JPH08208688A - ジンセノサイドＲｈ２の製造方法 - Google Patents
ジンセノサイドＲｈ２の製造方法Info
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- JPH08208688A JPH08208688A JP6309644A JP30964494A JPH08208688A JP H08208688 A JPH08208688 A JP H08208688A JP 6309644 A JP6309644 A JP 6309644A JP 30964494 A JP30964494 A JP 30964494A JP H08208688 A JPH08208688 A JP H08208688A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来にない高いトータル収率で、ジンセノサ
イドＲｈ2を製造する方法を提供する。 【構成】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは、３αーＯＨ、または３βーＯＨを示す。）
で表されるテルペンをアルミニウムトリアルコキシドの
存在下、一般式（３）： 【化２】 で表されるカルボニル化合物を用いて酸化し、次いで、
無水酢酸と反応させ、12-アセチル-ケト-ベツラフォリ
エントリオールを得、次いで、水酸化ホウ酸ナトリウム
で還元し、次いで、銀酸化物、または銀塩の存在下、α
ーグルコピラノシルハライドテトラアルキレートと反応
させ、12-アセチルージンセノサイドＲｈ2ーテトラアルキ
レートを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドと反応
させることにより式（９）： 【化３】 で表されるジンセノサイドＲｈ2を得る製造方法。
イドＲｈ2を製造する方法を提供する。 【構成】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは、３αーＯＨ、または３βーＯＨを示す。）
で表されるテルペンをアルミニウムトリアルコキシドの
存在下、一般式（３）： 【化２】 で表されるカルボニル化合物を用いて酸化し、次いで、
無水酢酸と反応させ、12-アセチル-ケト-ベツラフォリ
エントリオールを得、次いで、水酸化ホウ酸ナトリウム
で還元し、次いで、銀酸化物、または銀塩の存在下、α
ーグルコピラノシルハライドテトラアルキレートと反応
させ、12-アセチルージンセノサイドＲｈ2ーテトラアルキ
レートを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドと反応
させることにより式（９）： 【化３】 で表されるジンセノサイドＲｈ2を得る製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジンセノサイドＲｈ2
の製造法、及び中間体である3-ケト-ベツラフォリエン
トリオール、及び12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テ
トラアルキレートの製造方法に関する。
の製造法、及び中間体である3-ケト-ベツラフォリエン
トリオール、及び12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テ
トラアルキレートの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オタネニンジンを蒸して得られる紅参中
には特有成分として、式（９）で表さ
には特有成分として、式（９）で表さ
【化１５】 れるジンセノサイドＲｈ2が含まれている。これには優
れた抗腫瘍活性が認められており、制癌剤をはじめとす
る医薬品、香粧品原料として有効である。このジンセノ
サイドＲｈ2を関連テルペン化合物から合成する方法と
しては、式（１ａ）
れた抗腫瘍活性が認められており、制癌剤をはじめとす
る医薬品、香粧品原料として有効である。このジンセノ
サイドＲｈ2を関連テルペン化合物から合成する方法と
しては、式（１ａ）
【化１６】 で表されるシラカンバ含有テルペン、ベツラフォリエン
トリオールを原料とし、順次、式（４）、（５）、
（６）の化合物、及び、式（１０）で表される12-アセ
チル−ジンセノサイドＲｈ2−テトラアセテートを経る
５段階の合成反応で製造する方法（Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．
Ｃｏｍｐｄ．，２５，６９０（１９８９）参照）が知ら
れている。
トリオールを原料とし、順次、式（４）、（５）、
（６）の化合物、及び、式（１０）で表される12-アセ
チル−ジンセノサイドＲｈ2−テトラアセテートを経る
５段階の合成反応で製造する方法（Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．
Ｃｏｍｐｄ．，２５，６９０（１９８９）参照）が知ら
れている。
【０００３】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【０００４】この方法では、第１段階において、ベツラ
フォリエントリオールの２ヶ所の２級水酸基の一方のみ
を酸化する必要があるが、酸化剤としてクロム酸を用い
てい、おり、この酸化剤では充分位置選択性が出ないた
め、両方の水酸基とも酸化された副生成物が多量に生成
するという問題がある。さらに６価のクロムは、高い毒
性を持つので、作業の安全上、なるべく使用は避けた
い。
フォリエントリオールの２ヶ所の２級水酸基の一方のみ
を酸化する必要があるが、酸化剤としてクロム酸を用い
てい、おり、この酸化剤では充分位置選択性が出ないた
