JPS6345249A - 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

」又］」ヨＩＪ　ｆｆｌ立１ 本発明は、新規なビタミンＤ３のフッ素誘導体に関する
。更に詳しくは、本発明は優れた薬理作用、即ち有用な
ビタミンＤ様の生理活性を有し、カルシウムの吸収、輸
送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えばくる
病、骨軟化症、骨粗鬆症等の骨の疾患に対する治療もし
くは予防薬として有用であるばかりでなく、！！瘍細胞
、例えば骨髄性白血病細胞に対してその増殖を抑制し、
且つ正常ｉｌｌ胞への分化誘導能を有し、抗腫瘍剤とし
て有用でしかも効果発現時間の良い新規なビタミンＤ３
のフッ素誘導体に関する。さらに本発明の化合物は、リ
ウマチおよび乾嘗症の治療薬としても有用である。 支釆立且１ ビタミンＤ３の生体内代謝産物であり、活性型ビタミン
Ｄ３として知られている１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３またはその人工の同族体である１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３．１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ
３などは、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し、
骨病変等の治癩薬として有効であることが知られている
。また、最近ビタミンＤ及びその類縁化合物に、癌化し
た細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用（田中弘文ら：生
化学５５巻第１３２３頁、１９８３年）が見出され、実
際にこれらのうちの一部のものは抗腫瘍作用（水門等「
プロシーデインゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ
−・オブ・サイエンス；ザ・ユナイテッド・ステーク・
オブ・アメリカ」（Ｙ、　Ｈｏｎｍａ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、ＡＣａｄ、　Ｓｃｉ、。 ｔｌｓＡ、　）第８０巻、１２０１頁、１９８３年）が
認められ、注目されてはいるものの、まだ満足すべき結
果は得られていない。 ビタミンＤ３の２６位および２７位がフッ素化された誘
導体としては、２６．２６．２６，２７゜２７．２７−
ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３（米国
特許第４．２４８．７９１号明ＩＩＩ）および２６．２
６．２６．２７．２７゜２７−へキサフルオロ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　（特表昭５８−５０
１１７６号公報）が高いビタミンＤ様の活性を有するこ
とが知られており、また、特開昭６１−７２１５号公報
には、その杭！１１瘍剤としての有用性が開示されてい
る。また、日本薬学会第１０５年会講演要旨集（社団法
人日本薬学会発行、１９８５年３月）には２６．２６．
２６．２７．２７．２７−へキサフルオロ−２５−ヒド
ロキシ−２４−オキソビタミンＤ３を得るための製法が
開示されている。 一方、活性型ビタミンＤ３の２３位または／および２４
位が酸化された化合物、例えば１α、２４．２５−トリ
ヒドロキシビタミンＤ３などでは、活性型である１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に比較して、ビタミン
Ｄ様の生理活性が著しく低下することが知られている（
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ。 Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）　、第２４８巻、第６６９１
頁（１９７３年））。 １１立月順 本発明の目的は、新規化合物であって浸れた薬理作用を
有する２６，２６．２６．２７．２７゜２７−へキサフ
ルオロビタミンＤ３誘導体を提供することにある。 の　　　　　　　　　　　一 本発明で提供されるフッ素含有ビタミンＤ３誘導体は、
−性成〔１〕 ４Ｒ４ （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保護
基を示す。Ｒ３とＲ３、およびＲ４とＲ４は、各々水素
原子を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基もし
くは保護された水ＭＯＷを示すか、またはＲとＲ３ちし
くはＲ４とＲ４がいっしょになってオキソ基を時に水素
原子を示す場合は除く） で表わされる。上記−性成〔１〕においてＲ３もある場
合には、２３位または／および２４位の不斉炭素原子に
由来するシア□ステレオマ−が存在するが、本発明はこ
れらジアステレオマーのいずれをも包含する。 一般式（１）の化合物から、水酸基の保護基をすべて脱
離させた化合物、すなわち−性成（１′）６Ｒ６ （式中、Ｒ５とＲ５′およびＲ６とＲｄは、各々ｔう青
水素原子を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基
を示すか、またはＲ５とオキソ基を示す。ただし、Ｒ、
Ｒ、Ｒ およびＲ６が同時に水素原子を示す場合は除く） で示される化合物は、ビタミンＤ様作用を示すので骨疾
患の治療もしくは予防薬として有効であり、また、細胞
分化誘導能を有するので細胞分化誘導剤あるいは抗腫瘍
剤として有用であり、ざらに抗リウマチ剤としであるい
は乾言症等の皮膚疾患の治療としても有用である。また
、−性成〔１〕においてＲ１およびＲ２が水ＩＩ基の保
護基であるかまたは、ＲもしくはＲ１またはＲ４もしく
はＲ４が保護された水１！基である化合物は、前記−性
成〔１′〕で表わされる化合物を製造するための中間体
として有用である。 前記−性成〔１′〕で表わされる化合物が、２３位また
