2.0公斤(23.81mol)碳酸氢钠。于氮气下搅拌，并加热回流120分钟，反应完成后(以薄膜色层分析(TLC)片检测，以10％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液)，反应液先经浓缩、再加入乙酸乙酯与水进行萃取，经水洗、分层与浓缩后，即能获得约1.73公斤化合物5的粗产物，本粗产物无须纯化即可进行下一步反应。
本例所制备的化合物5的1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ3.81-3.83(m，1H)、4.62(s，1H)、4.90(s，1H)、5.85(d，1H，J＝11.2Hz)、6.46(d，J＝11.2Hz)、9.52-9.58(m，1H)。
实施例5：化合物12(b)的制备
将21.5克(249.6mmol)甲基异丙酮(methyl isopropyl ketone)加入250毫升甲醇溶液中，并进行搅拌及冷却至10℃以下后，加入39.9克(250mmol)的溴，并保持30℃以下进行反应60分钟，待反应完全后，加入250毫升的饱和碳酸钠水溶液以终止反应。搅拌15分钟，以170毫升的正己烷萃取三次、有基层合并后以饱和碳酸钠水溶液清洗、分层及以MgSO4除水后，经浓缩即获得-25.5克的中间产物，溴甲基异丙基酮(Bromomethylisopropyl ketone)。
本例中所合成的中间产物其1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ1.08(d，J＝7.0Hz，6H)、2.96(hepta，J＝7.0Hz，1H)、3.96(s，2H)。
取25.5克的中间产物(溴甲基异丙基酮)加入132毫升的甲苯溶液，并于氮气或氩气下进行搅拌。将三苯基瞵(Triphenylphosphine，43克，164mmol)溶于甲苯(88毫升)后，缓慢地滴入前述溶液中，并于室温下反应17小时后过滤，即获得固体。将此固体溶解于182毫升的二氯甲烷后，加入60毫升的2N氢氧化钠溶液于室温下反应1小时后，经分层、水洗及浓缩等步骤，即获得37.8克的化合物12(b)。
本例化合物12(b)的1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ1.15(d，J＝6.9Hz， 6H)、2.45(hepta，J＝6.9Hz，1H)、3.66(bd，J＝26.5Hz，1H)、7.31-7.69(m，15H)。
实施例6：化合物6(a，b)的制备
实施例6之一：化合物6(a)的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
例1：取实施例4合成的5克(11.29mmol)化合物5(Z＝t-BuMe2SiO)、以及7.8克(22.65mmol)化合物12(a)(制备方法详见WO8700834)，一并加入于20毫升二甲基亚砜(dimethyl sulphoxide，DMSO)中，并于95℃下加热90分钟后，随后再升温至120℃并维持120分钟，待反应完全后，冷却该反应溶液，再加入乙酸乙酯与水进行萃取，经水洗、分层与浓缩后，即获得一粗产物。由管柱色层分析法(以10％乙酸乙酯的正己烷溶液作为一冲提液)的纯化即得4.0克化合物6(a)。
本例所合成的化合物6(a)的UV吸收波长(λmax)为266nm，1HNMR(200MHz，CDCl3)是为δ0.54(s，3H)、3.80(m，1H)、4.56(bs，1H)、4.84(bs，1H)、5.78(d，J＝11.4Hz，1H)、6.09(d，J＝15.6Hz，1H)、6.39(d，J＝11.4Hz，1H)、6.70(dd，J＝15.6Hz & 8.8Hz，1H)。
例2：本实施例化合物6(a)的制备条件大致相同于实施例6之一的例1，但是有机溶剂则采用乙醇取代二甲基亚砜DMSO，且反应条件改为回流至反应完全。取1.73公斤(3.91mol)化合物5与2.5公斤(7.48mol)化合物12(a)反应，经浓缩、萃取及纯化后，最终可得1.90公斤化合物6(a)。
实施例6之二：化合物6(b)的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
本实施例化合物6(b)的制备条件大致相同于实施例六之一例1，但是魏悌希(wittig)反应的试剂则采用实施例五所合成的化合物12(b)取代化合物12(a)。取5克(11.29mmol)化合物5(Z＝t-BuMe2SiO)与7.8g(22.48mmol)化合物12(b)反应，经浓缩、萃取及纯化后，最终可得3.8克化合物6(b)。
实施例7：化合物7(b)的制备(Z＝t-BuMe2SiO)
分别将2.5g(4.89mmol)化合物6(b)、6.25g(74.39mmol)碳酸氢钠、6.25g(35.90mmol)连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、以及3.13g甲基十三烷基氯化铵(methyltridecylammonium chloride)加入于125毫升甲苯与125毫升水 中，于氮气下加热至80-85℃，并维持搅拌4小时。待反应完全后，将该反应溶液冷却后分层，有机层再经水洗、分层、浓缩后即得粗产物。将该粗产物由管柱色层分析法纯化(以10％乙酸乙酯的正己烷溶液作为冲提液)即得0.5克化合物7(b)。
实施例8：化合物8(a，b)的制备