め、両方の水酸基とも酸化された副生成物が多量に生成
するという問題がある。さらに６価のクロムは、高い毒
性を持つので、作業の安全上、なるべく使用は避けた
い。
【０００５】また、第３段階のアルコール中、水素化ホ
ウ素 ナトリウムによる還元反応においては、１２位の
アセチル基が脱落した成績体が副成するという問題点が
ある。
ウ素 ナトリウムによる還元反応においては、１２位の
アセチル基が脱落した成績体が副成するという問題点が
ある。
【０００６】さらに、糖を導入する第４段階において
は、糖導入反応にα−グルコピラノシルブロマイドテト
ラアセテートを用いているので、この糖等価体の２’位
の保護基であるアセチル基が反応に関与した成績体であ
るオルトエステルが副成するという問題点があり、これ
らの問題点は、トータル収率を低下させる原因となって
いる。
は、糖導入反応にα−グルコピラノシルブロマイドテト
ラアセテートを用いているので、この糖等価体の２’位
の保護基であるアセチル基が反応に関与した成績体であ
るオルトエステルが副成するという問題点があり、これ
らの問題点は、トータル収率を低下させる原因となって
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述した従
来技術にない、安全に、又収率よくジンセノサイドＲｈ
2を製造する方法を提供する。
来技術にない、安全に、又収率よくジンセノサイドＲｈ
2を製造する方法を提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、一般式
（１）：
な問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、一般式
（１）：
【化２１】 で表されるテルペンを原料として、下記に示す各工程の
ように、各段階で副生成物を抑制できる反応試薬、反応
条件を適用することにより、従来にない高いトータル収
率で、式（９）で表されるジンセノサイドＲｈ2を製造
する方法を見い出し、本発明を完成した。
ように、各段階で副生成物を抑制できる反応試薬、反応
条件を適用することにより、従来にない高いトータル収
率で、式（９）で表されるジンセノサイドＲｈ2を製造
する方法を見い出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は、第一工程として、一
般式（１）：
般式（１）：
【化２２】 （式中、Ａは、3αーＯＨ、または3βーＯＨを示す。）で
表されるテルペンを、芳香族系溶媒中、一般式（２）： Ａｌ（ＯＲ）3 （２） （式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。）で表されるアルミニウムト
リアルコキシドの存在下、一般式（３）：
表されるテルペンを、芳香族系溶媒中、一般式（２）： Ａｌ（ＯＲ）3 （２） （式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。）で表されるアルミニウムト
リアルコキシドの存在下、一般式（３）：
【化２３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐
鎖を有するアルキル基、シクロアルキル基、アルキルア
リール基を示し、Ｒ2とＲ3は、同時に同じであっても異
なっていてもよい。またＲ2とＲ3は、カルボニル基と環
を構成する要素であってよい。）で表されるカルボニル
化合物を用いて、酸化して、式（４）：
鎖を有するアルキル基、シクロアルキル基、アルキルア
リール基を示し、Ｒ2とＲ3は、同時に同じであっても異
なっていてもよい。またＲ2とＲ3は、カルボニル基と環
を構成する要素であってよい。）で表されるカルボニル
化合物を用いて、酸化して、式（４）：
【化２４】 で表される3-ケト−ベツラフォリエントリオールを得
る。
る。
【００１０】第二工程として、第一工程で得た式（４）
の3-ケトーベツラフォリエントリオールを、ピリジン
中、無水酢酸と反応させて、式（５）：
の3-ケトーベツラフォリエントリオールを、ピリジン
中、無水酢酸と反応させて、式（５）：
【化２５】 で表される12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリ
オールを得る。
オールを得る。
【００１１】第三工程として、第二工程で得た式（５）
の12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオールを
含水テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムで
還元して、式（６）：
の12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオールを
含水テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムで
還元して、式（６）：
【化２６】 で表される12-アセチル−プロトパナクサジオールを得
る。
る。
【００１２】第四工程として、第三工程で得た式（６）
の12-アセチループロトパナクサジオールを、非プロトン
系溶媒中、銀化合物の存在下、一般式（７）：
の12-アセチループロトパナクサジオールを、非プロトン
系溶媒中、銀化合物の存在下、一般式（７）：
【化２７】 （式中、Ｒ4は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示
す。）で表されるα−グルコピラノシルハライドテトラ
アルキレートと反応させ、一般式（８）：
有するアルキル基を示す。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示
す。）で表されるα−グルコピラノシルハライドテトラ