は／および２４位に水Ｍ基またはオキソ基を有するにも
かかわらず強力なビタミンＤ様活性を示すことは、前記
のような従来の知見からは到底予測できないことであり
、このような本発明化合物は、特に、低毒性のビタミン
Ｄ様薬物として期待することができる。 本発明の化合物〔１〕はビタミンＤ類の製造法として知
られた種々の方法によって製造することができるが、例
えば下記の反応式で示される方法によって容易にしかも
有利に製造される。 じ意味を承り。ここで保ｖ１基とは当該分野で一般に水
ＭＷの保護基として使用される基であり、所望により酸
、塩基または還元等の通常の方法で容易にｌ１５２離し
得る基を示す。本発明に包含されるこれら保ｆｆ１ｌと
しては、例えばアルカノイル基、芳香族アシル基などの
アシル基、エーテル性の保護基、アルアルキル基、低級
アルキルシリル基、低級アルコキシカルボニル基等があ
げられ、さらに具体的には、アルカノイル基としては例
えばアセチル、プロピオニル、ピバロイルなどの炭素原
子数２〜５の低級アルカノイル基が、芳香族アシル基と
しては例えばベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルなどの
置換されていてもよいベンゾイル基が、エーテル性の保
護基としては例えばメトキシメチル、２−メトキシエチ
ル、２−テトラヒドロピラニルなどが、アルアルキル基
としては例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの置
換されていてもよいベンジル基が、低級アルキルシリル
基としてｔよ例えば１ヘリメチルシリルなどの炭素原子
数１〜４のアルキル基を有するトリアルキルシリル基が
、低級アルコキシカルボニル基としては例えばメトキシ
カルボニル フルコキシ部分の炭素原子数が１〜４であるアルコキシ
カルボニル基があげられる。これらの保護基の中でも特
にアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基が有利に使用
される。 次に上記反応式の各反応段階での実施形態について詳細
に説明する。 化合物（３〕の工程は、それ自体公知の方法、即ち、化
合物〔２〕に紫外線を照射することによって行われる。 この紫外線照射の工程は、−性成〔２〕で示される化合
物を適当な不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ｎ
−ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル等の有橢溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中で不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどの雰囲
気下で紫外線を照射することによって行われる。 紫外線発生源としては通常使用されるものが使用でき、
例えば入手しやすい発生源として水銀ランプがあげられ
、必要に応じてフィルターを使用してもよい。照射温度
は一１０〜４０℃、好ましくは一１０〜２０℃が好結果
を与える。照射時間は、紫外線発生源の種類、原料化合
物〔２〕の濃度、溶媒の種類等によって変動するが、通
常は、数分から数十分でよい。この紫外線照射によって
生成した化合物〔３〕はクロマトグラフィー等の容易な
手段で単離することもできるが、通常は単離することな
く紫外線照射ののら、反応液を加温して熱異性化し、化
合物〔１〕の工程まで連続して行なわれる場合が多い。 化合物（１〕の工程もそれ自体公知の方法であり、化合
物〔３〕を適当な不活性溶媒、好ましくは上記の紫外線
照射の工程で、使用される溶媒中で２０〜１２０℃好ま
しくは５０〜１００℃で約２〜５時間加温することによ
って行われる。この反応は、窒素、アルゴン等の不活性
ガス中で行うのが好ましい．反応混合物からの化合物（
１〕の単離は溶媒を留去後、容易な手段、例えばクロマ
トグラフィー等の方法によって行われる。 このようにして得られた化合物〔１〕が前記の保護基を
有している場合には説保ｗｆ！１基反応に付すことによ
り本発明の最終目的化合物〔１′〕が得られる。この脱
保護反応は、前記の保護基の種類に応じたそれ自体公知
の方法によって行われる。 以上の如くして本発明の化合物〔１〕が製造される。 上記反応において出発原料として使用される化合物〔２
〕も新規化合物であり、これらの化合物は種々の方法で
製造できるが、たとえば本発明者によって見出された以
下の方法が有利に使用される。 まず、−性成〔２〕において、Ｒ３およびＲ３が水素原
子である化合物、すなわち−性成〔５〕Ｒ （式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は前記と同じ意味を示す
） で表わされる化合物は、以下の反応式に示す方法によっ
て容易に得ることができる。 〔８〕 上記反応式においてＲおよびＲ１は前記と同じ意味を示
し、Ａは一般式〔４〕 （式中、ＲおよびＲ２は前記と同じ意味を示し、７．８
位炭素原子間の・・・・・・は任意に結合が存在しても
よいことを示す） で示されるステロイド残塁を示す。 まず、−性成〔６〕で示される２５−とドロキシコレス
テロールのフッ素誘導体を脱水剤で処理することによっ
て一般式〔７〕で示される２４−デヒドロ体が得られる
。ここで脱水剤としては塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、メタンスルボニルクロライド、塩化アセチル
、トリ置換ホスフィン−四ハロゲン化炭素等の一般に水
酸基のハロゲン化剤として用いられる試剤が使用される
が、特にトリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリオ
クチルホスフィン−四塩化炭素等のトリ置換ホスフィン
−四ハロゲン化炭素系が良好な結果を与える。本方法実
施の形態の一例としてトリフェニルホスフィン−四塩化
炭素による化合物（６）の脱水についてさらに詳細に説