实施例8之一：化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)与8(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
将4.0公升甲醇加入于一含有1.90公斤(3.73mol)化合物6(a)(Z＝t-BuMe2SiO)的16.0公升四氢呋喃中，并维持在低温搅拌的环境下。缓慢地加入150公克(3.97mol)硼氢化钠(sodium borohydride)，反应完成后(以薄膜色层分析(TLC)片检测，以10％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液)，反应液先经浓缩、再加入乙酸乙酯与水进行萃取，有机层再经水洗、分层与浓缩后，即能获得化合物8(a)的粗产物2.62公斤。将该粗产物由管柱色层分析法纯化(以6％乙酸乙酯的正己烷溶液作为冲提液)，即能分别得到本例的目标化合物8(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝88％)720公克及8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)446.2公克。
本例中化合物8(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)，其UV吸收波长(λmax)为266nm，且1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ3.42(br，1H)、3.80(br，1H)、4.59(s，1H)、4.87(s，1H)、5.43-5.48(m，2H)，5.80(d，1H，J＝11.52Hz)、6.41(d，1H，J＝11.26Hz)。
本例中化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)，其UV吸收波长(λmax)为266nm，且1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ3.40(br，1H)、3.80(br，1H)、4.61(s，1H)、4.89(s，1H)、5.41-5.45(m，2H)、5.82(d，1H，J＝11.5Hz)、6.44(d，1H，J＝11.48Hz)。
实施例8之二：化合物8(b)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)与8(b)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
本实施例的工艺请参考实施例8之一，但是起始物则采用实施例7所合成的化合物7(b)(Z＝t-BuMe2SiO)取代化合物6(a)(Z＝t-BuMe2SiO)。 取0.5克(0.97mmo1)化合物7(b)经还原及纯化后，最终可分别得到目标化合物170毫克8(b)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)及95毫克8(b)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)。
实施例9：化合物9(a，b)的制备
实施例9之一：化合物9(a)的制备
例1：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
首先，将200公克(1.48mol)N-甲基吗啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide)、178公克(2.62mol)咪唑(imidazole)、38.8公克(0.35mol)二氧化硒(selenium dioxide)、以及4.5公升乙腈加入9公升的二氯甲烷中，接者，取实施例8之一所合成的446公克(0.87mol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于上述混合溶液，并加热至回流反应120分钟，反应完成后(以薄膜色层分析(TLC)片检测，以30％乙酸乙酯的正己烷溶液为展开液)，冷却该反应溶液，再加入二氯甲烷与水进行萃取，有机层再经水洗、分层与浓缩后，即获得一粗产物。将该粗产物由管柱色层分析法纯化(以6％乙酸乙酯的正己烷溶液作为一冲提液)，即获得287公克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
本例所合成的化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)其UV吸收波长(λmax)为266nm，1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ3.43(br，1H)、4.17(br，1H，)、4.49(br，1H)、4.92(s，1H)、5.05(s，1H)、5.43～5.53(m，2H)、5.83(d，1H，J＝11.2Hz)、6.48(d，1H，J＝11.2Hz)。