アルキレートと反応させ、一般式（８）：
【化２８】 （式中、Ｒ4は、一般式（７）で示したＲ4と同じ。）で
表される12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアル
キレートを得る。
表される12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアル
キレートを得る。
【００１３】第五工程として、第四工程で得た式（８）
の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアルキレー
トをアルコール中、アルカリ金属アルコキシドで処理す
ることを特徴とする、式（９）で表されるジンセノサイ
ドＲｈ2を得る製造方法である。
の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアルキレー
トをアルコール中、アルカリ金属アルコキシドで処理す
ることを特徴とする、式（９）で表されるジンセノサイ
ドＲｈ2を得る製造方法である。
【化２９】
【００１４】以下に、順を追って各工程を説明する。 （Ａ）第一工程で使用される原料であるテルペンとして
は、シラカバの葉部等に含有される式（１ａ）で示され
るベツラフォリエントリオール、または、オタネニンジ
ン等に含有される式（１ｂ）で示されるプロトパナクサ
ジオールが挙げられる。
は、シラカバの葉部等に含有される式（１ａ）で示され
るベツラフォリエントリオール、または、オタネニンジ
ン等に含有される式（１ｂ）で示されるプロトパナクサ
ジオールが挙げられる。
【００１５】
【化３０】
【化３１】
【００１６】なお、出発物質である式（１ａ）の化合物
の製法は、生薬，Ｖｏｌ．１８，Ｐ．２７（１９６４）
に、また、式（１ｂ）の化合物の製法は、Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．２０、Ｐ．１２１２
（１９７２）に記載されている。
の製法は、生薬，Ｖｏｌ．１８，Ｐ．２７（１９６４）
に、また、式（１ｂ）の化合物の製法は、Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．２０、Ｐ．１２１２
（１９７２）に記載されている。
【００１７】該工程は、芳香族系溶媒中で行われ、該芳
香族溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、等が
挙げられる。
香族溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、等が
挙げられる。
【００１８】一般式（２）で表されるアルミニウムトリ
アルコキシドのＲ1は 、炭素数１〜１０の直鎖、又は分
岐鎖を有するアルキル基を示す。例を挙げると、アルミ
ニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリ-t-ブ
トキシド等が挙げられる。
アルコキシドのＲ1は 、炭素数１〜１０の直鎖、又は分
岐鎖を有するアルキル基を示す。例を挙げると、アルミ
ニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリ-t-ブ
トキシド等が挙げられる。
【００１９】また、一般式（３）で表されるカルボニル
化合物のＲ2、Ｒ3は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐
鎖を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アル
キルアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、同時に同じであっ
てもよい。また、Ｒ2とＲ3は、カルボニル基と環を構成
する要素であってもよい。例示すると、３−ペンタノ
ン、２，４−ジメチル−３−ペンタノン、ベンゾフェノ
ン、２−メチルシクロヘキサノン、２，６−ジメチルシ
クロヘキサノン、９−ヘプタデカノン等を挙げることが
できる。就中、３ーペンタノン、ベンゾフェノンが好ま
しい。
化合物のＲ2、Ｒ3は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐
鎖を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アル
キルアリール基を示し、Ｒ2とＲ3は、同時に同じであっ
てもよい。また、Ｒ2とＲ3は、カルボニル基と環を構成
する要素であってもよい。例示すると、３−ペンタノ
ン、２，４−ジメチル−３−ペンタノン、ベンゾフェノ
ン、２−メチルシクロヘキサノン、２，６−ジメチルシ
クロヘキサノン、９−ヘプタデカノン等を挙げることが
できる。就中、３ーペンタノン、ベンゾフェノンが好ま
しい。
【００２０】反応温度は、８０〜１５０℃、好ましくは
１２０〜１３０℃である。この反応は、通常８０％以上
の収率で行うことができ、１２位まで酸化された成績体
の収率及び、原料回収率は、通常各々１０％以下であ
る。これらの生成物、及び回収された原料は、ヘキサ
ン、ベンゼン、エーテル、メタノール等の混合溶媒を用
いて展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り相互分離できる。
１２０〜１３０℃である。この反応は、通常８０％以上
の収率で行うことができ、１２位まで酸化された成績体
の収率及び、原料回収率は、通常各々１０％以下であ
る。これらの生成物、及び回収された原料は、ヘキサ
ン、ベンゼン、エーテル、メタノール等の混合溶媒を用
いて展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り相互分離できる。