明するならば、先ず、化合物〔６〕にトリフェニルホス
フィンおよび四塩化炭素を加え、室温〜約１００℃で反
応させる。この際反応溶媒は必ずしも必要としないが、
不活性有機溶媒を使用してもよい。トリフェニルホスフ
ィンと四塩化炭素の使用量は原料化合物〔６〕に対して
夫々等モル以上、好ましくは１〜５モルｍが良好な結果
を与える。反応混合物からの目的物〔７〕の単離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の手段で行な
われる。このようにして化合物〔６〕より化合物〔７〕
が高収率で得られる。なお、ここで使用される原料化合
物〔６〕の製造法は、特表昭５８−５０１１７６号公報
、特表１１！（５９−５００８６４号公報およびＪ、　
ＣｈｅｌＩｌ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕ
ｎ、、　４５９頁（１９８０年）に開示されている。 このようにして得られた化合物〔７〕から化合物〔８〕
を得る方法は種々のものが考えられるが、本発明者によ
って見出された以下に示す方法が簡便で有利である。 即ち、−性成〔７〕で示される２４−デヒドロコレステ
ロールのフッ素誘導体を過マンガン酸塩で処理すること
により２４位の二重結合のみが選択的に酸化され、目的
物（８）が一段階で容易に得られる。この反応において
、以下に詳述するように反応条件を選択することによっ
て一般式〔８〕においてＲ４またはＲ４が水酸基である
化合物（２４−ヒドロキシ化合物）またはＲ４とＲ４が
いっしょになってオキソ基である化合物（２４−オキソ
化合物）をそれぞれ選択的に製造することができる。 まず、２４−ヒドロキシ化合物の製造は、化合物〔７〕
を適当な不活性溶媒、例えばアセトン、メチルエヂルケ
トン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン等に溶解または懸濁し、過マンガン酸塩、例えば過マ
ンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等を加えて
反応を行う。この際、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリを
加え、アルカリ性条件下で反応を行うことによって目的
とする２４−ヒドロキシ化合物を選択的に製造すること
ができる。過マンガンＭｊＷの山は原料〔７〕に対して
約０．５〜３モルｍ、好ましくは１モル給付近が良好な
結果を与える。反応温度は約−８０〜５０℃で通常は仝
温以下が好適である。 反応混合物からの目的物〔８〕の単離は、通常は、生成
した二酸化マンガンを濾過して除くかまたは濾過するこ
となく、抽出したのちシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等の通常の手段で行われる。 このようにして２４−とドロキシ化合物が得られる。こ
こで２４位の不斉炭素原子に由来する２種のジアステレ
オマーが生成するが、この２種の異性体は所望によりカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の分離、精製
の手段によって分離することもできる。 次に、２４−オキソ化合物の製造は、上記の２４−ヒド
ロキシ化合物の製造で用いた無機アルカリに代えて、酸
を添加することによって目的が達成される。ここで用い
る酸としては、待にギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸などのカルボン酸が好適であり、通常は酢酸で十分で
ある。反応の実施形態および目的物〔８〕の単離手段は
、前記の２４−とドロキシ化合物の製造で述べた方法が
好適である。 なお、上記の無機アルカリまたは酸を添加することなく
、または硫酸マグネシウム、５Ａ酸ナトリウム等の中性
の無機塩基を添加して反応を行う場合には、２４−ヒド
ロキシ化合物および２４−オキソ化合物が同時に生成す
るが、これをカラムクロマトグラフィー等の分離手段に
よって各々を分離することもできる。 また、上記の方法によって得られた２４−ヒドロキシ化
合物をそれ自体公知の方法によって酸化剤で酸化するこ
とによって対応する２４−オキソ化合物に、また２４−
オキソ化合物を還元することによって２４−ヒドロキシ
化合物へ誘導することもできる。このようにして得られ
た２４−ヒドロキシ化合物の２４位の水酸基は所望によ
り前記の保：ｉ基で保護することもできる。 以上のようにして得られた化合物（８〕において７．８
位炭素原子間に結合が存在しない場合には、当該分野で
一般的に使用される方法によって結合を導入し、５，７
−ジエン誘導体〔５〕へ誘導することができる。すなわ
ち７．８位炭素原子間に結合を有しない化合物〔８〕を
Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたは１．３−ジブロモヒダ
ントインなどのハロゲン化剤で７位をハロゲン化し、つ
いで２．４．６−コリジン、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライドなどの塩基で脱ハロゲン化水素化す
ることによって化合物〔２〕に包含される。化合物〔５
〕を容易に得ることができる。 つぎに、−性成（２〕において、２３位および２４位の
両位置に同時に官能基を有する化合物は下記の反応式に
示すように一般式〔１３〕で示される化合物を経由して
合成される。 〔１３〕 上記反応式中、Ａ、Ｒ１１ｊよびＲ２は前記と同じ意味
を示し、Ｒ７はアルカンスルホニル基またはアレンスル
ホニル基を、Ｒ８は水素原子またはアシル基を、Ｘはハ
ロゲン原子またはアルカンスルホニルオキシ基もしくは
アレンスルホニルオキシ基を示す。 本方法についてさらに詳細に説明するならば、まず前記
の方法によって得られた一般式

〔９〕で示される２４−
ヒドロキシ体を出発物質に用い、これをそれ自体公知の
方法によってスルホニル化することによって化合物〔１
０〕が得られる。すなわち化合物

〔９〕を塩基の存在下
メタンスルホニルクロライドなどのアルカンスルホニル
ハライドまたはベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドなどのアレンスルホニルハ
ライドを反応させることにより、容易に化合物〔１０〕
が得られる。 化合物〔１０〕のエポキシ化工程も一般的なエポキシ化
反応の方法によって行われる。すなわち、化合物〔１０
〕を塩基、たとえば苛性ソーダ、苛性カリなどの無機ア
ルカリ、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの三
級アミン、水酸化テトラ−ｎ−ブチルなどの四級アンモ
ニ・クム塩で処理することによって容易に化合物〔１１
〕が得られるが、本発明の化合物の場合、特にトリエチ
ルアミンなどの三級アミンが良好な結果を与える。 化合物〔１２〕の工程もそれ自体公知の方法で行うこと
ができる。すなわち、エポキシ体〔１１〕をベンゼン、
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどの適当な不活性溶媒に溶解し、
カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの塩基で処理することによってほぼ足口的に化合
物〔１２〕を得ることができる。 つぎに化合物〔１２〕から化合物〔１３〕への転移反応
は以下の方法で行われる。まず−性成〔１３〕において
Ｘがハロゲン原子の場合には、化合物〔１２〕をハロゲ
ン化剤と反応させることによって容易にしかも高収率で
Ｘがハロゲン原子である転移生成物〔１３〕を得ること
ができる。 ここで使用するハロゲン化剤および反応の実施形態は、
前記の化合物（６）から化合物〔７〕への脱水反応で詳
述したものをそのまま使用することができる。つぎにＸ
がメタンスルホニル基などのアルカンスルホニル基、ベ
ンゼンスルホニル基またはρ−トルエンスルホニル基な
どのアレンスルホニル基である場合には、化合物〔１２
〕を塩基の存在下、相当するアルカンスルホニルハライ
ドまたはアレンスルホニルハライドを反応させ、−性成 （式中ＡおよびＲ７は前記と同じ意味を表わｔ）で示さ
れる２５−スルホニルオキシ化合物を得、これを適当な
不活性溶媒中または溶媒を使用することなく８０〜２０
０℃好ましくは１００〜１５０℃に加熱することによっ
て相当する化合物〔１３〕を得ることができる。本発明
方法によって得られる化合物〔１３〕は通常２３位の不
斉炭素原子に由来する２種のジアステレオマーの混合物
であるが、このジアステレオマーは所望により再結晶、
カラムクロマトグラフィー等の容易な手段で分離するこ
ともできる。 このようにして得られた化合物〔１３〕から２３位およ
び２４位に置換基を有する化合物〔２〕への変換は、以
下に示す２種の方法で行うことができる。 く方法−１〉 まず化合物〔１４〕の工程は、化合物〔１３〕を適当な
不活性溶媒中に溶解し、塩基の存在下、過酸化水素を反
応することによって行われる。ここで使用する溶媒は通
常、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類ま
たはそれらの混合溶媒が良好な結果を与える。塩基とし
ては、苛性ソーダ、苛性カリ、炭Ｐｌｉｈり等の無代ア
ルカリで十分であり、用いるｍは通常、化合物〔１３〕
に対して０．０１〜０．５モル量の触媒伍が好結果を与
える。過酸化水素は化合物〔１３〕に対して５〜１００
倍モルの過剰量を使用し、反応温度は０〜５０℃、好ま
しくｖ温付近が良好な結果を与える。 化合物〔１５〕の工程は、化合物〔１４〕を一般にヒド
ロペルオキシドの還元に用いられる還元方法によって容
易に行なわれる。本発明化合物の場合、化合物〔１４〕
をヨウ化カリ、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ
化物によって還元する方法が最も簡便である。 化合物〔１６〕の工程は化合物（１５）を塩基で処理す
ることによって行なわれる。′ｉＡ基としては、有機お
よび無機塩基のいずれも使用できるが、特に、四級アン
モニウム塩が好結果を与える。すなわち、化合物〔１５
〕をｎ−ヘキサン、ベンゼントルエン、キシレン、１，
２−ジクロルエタン、クロロホルムなどの水と混和しな
い溶媒に溶解または懸濁し、苛性ソーダまたは苛性カリ
などの苛性アルカリ水溶液を加え、さらに四級アンモニ
ウム塩を加えて２層系で反応させる方法が好結果を与え
る。ここで使用する四級アンモニウム塩は、一般に相関
移動触媒として使用される化合物を含み、それらの具体
例としてはたとえば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
クロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ドなどの四級アンモニウムハライド、水酸化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムなどの四級アミン水酸化物などが
挙げられ、これらの相関移動触媒は化合物〔１５〕に対
して０．０１〜０．５モル量の触媒量が好結果を与える
。反応温度は’１３８〜１５０℃であるが、通常は溶媒
の還流温度で行われることが多い。この反応において、
２３位の立体配位は反転し、２３位がＲ配位の化合物〔
１３〕からは２３位がＳ配位の化合物〔１６〕が得られ
る。 化合物〔１６〕から化合物〔１７〕または化合物〔１９
〕への酸化反応は化合物〔１６〕を過マンガン酸塩で酸
化することによって容易に行われる。すなわち化合物〔
１６〕を塩基性条件で過マンガン酸塩で酸化することに
よって化合’ｈ　（１７）が得られ、酸性条件下では化
合物（１９〕を得ることができる。本反応の実施形態は
前記の化合物（７〕から化合物〔８〕の製造において詳
述した方法をそのまま適用できる。本方法では化合物（
１６）から化合物〔１７〕への反応は、立体選択的に進
行し、２３位と２４位の立体配位がエリスロ配位の化合
物〔１７〕が得られる。すなわち２３位がＳ配位の化合
物〔１６〕からは２３３．２４３の化合物〔１７〕が得