例2：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备将2.0克(14.82mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(N-methyl morpholine N-oxide)、0.87克(8.60mmol)三乙胺、0.40克(3.60mmol)二氧化硒(selenium dioxide)、以及13.2毫升乙腈加入26.4毫升的二氯甲烷中，接者，取实施例8之一所合成的4.4克(8.61mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于上述混合溶液，并加热至回流反应180分钟。后续处理步骤同实施例9之一的例1，最终可得1.80克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例3：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
将2.0克(14.81mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(N-methyl morpholineN-oxide)、0.40克(3.60mmol)二氧化硒(selenium dioxide)、以及13.2毫升乙腈加入26.4毫升的二氯甲烷中，接者，取实施例8之一所合成的4.4克(8.61mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于上述混合溶液，并加热至回流反应180分钟。后续处理步骤同实施例9之一的例1，最终可得1.35克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例4：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
于一氮气或氩气环境下，取实施例8之一所合成的1.0克(1.96mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于30毫升甲醇。接着，再将800毫克偏过碘酸钠(sodium metaperiodate)固体与280毫克(2.52mmol)二氧化硒(Selenium dioxide)固体加入上述甲醇溶液中，搅拌并加热至回流。当反应完全后，将该反应液冷却后浓缩，再加入二氯甲烷与水进行萃取，有机层再经水洗、分层与浓缩后，即获得一粗产物。将该粗产物由管柱色层分析法纯化(以6％乙酸乙酯的正己烷溶液作为一冲提液)，即可得0.5公克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例5：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
将1.0克(1.96mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于25毫升乙醚中，并于室温、氩气环境下，再加入345微升(uL)叔丁基过氧化氢(t-butyl hydroperoxide)与121微升(uL)环亚硒酸酯(cyclicselenite)(1，2-二羟基-3-甲基-丁烷的环亚硒酸酯(cyclic selenite of1，2-dihydroxy-3-methyl-butane))至该乙醚混合溶液中。反应四小时后即结束反应，后续处理步骤同实施例9之一的例1，最终可得0.3克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例6：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
取0.1克(0.2mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶解于2.5毫升乙醚中，并于一室温、氩气环境下，再加入34.5微升(uL)t-butylhydroperoxide与12微升(uL)环亚硒酸酯(cyclic selenite)(乙二醇的环亚硒酸酯(cylic selenite of ethylene glycol))至该乙醚混合溶液中。反应3小时 后即结束反应，后续处理步骤同实施例9之一的例1，最终可得50毫克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例7：化合物9(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
取0.1克(0.2mmol)化合物8(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝88％)加入甲醇/正己烷为3∶1的混合溶液，并加热至回流温度。接着，再加入60微升亚硒酸二乙酯(Diethyl selenite)与500毫克偏过碘酸钠(sodiummetaperiodate)。加热回流至反应结束后，将该反应液冷却后浓缩，再加入二氯甲烷与水进行萃取，有机层再经水洗、分层与浓缩后，即获得一粗产物。将该粗产物由管柱色层分析法纯化(以6％乙酸乙酯的正己烷溶液作为冲提液)，即可得20毫克化合物9(a)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)。
例8：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