【００２１】（Ｂ）第二工程においては、第一工程で得
られた式（４）で示される3-ケトベツラフォリエントリ
オールと無水酢酸を、ピリジン中、室温〜７０℃、好ま
しくは５０〜６０℃で反応させ、式（５）で示される12
-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得る
工程である。この反応は、通常定量的に行うことができ
る。
られた式（４）で示される3-ケトベツラフォリエントリ
オールと無水酢酸を、ピリジン中、室温〜７０℃、好ま
しくは５０〜６０℃で反応させ、式（５）で示される12
-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得る
工程である。この反応は、通常定量的に行うことができ
る。
【００２２】（Ｃ）第三工程は、第二工程で得た式
（５）の12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオ
ールを含水テトラヒドロフラン中、水素化ホウ酸ナトリ
ウムで還元する工程であり、テトラヒドロフランの含水
率は、１〜５０容量％が好ましい。 この反応は、通常
９０％以上の収率で行うことができる。
（５）の12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオ
ールを含水テトラヒドロフラン中、水素化ホウ酸ナトリ
ウムで還元する工程であり、テトラヒドロフランの含水
率は、１〜５０容量％が好ましい。 この反応は、通常
９０％以上の収率で行うことができる。
【００２３】（Ｄ）第四工程は、非プロトン系溶媒中出
行われ、非プロトン系溶媒としては、例えば、ジエチル
エーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。
行われ、非プロトン系溶媒としては、例えば、ジエチル
エーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。
【００２４】使用する銀酸化物、又は銀塩としては、例
えば、酸化銀、炭酸銀、サリチル酸銀等を挙げることが
できる。
えば、酸化銀、炭酸銀、サリチル酸銀等を挙げることが
できる。
【００２５】一般式（７）で表されるαーグルコピラノ
シルハライドテトラアルキレートの式中のＲ4は、炭素
数２〜１０の直鎖、又は分岐鎖を有するアルキル基を示
す。具体的に例示すると、プロピル基、ブチル基、イソ
プロピル基、t-ブチル基等を挙げることができる。
シルハライドテトラアルキレートの式中のＲ4は、炭素
数２〜１０の直鎖、又は分岐鎖を有するアルキル基を示
す。具体的に例示すると、プロピル基、ブチル基、イソ
プロピル基、t-ブチル基等を挙げることができる。
【００２６】Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを示す。該工程
は、一般に室温で行われる。
は、一般に室温で行われる。
【００２７】またこの反応の系中に乾燥剤として、例え
ば硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、モレキュラーシーブス等を添加してもよい。この反
応は、通常８５％以上の収率で行うことができる。
ば硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、モレキュラーシーブス等を添加してもよい。この反
応は、通常８５％以上の収率で行うことができる。
【００２８】また、反応粗成物は、ヘキサン、ベンゼ
ン、エーテル、メタノール等の混合溶媒で展開するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、及び、水、メタノー
ル等の混合溶媒で展開する、ＯＤＳ（オクタデシル基を
付加させたシリカゲル）等を用いた逆相カラムクロマト
グラフィーを併用することにより、精製することができ
る。
ン、エーテル、メタノール等の混合溶媒で展開するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、及び、水、メタノー
ル等の混合溶媒で展開する、ＯＤＳ（オクタデシル基を
付加させたシリカゲル）等を用いた逆相カラムクロマト
グラフィーを併用することにより、精製することができ
る。
【００２９】（Ｅ）第五工程は、アルコール溶媒中、式
（８）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアル
キレートとアルカリ金属アルコラートを、室温〜７０℃
で反応させる工程である。溶媒のアルコールとしては、
例えば、メタノール、エタノール等を挙げることができ
る。
（８）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアル
キレートとアルカリ金属アルコラートを、室温〜７０℃
で反応させる工程である。溶媒のアルコールとしては、
例えば、メタノール、エタノール等を挙げることができ
る。
【００３０】アルカリ金属アルコキシドとしては、例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド等を挙げることができる。この
反応は、通常定量的に行うことができる。
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド等を挙げることができる。この
反応は、通常定量的に行うことができる。
【００３１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 実施例１ ａ）第一工程 塩化カルシウム管で防湿下、式（１ａ）のベツラフォリ
エントリオール（３０．０mg、６５μmol）、３−ペン