られる。 このようにして得られた化合物（１７）および化合物〔
１９〕の７．８位間に二重結合を有しない場合は、前記
の化合物〔５〕の製造で詳述したように７位をハロゲン
化しついで脱ハロゲン化水素化することによって容易に
化合物〔２〕に包含される化合物（１８）および〔２０
〕を得ることができる。 く方法−２〉 この方法によっても化合物〔２〕に包含される化合物を
合成することができる。 まず、化合物〔１３〕から化合物〔２２〕への変換は２
種の方法で行うことができる。すなわち、化合物〔１３
〕を塩基性条件下で過マンガン酸塩で酸化すると直接化
合物が〔２２〕が得られ、酸性条件下では化合物〔２１
〕が生成し、これを還元することによって化合物〔２２
〕が得られる。 ここで過マンガン酸塩による酸化反応は、前記の化合物
（８〕の製造において詳述した方法と実質的に同じ形態
で行うことができる。また、化合物〔２１〕の還元は、
ケトンからアルコールへの還元剤として一般的に使用さ
れるものが用いられ、通常は水素化ホウ素ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウムなどで十分である。このよ
うに２種の方法によって化合物〔２２〕が得られるが、
２４位の立体配位の異なる化合物〔２２〕が得られる。 すなわち、化合物〔１３〕からＭ接化合物〔２２〕への
変換反応では２３位と２４位の立体配位がエリスロ型の
化合物〔２２〕が選択的に得られ、２４−オキソ体〔２
１〕を経由する方法では２４位が逆配位すなわちスレオ
型の化合物（２２〕が選択的に得られるのである。した
がって化合物〔１３〕において２３位がＲおよびＳ配位
の両異性体を用い、さらにこの２つの方法を用いること
によって２３位および２４位の不斉炭素に由来する化合
物（２２）の４種のジアステレオマーをすべてＩＩＪ　
Ｎすることができる。 化合物〔２３〕の工程は、一般にハロヒドリンのエポキ
シドへの閉環反応で使用される方法、例えば、塩基によ
る処理等によって容易に行うことができる。塩基として
は通常、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダなどの態様
アルカリ、アンモニア、トリエチルアミン、水酸化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム等のアミン類が使用される
。 エポキシド（２３〕の開環反応による化合物（２４）へ
の変換もそれ自体公知の方法で行うことができる。すな
わち化合物〔２３〕を水または水と有機溶媒の混合溶媒
中で塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸などの酸の存在下で反応させることにより
Ｒ８が水素原子である化合物〔２４〕が得られる。また
、溶媒として酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸などを使用
し、前記の酸を添加して反応を行うことによってＲ８が
使用した溶媒に相当するアシル阜である化合物〔２４〕
を得ることができる。得られた化合物〔２４〕の２３位
および２４位の立体配位は化合物（２２〕の立体配位を
保持している。 このようにして得られた化合物〔２４〕の７゜８位に二
重結合が存在しない場合には化合物〔２４〕を前記の一
般的な方法で５．７−ジエン化反応に付すことにより化
合物〔２〕に包含される化合物〔２５〕を得ることがで
きる。 また、−性成〔２〕に包含される一般弐〇Ｈ （式中、Ａは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物は、例えば化合物〔１９〕をピリジ
ン、コリジン等の三級アミンの存在下で加熱することに
よって容易に得られる。 さらに−性成〔２〕においてＲ４およびＲ４が水素原子
である化合物はたとえば以下の反応式に示す方法によっ
て！Ｊ造される。 ＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｕ−７上
記反応式中、Ａ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ１は前記と同じ意
味を示し、Ｒ９は水酸基の保護基を示す。ここでＲ９で
示される水酸基の保護基は、前記で例示した水酸基の保
！！基の中から選ばれる。 本反応で使用する化合物

【２６】は、前記のＲ８がアシ
ル基である化合物〔２４〕をそのまま用いるか、あるい
は化合物〔１７〕に保護基を導入するか、または化合物
〔１６〕に保ＩＩを導入し、ついで前記の方法に従って
過マンガン酸塩で酸化することによって容易に得られる
。 まず、化合物〔２６〕を前記の化合物〔１０〕の製造の
場合と同様の方法でアルカンスルホニルハライドまたは
アレンスルホニルハライドと反応させることにより化合
物〔２７〕が得られる。この化合物〔２７〕を化合物〔
１１〕の製造で示した方法で塩基と処理することにより
化合物（２８〕が容易に得られる。 化合物（２９〕の工程は、エポキシドの還元反応におい
て一般的に使用される方法が用いられる。 たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム等の還元剤で処理するか、またはパラジウム
などの触媒の存在下で水素化する方法が有利に使用され
る。 ここで、化合物〔２９〕が５−エン体の場合は前記の一
般的な５．７−ジエン化反応すなわち化合物〔２９〕の
ブロム化ついでＩＩＡＨＢｒ化によって容易に化合物〔
３０〕を得ることができる。 一方、化合物〔２９〕におけるＲ９で示される保護基を
脱離させて化合物〔３１〕となし、これを酸化剤で処理
することによって２３位にオキソ基を有する化合物〔３
２〕が得られる。ここで酸化剤としては一般的に水酸基
のカルボニル基への変換に用いられるものが使用できる
が、本発明の化合物の場合、二酸化マンガン、三酸化ク
ロム、三酸化クロム−ピリジン錯体、ジメチルスルホキ
シド−ジシクロへキシルカルボジイミド、硝Ｍ銀−セラ
イトなどが良好な結果を与える。 このようにして得られた化合物（３２〕が５−エン体の