取0.1克(0.2mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)溶于甲醇/正己烷为3∶1的混合溶液，并加入100微升亚硒酸二苯酯(Diphenylselenite)与400微升的70％叔丁基过氧化氢(ter-butyl hydroperoxide)水溶液。于室温下搅拌至反应结束后，后续处理步骤同实施例9之一的例7，最终可得30毫克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例9：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
取0.1克(0.2mmol)化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)、250微升亚硒酸二乙酯(diethyl selenite)、以及500毫克N-甲基吗啉N-氧化物(N-methyl morpholine N-oxide)加入甲醇/正己烷为3∶1的混合溶液中，并于室温下搅拌至反应结束后，后续处理步骤同实施例9之一的例7，最终可得20毫克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
例10：化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
首先，取2.5克化合物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％，4.89mmol)、1.25克(9.26mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide)、1.7毫升的水溶于50毫升的四氢呋喃，再加入含有0.63克亚硒酸(seleniousacid)与1.25克N-甲基吗啉(N-methyl-morpholine)的25毫升乙腈溶液。将该反应液搅拌并加热回流至反应结束后，后续处理步骤同实施例9之一 的例7，最终可得0.5克化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)。
实施例9之二：化合物9(b)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)的制备
本实施例的工艺请参考实施例9之一的例1中所示，但是原反应物8(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO，d.e.＝99％)则以实施例8之二中所得的100毫克(0.19mmol)化合物8(b)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)取代，其余试剂用量则进行相对的调整。最终可得48毫克的化合物9(b)(24R，Z＝t-BuMe2SiO)。
实施例10：化合物1(a，b)的制备
实施例10之一：化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)及1(a)(1β，3β，5Z，7E，22E，24S)的制备
例1：化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)及1(a)(1β，3β，5Z，7E，22E，24S)的制备
取200克(0.38mol)化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)溶解于2.7公升四氢呋喃，并且再加入0.36公斤(1.14mol)四-正丁基-氟化铵(tetra-n-butylammonium fluoride)加热至回流，待反应完全后浓缩。再加入乙酸乙酯与水进行萃取，经水洗、分层与浓缩后，再由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后即获得130公克化合物11(a)[1(α，β)，3β，5E，7E，22E，24S]。
将上述130公克化合物11(a)[1(α，β)，3β，5E，7E，22E，24S]加入130毫升乙酸乙酯及520毫升纯水，于室温下搅拌约一小时后过滤即得80公克化合物11(a)[1(α，β)，3β，5E，7E，22E，24S]固体。
母液经分层与浓缩后获得约50公克残余物。
取上述残余物、以及10公克(82mmol)苯基硼酸(phenyl boronicacid)，溶于2公升二氯甲烷中，反应约3.5小时后浓缩，再由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后，即可分别获得15公克化合物11(a)(1α，3β，5E，7E，22E，24S)，以及10公克化合物11(a)(1β，3β，5E，7E，22E，24S)的环状硼酸酯化合物(cyclic-1，3-boronate ester)。
将61公克化合物11(a)[1α，3β，5E，7E，22E，24S]、以及6公克9-乙酰基蒽(9-acetylanthracene)溶解于10公升丙酮，并通入氩气。于10℃以下，进行照光反应。待反应完全后浓缩，并由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后， 即可得60.1公克化合物1(a)[1α，3β，5Z，7E，22E，24S]粗产物。
本例所合成的化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)，其UV吸收波长(λmax)为266nm，m/z：412，且1H NMR(500MHz，CDCl3)是为δ0.54(s，3H)，1.02(d，3H，J＝8.25Hz)，3.39-3.43(m，1H)，4.20(br，1H)，4.41(br，1H)，4.97(s，1H)，5.29(s，1H)，5.43-5.46(m，2H)，5.99(d，1H，J＝14.0Hz)，6.35(d，1H，J＝14.05Hz)。