タノン（２８０mg、３．２５mmol）のトルエン（４ml）
溶液を還流しながら、アルミニウムトリイソプロポキシ
ド（２６．６mg、１３０μmol）のトルエン（１ml）溶
液を１時間かけて滴下し、引き続き１時間還流した。放
冷後反応溶液にエーテルを加え、シリカゲルを用いてろ
過し、ろ液を留去した。得られた反応混合物は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２６．６mg
の式（４）の3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得
た。収率は、８９％。選択率９９％。融点１９８〜１９
９℃。ＮＭＲとＩＲのデータを表．１に示した。
る。 実施例１ ａ）第一工程 塩化カルシウム管で防湿下、式（１ａ）のベツラフォリ
エントリオール（３０．０mg、６５μmol）、３−ペン
タノン（２８０mg、３．２５mmol）のトルエン（４ml）
溶液を還流しながら、アルミニウムトリイソプロポキシ
ド（２６．６mg、１３０μmol）のトルエン（１ml）溶
液を１時間かけて滴下し、引き続き１時間還流した。放
冷後反応溶液にエーテルを加え、シリカゲルを用いてろ
過し、ろ液を留去した。得られた反応混合物は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２６．６mg
の式（４）の3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得
た。収率は、８９％。選択率９９％。融点１９８〜１９
９℃。ＮＭＲとＩＲのデータを表．１に示した。
【００３２】
【表１】
【００３３】ｂ）第二工程 上記で得た3-ケト-ベツラフォリエントリオール（３０
０mg、０．６５４mmol）のピリジン（３ml）溶液に、無
水酢酸（３．００g、２９．４mmol）を加え、５０℃で
５時間攪拌した。放冷後反応溶液に５％酢酸水溶液を加
え、エーテルで抽出、、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
て、３０８．３mgの式（５）の12-アセチル-3-ケト-ベ
ツラフォリエントリオールを得た。収率は、９４％であ
った。ＮＭＲとＩＲのデータを表．２に示した。
０mg、０．６５４mmol）のピリジン（３ml）溶液に、無
水酢酸（３．００g、２９．４mmol）を加え、５０℃で
５時間攪拌した。放冷後反応溶液に５％酢酸水溶液を加
え、エーテルで抽出、、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
て、３０８．３mgの式（５）の12-アセチル-3-ケト-ベ
ツラフォリエントリオールを得た。収率は、９４％であ
った。ＮＭＲとＩＲのデータを表．２に示した。
【００３４】
【表２】
【００３５】ｃ）第三工程 上記で得た12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリ
オール（２２７．３mg、０．４５４mmol）のテトラヒド
ロフラン（４．７５ml）溶液に水（０．２５ml）、水素
化ホウ素ナトリウム（NaBH4）（８．６mg、０．２３mmo
l）を加え、室温で２時間攪拌した。放冷後反応溶液に
水を加え、エーテルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去した。得られた反応混合物は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０
５．９mgの式（６）の12-アセチル−プロトパナクサジ
オールを得た。収率は、９０％であった。ＮＭＲとＩＲ
のデータを表．３に示した。
オール（２２７．３mg、０．４５４mmol）のテトラヒド
ロフラン（４．７５ml）溶液に水（０．２５ml）、水素
化ホウ素ナトリウム（NaBH4）（８．６mg、０．２３mmo
l）を加え、室温で２時間攪拌した。放冷後反応溶液に
水を加え、エーテルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去した。得られた反応混合物は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０
５．９mgの式（６）の12-アセチル−プロトパナクサジ
オールを得た。収率は、９０％であった。ＮＭＲとＩＲ
のデータを表．３に示した。
【００３６】
【表３】
【００３７】ｄ）第４工程 上記工程で得た式（６）の12-アセチル−プロトパナク
サジオール（２０５．９mg、０．４１０mmol）の塩化メ
チレン（２０ml）溶液に、α−グルコピラノシルブロマ
イドテトラピバレート（７１１．９mg、１．２３mmo
l）、酸化銀（２８４．８mg、１．２３mmol）、硫酸カ
ルシウム（１．００g）を加え、黒布で遮光しながら、
室温で攪拌した。４時間ごとに、酸化銀（９４．９mg、
０．４１０mmol）、硫酸カルシウム（０．５０g）を加
えることを３度繰り返し、さらに１２時間攪拌した。反
応溶液をろ過し、留去して得られた反応混合物は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー及びＯＤＳ（オクタデ
シル基を付与させたシリカゲル）逆相カラムクロマトグ
ラフィーの併用により精製して３６５．７mgの式（１
０）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアセテ
ートを得た。収率８９％。
サジオール（２０５．９mg、０．４１０mmol）の塩化メ
チレン（２０ml）溶液に、α−グルコピラノシルブロマ
イドテトラピバレート（７１１．９mg、１．２３mmo
l）、酸化銀（２８４．８mg、１．２３mmol）、硫酸カ