場合は前記と同様に５，７−ジエン化反応に付すことに
よって化合物〔２〕に包含される化合１１Ｍ（３３）を
得ることができる。 以上詳〕ホしたように２３位または２３．２４位に官能
基を有する化合物〔２〕は以下に承り各反応を利用する
ことによって製造することができる。 すなわち、−性成〔３４〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒｌｏは水素原子
、アルカンスルホニル基またはアレンスルホニル基を示
す） で表わされる化合物を、Ｒｌｏが水素原子である場合は
ハロゲン化剤と処理し、Ｒｌｏがアルカンスルホニル基
またはアレンスルホニル基である場合は加熱することに
よって一般式〔３５〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示しＸはハロゲン原子、
アルカンスルホニルオキシ基またはアレンスルホニルオ
キシ基を示′？ｔ）で示される化合物が得られる。 ついでこの化合物（３５〕に塩基の存在下過酸化水素を
反応させて化合物〔１４〕となし、ついで還元し、必要
に応じて保護基を導入することによって一般式〔３６〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は水素原子
または保護基を示す） で表わされる化合物が得られる。 また、化合物〔３５〕および〔３６〕を包含する一般式
（３７〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒ１２はハロゲン
原子、アルカンスルホニルオキシ基、アレンスルホニル
オキシ基、水酸基、または保護された水Ｍ基を示す） で表わされる化合物を酸性条件下で過マンガン酸塩で酸
化することによって化合物（３８〕（式中、ＡおよびＲ
１２は前記と同じ意味を示す）が得られ、塩基の存在下
で過マンガン酸塩で酸化すれば化合物〔３９〕 Ｈ （式中、ΔおよびＲ１□は前記と同じ意味を示す）を得
ることができる。 さらに、化合物〔３９〕に包含される化合物〔２６〕を
前記の方法で処理して化合物〔２つ〕となし、必要に応
じて脱保護反応に付すことによって一般式〔４０〕 （式中、ＡおよびＲ１１は前記と同じ意味を示す）で表
わされる化合物を製造することができる。 なお、上記製造法の各段階において使用する保護基の種
類、試薬の種類、反応条件等によっては水酸基の保護基
の全部または一部が脱離する場合もあるが、その場合は
必要に応じて再保護化反応に付すことによって保護基を
再導入できることはもちろんである。 以上の如くして化合物（２〕が得られ、さらに化合物〔
１〕が製造されるが、本発明の目的化合物〔１〕のみな
らず前記の各反応段階で生成するすべての中間化合物も
また文献未記載の新規化合物である。 このようにして得られた化合物〔１′　〕は、非経口的
に例えば筋肉内または静脈内への注射、あるいは経口的
にまたは生薬としてもしくは外用剤として皮膚への塗布
により投与される。投与ｍは成人に対し１日当り、０．
００２μ９から約１００μ９、好適には０．０１μ９か
ら２０ＬＬ９の範囲で、投与形態に応じて適宜選択する
ことができるが、例えば経口投与の場合には０．０１μ
９から５０μ３、好適には０．０２μ９から１０μ９の
範囲で投与量を設定することができる。この化合物（１
）の製剤は当該分野で周知の薬理学的には許容される担
体との組合せによって調製され、そのような担体は固体
または液体いずれでもよい。 これら担体の具体例として例えばとうもろこしでんぷん
、オリーブ油、ごま油、一般にＭＣＴと称される中鎖脂
肪酸のトリグリセリド等が使用される。剤形は例えば錠
剤、カプセル、液剤、粉末、顆粒、クリーム等が用いら
れる。 次に、本発明化合物の薬理効果を実験データに基づいて
説明する。 （実験方法〉 ビタミンＤ欠乏ラットの頚静脈内に、９５％エタノール
に溶解した化合物または９５％エタノールのみ（コント
ロール群）を投与し、２４時間後に採血し、血清カルシ
ウム濃度をｏｃｐｃ（ｏｒｔｈｏｃｒｅｓｏｌｐｈｔｈ
ａｌｅｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｃｏｎ）法で測定した。また
、腸管カルシウム吸収能はＨａｒｔｉｎとＤｅＬｕｃａ
の方法（Ｄ、　　Ｌ、　　Ｈａｒｔｉｎ　ａｎｄ　Ｈ，
Ｆ、　　ＤｉＬｕｃａ。 八ｍｅｒ、　　Ｊ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、、：−二Ｉ
Ｊ、　　　１３５１−１３５９（１９６９））により測
定した。 く実験結果〉 実験結果を表−１に示した。 八　　−〒　　　　　・ 里 く実験方法〉 １１且亙］ ５Ｘ１０４個／Ｉ１１に調整したＨＬ−６０１１胞に各
薬剤を添加し、４日間３７℃で炭酸ガスインキュベータ
ー内で培養した。培養後、コールカウンターにて細胞数
を計測し、無処理群の細胞に対する百分率を求め、増殖
抑制率を求めた。 ＮＢＴ還元 薬剤で４日間処理したＨＬ−６０細胞に増殖培地（９５
％　ＰＰＭＩ−１６４０，５％　Ｆｅ２）と２００ｎｏ
／ｄのＴＰＡ　（１２−ｏ−テトラデカノイルフォルボ
ール−１３−アセテート）を含む０．２％　ＮＢＴ溶液
を等量添加し、３７℃で３０分間培養した。その後、細
胞をスライドグラス上へ塗抹し、ギムザ染色を行い、Ｉ
Ｉｌ［ａの着色を顕微鏡下で測定した。２００個の細胞
について着色細胞の数を測定し、ＮＢＴ還元反応の陽性
百分率で表わした。 〈実験結果〉 実験結果を表−２に示した。 表−２増殖抑８１１１率およびＮＢＴ還元率＊）　１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３以下、実施例にて本
発明をさらに詳細に説明するが、実施例中、八　はアセ
チル基を、Ｍ　はメＳ タンスルホニル基を示し、ＢおよびＢ′は各々−性成 （式中、ＡＣはアセチル基を示す） で表わされるステロイド残塁を示す。 実施例１ （１）化合物〔２〕の製造 特表昭５８−５０１１７６号公報記載の方法と実質的に
同じ方法で合成した１α、３Ｂ−ジアセトキシ−２６，