将前述10公克化合物11(a)(1β，3β，5E，7E，22E，24S)的环状硼酸酯化合物(cyclic-1，3-boronate ester)溶解于乙酸乙酯，加入10毫升过氧化氢(H2O2)反应1小时后浓缩，经管柱色层分析纯化后，即可得5公克化合物11(a)(1β，3β，5E，7E，22E，24S)。
将5公克(12.12mmol)化合物11(a)[1β，3β，5E，7E，22E，24S]、以及0.5公克(2.27mmol)9-乙酰基蒽(9-acetylanthracene)溶解于1.5公升丙酮，并通入氩气。于10℃以下，进行照光反应。待反应完全后浓缩，并由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后，即可得化合物1(a)[1β，3β，5Z，7E，22E，24S]。
本例所合成的化合物1(a)(1β，3β，5Z，7E，22E，24S)，其UV吸收波长(λmax)为266nm，m/z：412，且1H NMR(200MHz，CDCl3)是为δ0.54(s，3H)，1.0(d，3H，J＝6.62Hz)，3.36-3.43(m，1H)，4.07(m，1H)，4.32(br，1H)，4.97(s，1H)，5.25(s，1H)，5.42-5.45(m，2H)，6.02(d，1H，J＝11.24Hz)，6.41(d，1H，J＝11.24Hz)。
例2：化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)的制备
取287克(0.54mol)化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)溶解于2.8公升四氢呋喃，并且再加入344公克(1.09mol)四-正丁基-氟化铵(tetra-n-butylammonium fluoride)加热至回流，待反应完全后浓缩。再加入乙酸乙酯与水进行萃取，经水洗、分层与浓缩后，再由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后即获得139公克化合物11(a)[1(α，β)，3β，5E，7E，22E，24S]。
将139公克(0.34mol)化合物11(a)[1(α，β)，3β，5E，7E，22E，24S]、以及13.9公克(63.10mmol)9-乙酰基蒽(9-acetylanthracene)溶解于20公升丙酮，并通入氩气。于10℃以下，进行照光反应。待反应完全后浓缩，并由管柱 色层分析(硅胶)纯化分离后，即可得化合物1(a)[1(α，β)，3β，5Z，7E，22E，24S]。
将上述化合物1(a)[1(α，β)，3β，5Z，7E，22E，24S]、以及16公克(0.13mol)苯基硼酸(phenyl boronic acid)，溶于5公升丙酮中，反应约3小时后浓缩，再由管柱色层分析(硅胶)纯化分离后，即可分别获得126g化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)，以及化合物1(a)(1β，3β，5Z，7E，22E，24S)的环状硼酸酯化合物(cyclic-1，3-boronate ester)。
例3：化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)的制备
本实施例的制备条件大致相同于实施例10之一的例1，但是工艺的顺序则调整为先进行异构化照光反应、紧接进行C3去保护反应、最终再进行与苯基硼酸(phenyl boronic acid)反应及分离C1(α，β)的纯化步骤。
以实施例9之一所制备的10克(19mmol)化合物9(a)(24S，Z＝t-BuMe2SiO)为起始物，经上述程序后，即可得3g化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)。
实施例10之二：化合物1(b)(1α，3β，5Z，7E，24R)及1(b)(1β，3β，5Z，7E，24R)的制备
本实施例化合物1(b)(1α，3β，5Z，7E，24R)及1(b)(1β，3β，5Z，7E，24R)的制备方法是相同于实施例10之一所示的化合物1(a)的制备过程，除了起始物是采用实施例9之二所合成的化合物9(b)外，其它工艺条件请参考实施例10之一。其中，关于异构化照光反应、C3去保护反应、以及分离C1(α，β)的纯化步骤的工艺顺序，亦相同于实施例10之一是依实验条件而有所调整。
实施例11：化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)的结晶
取10克化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)溶解于40毫升的甲醇中，经过滤及浓缩后，再加入40毫升丙酮，于室温下搅拌1小时后过滤并以10毫升丙酮清洗后，即得固体，于30℃下真空干燥固体，即得到6克化合物1(a)(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)结晶产物。
Claims (14)
1.一种制备C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的方法，其包括以下步骤：