ルシウム（１．００g）を加え、黒布で遮光しながら、
室温で攪拌した。４時間ごとに、酸化銀（９４．９mg、
０．４１０mmol）、硫酸カルシウム（０．５０g）を加
えることを３度繰り返し、さらに１２時間攪拌した。反
応溶液をろ過し、留去して得られた反応混合物は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー及びＯＤＳ（オクタデ
シル基を付与させたシリカゲル）逆相カラムクロマトグ
ラフィーの併用により精製して３６５．７mgの式（１
０）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアセテ
ートを得た。収率８９％。
【化３２】 ＮＭＲとＩＲのデータを表．４示した。
【００３８】
【表４】
【００３９】ｅ）第５工程 式（１０）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラ
アセテート（９４．０mg、９３．９μmol）のメタノー
ル（５ml）溶液に、ナトリウムメトキシドの２８％メタ
ノール溶液（９０．５mg、０．４７mmol）を加え、２時
間還流した。放冷後、反応溶液に希水酸化ナトリウム水
溶液を加え、０℃で２時間、続いて室温で１日静置し
た。析出した固体を水洗しながら吸引ろ取し、７０℃で
２時間乾燥した。これを７０％メタノール水から再結晶
して、５３．９mgの式（９）のジンセノサイドＲｈ2の
１水和物を得た。収率８９％。出発物質からのトータル
収率５２％。ＮＭＲとＩＲのデータを表．５に示した。
アセテート（９４．０mg、９３．９μmol）のメタノー
ル（５ml）溶液に、ナトリウムメトキシドの２８％メタ
ノール溶液（９０．５mg、０．４７mmol）を加え、２時
間還流した。放冷後、反応溶液に希水酸化ナトリウム水
溶液を加え、０℃で２時間、続いて室温で１日静置し
た。析出した固体を水洗しながら吸引ろ取し、７０℃で
２時間乾燥した。これを７０％メタノール水から再結晶
して、５３．９mgの式（９）のジンセノサイドＲｈ2の
１水和物を得た。収率８９％。出発物質からのトータル
収率５２％。ＮＭＲとＩＲのデータを表．５に示した。
【００４０】
【表５】
【００４１】実施例２ 第１工程において、３−ペンタノンの代わりにベンゾフ
ェノン（５９２mg、３．２５mmol）を用いる以外は、実
施例１と全く同様の方法を行い、２４．８mgの式（４）
の3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得た。収率８
３％。選択率８９％。引き続き第２〜５工程も実施例１
と同様に行ったところ、各々相当する収率で進行した。
ェノン（５９２mg、３．２５mmol）を用いる以外は、実
施例１と全く同様の方法を行い、２４．８mgの式（４）
の3-ケト-ベツラフォリエントリオールを得た。収率８
３％。選択率８９％。引き続き第２〜５工程も実施例１
と同様に行ったところ、各々相当する収率で進行した。
【００４２】実施例３ 第１工程において、式（１ａ）の代わりに式（１ｂ）の
プロトパナクサジオールを用いる以外は、実施例１と全
く同様の方法を行い、２１．８mgの式（４）の3-ケト-
ベツラフォリエントリオールを得た。収率７３％。選択
率９５％。引き続き工程２〜５も実施例１と同様に行っ
たところ、各々相当する収率で進行した。
プロトパナクサジオールを用いる以外は、実施例１と全
く同様の方法を行い、２１．８mgの式（４）の3-ケト-
ベツラフォリエントリオールを得た。収率７３％。選択
率９５％。引き続き工程２〜５も実施例１と同様に行っ
たところ、各々相当する収率で進行した。
【００４３】
【発明の効果】本発明の方法により、従来にない高いト
ータル収率で、式（１ａ）で表されるシラカンバ含有テ
ルペン、ベツラフォリエントリオール、又は式（１ｂ）
で表されるオタネニンジン等に含まれるサポニンのサポ
ゲニン、プロトパナクサジオール等を原料として、式
（９）で表されるジンセノサイドＲｈ2を製造すること
ができる。
ータル収率で、式（１ａ）で表されるシラカンバ含有テ
ルペン、ベツラフォリエントリオール、又は式（１ｂ）
で表されるオタネニンジン等に含まれるサポニンのサポ
ゲニン、プロトパナクサジオール等を原料として、式
（９）で表されるジンセノサイドＲｈ2を製造すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 後藤 智啓 滋賀県甲賀郡甲西町大池町１番１ 株式会 社ネオス内
Claims (3)
- 【請求項１】 第一工程として、一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは、3αーＯＨ、または3βーＯＨを示す。）で
表されるテルペンを、芳香族系溶媒中、一般式（２）： Ａｌ（ＯＲ1）3 （２） （式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。）で表されるアルミニウムト
リアルコキシドの存在下、一般式（３）： 【化２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐
鎖を有するアルキル基、シクロアルキル基、アルキルア
リール基を示し、Ｒ2とＲ3は、同時に同じであっても異
なっていてもよい。またＲ2とＲ3は、カルボニル基と環
を構成する要素であってよい。）で表されるカルボニル
化合物を用いて、酸化して、式（４）： 【化３】 で表される３−ケト−ベツラフォリエントリオールを得
る。第二工程として、第一工程で得た式（４）の３−ケ
ト−ベツラフォリエントリオールを、ピリジン中、無水
酢酸と反応させて、式（５）： 【化４】 で表される12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリ
オールを得る。第三工程として、第二工程で得た式
（５）の12-アセチル-3-ケト-ベツラフォリエントリオ
ールを含水テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元して、式（６）： 【化５】 で表される12-アセチル−プロトパナクサジオールを得
る。第四工程として、第三工程で得た式（６）の12-ア
セチル-プロトパナクサジオールを、非プロトン系溶媒
中、銀酸化物、又は銀塩の存在下、一般式（７）： 【化６】 （式中、Ｒ4は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示
す。）で表されるα−グルコピラノシルハライドテトラ
アルキレートと反応させ、一般式（８）： 【化７】 （式中、Ｒ4は、一般式（７）で示されるＲ4と同じ。）
で表される12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラア
ルキレートを得る。第五工程として、第四工程で得た式
（８）の12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラアル
キレートをアルコール中、アルカリ金属アルコキシドで
処理することを特徴とする、式（９）で表されるジンセ
ノサイドＲｈ2を得る製造方法。 【化８】 - 【請求項２】 一般式（１）： 【化９】 （式中、Ａは、3αーＯＨ、又は、3βーＯＨを示す。）で
表されるテルペンを、一般式（２）： Ａｌ（ＯＲ1）3 （２） （式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。）で表されるアルミニウムト
リアルコキシドの存在下、一般式（３）： 【化１０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐
鎖を有するアルキル基、シクロアルキル基、アルキルア
リール基を示し、Ｒ2とＲ3は同時に同じであっても異な
っていてもよい。また、Ｒ2とＲ3は、カルボニル基と環
を構成する要素であってよい。）で表されるカルボニル
化合物を用いて、酸化して、式（４）： 【化１１】 で表される３−ケト−ベツラフォリエントリオールを得
る製造方法。 - 【請求項３】 式（６）： 【化１２】 で表される12-アセチル-プロトパナクサジオールを、非
プロトン系溶媒中、銀酸化物、又は銀塩の存在下、一般
式（７）： 【化１３】 （式中、Ｒ4は、炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐鎖を
有するアルキル基を示す。ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示
す。）で表されるα−グルコピラノシルハライドテトラ
アルキレートと反応させ、一般式（８）： 【化１４】 （式中、Ｒ4は、一般式（７）で示されるＲ4と同じ。）
で表される12-アセチル-ジンセノサイドＲｈ2-テトラア
ルキレートを得る製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30964494A JP3535588B2 (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | ジンセノサイドＲｈ２の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30964494A JP3535588B2 (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | ジンセノサイドＲｈ２の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208688A true JPH08208688A (ja) | 1996-08-13 |
| JP3535588B2 JP3535588B2 (ja) | 2004-06-07 |
Family
ID=17995530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30964494A Expired - Fee Related JP3535588B2 (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | ジンセノサイドＲｈ２の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3535588B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037481A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Japan Science And Technology Corporation | BRAIN CELL OR NERVE CELL-PROTECTIVE AGENTS COMPRISING GINSENOSIDE Rb¿1? |
| US6888014B2 (en) | 2001-07-24 | 2005-05-03 | Panagin Pharmaceuticals Inc. | Dammarane sapogenins, their use as anti-cancer agents, and a process for producing same |
| US6949523B2 (en) | 2001-07-24 | 2005-09-27 | Panagin Pharmaceuticals, Inc. | Aglycon dammarane sapogenins, their use as anti-cancer agents, and a process for producing same |