２６，２６，２７，２７゜２７−ヘキサフルオロ−２５
−ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン（１）６００Ｉ
！Ｉｇ、トリフェニルホスフィン１ｇ、四塩化炭素３ｄ
を１゜２−ジクロルエタン３０ｄに溶解し、窒素雰囲気
下で１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、
減圧上濃縮したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１０
）で溶出される分画を集め、メタノールより再結晶し、
目的の５゜７．２４−トリエン体（２）５６０ＲＩ（収
率９６％）を得た。 融点　１１６〜１１８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏ　Ｉ、ｃｍ−’）：　１７３５゜６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）： ０．６２　（３Ｈ，ｓ）　、０．９８　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ＞、１．０１　　（３）−１゜３）
　、２．０３　（３１−１，ｓ）　、２．０９（３Ｈ，
ｓ）　　　、　　５．　　００　　　（２ト１　、　　
ｍ　）　　、５．４０（１ト１．　　　ｍ＞　　　、　
　５．　　６８　　　（１ト１　。 ｍ＞　　　、　　６．　　７３　　　（１ト１．　　　
ｔ、　　　Ｊ＝８．　　０１−Ｉ　Ｚ　） ＵＶ　　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　λｍａｘ２７１．５゜
２８１．２９３ （２）化合物（３ａ）、（３ｂ）の製造化合物（２）４
８７Ｗｇにアセトン１００ｄ、炭酸カリウム４００■を
加え塩−氷で一１５℃に保ちつつ、過マンガン酸カリウ
ム１１７Ｒｇを加え１時間攪拌し、ざらに０℃で３０分
間攪拌したのち溶媒を除去、酢酸エチル１００ｍと１Ｎ
１１３！１１００ｍを加え攪拌し、二酸化マンガンを濾
別除去したのち分液し、有礪層を３％重炭酸ナトリウム
水溶液５０−で］＠、水１００ｄで２回洗浄し、酢酸エ
チルで抽出した。反応生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０
：１）で溶出し、化合物〔３ａ〕と〔３ｂ〕の混合物２
３５■（収率４６％）を傳だ。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）： ０．６２　（３Ｈ，ｓ）　、０．９６および０．９７（
各１．５８．ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．０１　（３Ｈ，
ｓ）、２．０４＜３Ｈ，ｓ）、２．０８　（３Ｈ，ｓ）
、３．９１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）、４．９９　（２日、ｍ）、 ５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈ７）、５．６８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０）−１ｚ）水晶は高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：［Ｆ］ ２ｏｒｂａｘ　　ＢＰ　　ＳＩＬ　　　４．６ａ＊φ×
１５備、キャリアー；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：６
、流速２．５ｄ／分）で５．１分及び５．８分に同面積
比の２本のピークを示した９本品１００埒を再度シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１０：１）で溶出し、低極性の異性体〔３
ａ〕と高橋性の異性体〔３ｂ〕に分離し、純粋な異性体
〔３ａ〕２３■、異性体（３ｂ）５．１■を得た。 化合物〔３ａ〕は、結晶Ｘ線解析により２４位がＳ配位
であることが確かめられた。 異性体〔３ａ〕 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３　、　６）： ０．６２　（３）−１，ｓ）　、０．９７　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０１　（３Ｈ。 ｓ）、２．０４　（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３）−１，
ｓ）、２．６５　＜１ｔ−１，ｍ）、３．８８　（ＩＨ
，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１０．２ｌ−１ｚ）、４．
２４　（１）１゜ｓ）　、４．９９　（１Ｈ，ｍ）　、
５．００（１）−１，ｄ、Ｊ−４，０ｆ−１ｚ）、５、
　　３９　　　（１ト（、ｄ−ｔ、　　　Ｊ＝５．　　
６Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、５．６８　（１）−１゜ｄ−ｄ
、Ｊ＝３．３８．５．６Ｈｚ） 異性体〔３ｂ〕 ＮＭＲ＜ＣＤＣ！。、δ）： Ｏ，６３＜３　　ト１．　　　ｓ）、　　　０．　　９
６　　　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）　１．０１　＜３）−１゜ｓ）、
２．０４　　（３）−１，ｓ）、２．０９（３）−１，
ｓ）　　、２．６６　　（１ｆ−１，ｍ）　　、３．９
４　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、　　１０．　
２Ｈｚ）４．　２４　　（１）−１゜ｓ）、４．９９　
　（ＩＨ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝３．
　　６　　ト１２）　　　、５．３９　　（１Ｈ，ｄ−
ｔ、Ｊ＝５．　６）（ｚ、３．０Ｈｚ）　　、５．６８
　　（１）−１゜ｄ−ｄ、Ｊ＝２．　７Ｈｚ、　　５．