(a)提供一化合物2：
(b)使二氧化硫与该化合物2反应，以得到化合物3：
(c)使该化合物3进行臭氧分解，以得到化合物4：
(d)该化合物4于碳酸氢钠/乙醇的存在下，回流反应，以得到化合物5：
(e)使该化合物5与魏悌希试剂在DMSO下反应形成化合物6a：
其中的该魏悌希试剂为
(f)使该化合物6a进行还原反应，以形成化合物8a：
(g)使用一氧化试剂氧化该化合物8a，以形成化合物9a的异构物混合物：
以及
(h)使该化合物9a的异构物混合物进行照光条件下的光学异构化反应及去保护反应，获得化合物1a的C1(α，β)-羟基-C24-羟基维生素D衍生物：
其中，Z为一羟基的保护基，而步骤(g)中的该氧化试剂为二氧化硒或如下式(III)的亚硒酸酯类；
R6O-Se(O)-OR7式(III)，
其中，R6与R7是为一相同或不相同的官能基，且R6与R7分别为氢基、含1至9个碳原子的烷基、或含6至9个碳原子的芳烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中所提供的该化合物2是由如下式的化合物经过羟基保护反应所制得：
3.如权利要求1所述的方法，其中，该R6与R7皆为1至4个碳原子的烷基。
4.如权利要求1所述的方法，其中，于步骤(g)中的该氧化反应是于一共氧化试剂的环境下所进行，而该共氧化试剂为过酸的金属盐类、烷基的过氧化氢物、非芳香族的三级氧化胺、或其组合；其中，该过酸的金属盐类为偏过碘酸钠，该过氧化氢物包含的烷基为4至16个碳原子，该非芳香族的三级氧化胺为N-甲基吗啉N-氧化物。
5.如权利要求4所述的方法，其中，该共氧化试剂为偏过碘酸钠或N-甲基吗啉N-氧化物。
6.如权利要求4所述的方法，其中，于步骤(g)中该氧化反应的该氧化试剂为二氧化硒，且该共氧化试剂为N-甲基吗啉N-氧化物。
7.如权利要求1所述的方法，其中，于步骤(h)中的该光学异构化反应是使用一光感剂以进行一照光反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中，该光感剂为蒽、吩嗪、吖啶、或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中，于步骤(h)中的该去保护反应是使用四级铵盐，且该Z为醚基或酯基。
10.如权利要求9所述的方法，其中，该四级铵盐为氟化四丁铵盐，且该醚基为叔丁基二甲基硅烷氧基。
11.如权利要求1所述的方法，其中，该化合物8a为[5E，7E，22E，24R]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-24-醇、
[5E，7E，22E，24S]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-24-醇、或前述两者的混合；
该化合物9a的异构物混合物为[5E，7E，22E，24R，]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，24-二醇、
[5E，7E，22E，24S，]-24-环丙基-3β-(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，24-二醇、或前述两者的混合；
且该化合物1a的C1(α，β)-羟基-C24-羟基维生素D衍生物为[5Z，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，3β，24-三醇、
[5Z，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1(α，β)，3β，24-三醇、或前述两者的混合。
12.如权利要求1所述的方法，其中，于步骤(h)中，该化合物9a的异构物混合物进行一形成络合物的步骤，其中，该形成络合物的步骤是于该去保护反应后进行，且该形成络合物上使用苯基硼酸的络化剂，以形成络合的混合物；且于步骤(h)之后，包括一步骤：
(i)由该络合的混合物中，分离出与该硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物、以及C1α-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，该光学异构化反应步骤是进行于该去保护反应步骤与该形成络合物步骤之前、或之后；或于该去保护反应步骤与该形成络合物步骤之间。
14.如权利要求12所述的方法，其中，与该苯基硼酸络合的C1β-羟基-C3-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为[5Z，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇、
[5Z，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇、或前述两者的混合；
或[5E，7E，22E，24R]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇、
[5E，7E，22E，24S]-24-环丙基-9，10-开环孕甾-5，7，10(19)，22-四烯-1β，3β，24-三醇、或前述两者的混合。
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