| WO2006010307A1 (fr) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Shanghai Innovative Research Center Of Traditional Chinese Medicine | Synthese du 20 (s)-ginsenoside rh2 |
| JP2008506686A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ベータ−アミロイドペプチドの形成を阻害することによるアルツハイマー病治療用化合物及び製造 |
| WO2014086317A1 (zh) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一组糖基转移酶及其应用 |
-
1994
- 1994-11-18 JP JP30964494A patent/JP3535588B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037481A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Japan Science And Technology Corporation | BRAIN CELL OR NERVE CELL-PROTECTIVE AGENTS COMPRISING GINSENOSIDE Rb¿1? |
| US6888014B2 (en) | 2001-07-24 | 2005-05-03 | Panagin Pharmaceuticals Inc. | Dammarane sapogenins, their use as anti-cancer agents, and a process for producing same |
| US6949523B2 (en) | 2001-07-24 | 2005-09-27 | Panagin Pharmaceuticals, Inc. | Aglycon dammarane sapogenins, their use as anti-cancer agents, and a process for producing same |
| JP2008506686A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ベータ−アミロイドペプチドの形成を阻害することによるアルツハイマー病治療用化合物及び製造 |
| WO2006010307A1 (fr) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Shanghai Innovative Research Center Of Traditional Chinese Medicine | Synthese du 20 (s)-ginsenoside rh2 |
| JP2008508194A (ja) * | 2004-07-29 | 2008-03-21 | シャンハイ イノベイティブ リサーチ センター オブ トラディショナル チャイニーズ メディスン | ２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の合成方法 |
| KR100913010B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2009-08-20 | 상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨 | 20〔Ｓ〕-진세노사이드 Ｒｈ２의 합성 방법 |
| JP4856071B2 (ja) * | 2004-07-29 | 2012-01-18 | シャンハイ イノベイティブ リサーチ センター オブ トラディショナル チャイニーズ メディスン | ２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の合成方法 |
| WO2014086317A1 (zh) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一组糖基转移酶及其应用 |
| US9976167B2 (en) | 2012-12-06 | 2018-05-22 | Shanghai Institutes For Biological Sciences, Chinese Academy Of Sciences | Group of glycosyltransferases and use thereof |
| EP3985110A1 (en) | 2012-12-06 | 2022-04-20 | CAS Center for Excellence in Molecular Plant Sciences | Group of glycosyltransferases and use thereof |
| EP4043560A2 (en) | 2012-12-06 | 2022-08-17 | CAS Center for Excellence in Molecular Plant Sciences | Group of glycosyltransferases and use thereof |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3535588B2 (ja) | 2004-06-07 |
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