　６）−１ｚ）（３）化合物〔６ａ〕の製造 化合物〔３〕の低極性の異性体（３ａ）１０１ｍｇをベ
ンゼン２５０ａ！、エタノール８０ｔｅの混合液に溶解
し、０〜５℃で窒素気流下、１６０Ｗ低圧水銀灯を使っ
て２０分間紫外線を照射した。得られた溶液を４時間″
ａ流し、減圧上溶媒を留去して化合物〔５ａ〕の粗製品
を得た。この粗製品をメタノール２００Ｉｉに溶解し、
水酸化カリウム０．５ｇを加え室温で１時間攪拌し、脱
アセチル化した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗し、乾燥（ＭＣＩＳＯ４）後濃縮した。残漬を
高速液体クロマトグラフィー［Ｆ］ （カラムニアｏｒｂａｘ　　ＢＰ　　ＳＩＬ　　　２．
０１φ×２５ｃＩＲ１キヤリアー二酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン２：１、流速：８．Ｏｍ／分）で分取［１、目的
）化合ｖ！Ｊ（Ｊａ　）　１　、５ＩＩｔｇ（収率１７
％）を得た。水晶は、高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム：　７ｏｒｂａｘ　　Ｂ　Ｐ　　Ｓ　Ｉ　Ｌ■、４
．６ＩＮＲφＸ１５ｃｍ、キャリアーーイソブＯパノー
ル−ｎ−ヘキサン１＝５、流速１．Ｏｄ／分）で保持時
間は７．４分であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　、δ）： ０．５５　（３Ｈ，ｓ）　、０．９６　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２５　（３ｔ−１゜８）　
、２．３３　（１Ｈ，ｍ）　、２．５８（１Ｎ、ｒｎ）
　、２．８０　（１８，ｍ）、３．８８　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１０．９ ト１ｚ）　　　、　　４．　　２２　　　＜２Ｈ，ｍ）
　　　、４．４３　（ＩＨ，ｍ）　、５．００　（１Ｈ
。 ｓ）、５．３３　（１Ｈ，ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、 ６．３８　　（１ｔｌ、ｄ、Ｊ−１１，２ｔ−１ｚ）Ｕ
Ｖ　　（Ｅ　ｔｏｌ−１，ｎｍ）：　　λｎ＋ａｘ２６
５実施例２ 実施例１で得られた化合？！ｌ　Ｃ３）の高楊性の異性
体（３ｂ）３ｍｇをベンゼン３４０ｄ、エタノール９０
ｄの混合液に溶解し、０〜５℃で窒素気流下、１６０Ｗ
低圧水銀灯を使って１５分間紫外線を照射した。得られ
た溶液を４時間還流し、減圧上溶媒を留去して化合物〔
５ｂ〕の粗製品を得た。 この粗製品をメタノール１００−に溶解し、水酸化カリ
ウム０．２ｇを加え室温で１時間攪拌し、脱エステル化
した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥（ＭＣ）３０４）後濃縮した。残渣を高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：［Ｆ］ Ｚｏｒｂａｘ　　ＢＰ　　Ｓ　Ｉ　Ｌ　　　２．０ｃｔ
ｓφＸ２５ｃ＋＋。 キャリアー：酢酸エチルーｎ−ヘキサン２：１、流速：
８．Ｏ，ｍ／分）で分取精製し、目的の化合物（６ｂ）
０．３■（収率］２％）を得た。水晶は、高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：［Ｆ］ ２ｏｒｂａｘ　　ＢＰ−３ＩＬ　　、　４．６ｇｍφＸ
１５ｃｍ、キャリア一二イソブ口パノールーｎ−ヘキサ
ン１：５、流速：１．０威／分）で保持時間７．３分で
あった。 ＮＭＲ（Ｃ［）Ｃ１、δ）： ０．５６　　（３１−１，ｓ）　　、０．９４　　（３
Ｈ。 ｃｌ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７５　　（１１−１゜６
、Ｊ−１１，９Ｈｚ）、４．４３　　（ＩＨ。 ｍ）　、５．００　（ＩＨ，ｓ＞、５．３３（ＩＨ，ｓ
）、６．０２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６
．３８　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） ＵＶ　　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　λｌｌ１ａｘ２６５実
施例３ （１）化合物（７）の製造 実施例１で１９られた１α、３β−ジアセトキシ−２６
，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレ
スタ−５，７，２４−トリエン（２）３００■をアセト
ン１５０ｄに溶解し、氷酢酸０．５ｄを加え、塩−氷で
一１５℃に保ちつつ、過マンガン酸カリウム８０ηを加
え２時間攪拌し、ざらに０℃で３０分間攪拌したのちメ
タノール１−を加え、室温までＦ？温し、減圧下で溶媒
を除去し、酢酸エチル１ｏｏｙと１Ｎ塩ＰＡ１００−を
加え攪拌した。二酸化マンガンを濾過して除いたのち分
液し、有機層を３％重炭酸ナトリウム水溶液５０ｄで１
回、飽和食塩水５０ｍで１回、水１００ｔ！で２回洗浄
した。 、ｔｉ’　９層を減圧上濃縮し、残漬をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）で溶出し、化合物〔７〕２３３．４１１１
９（収率７５％）を得た。 ＮＭＲ（Ｃ［）Ｃ１３，δ）； ０．６２　（３Ｈ，ｓ）、０．９４　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝５．　６）１ｚ）、１．０１　　（３ｔ−
１゜ｓ）　　　、　　２．０４（３ト１．　　　Ｓ　）
　　　、　　２．　　０９（３Ｈ，ｓ）　　、　５．　
０１　　（３Ｈ，ｍ）　　、５、　　４１　　　（１ト
１　　　ｍ）　　、　　５．　　７０　　　（ＩＨ。 ｍ） （２）化合物〔１０〕の製造 上記化合物（７）３４■をベンゼン１５０ｄ。 ｎ−ヘキサン３５０Ｉｄに溶解し窒素気流下１０℃以下
で１６０Ｗ低圧水銀灯を使って３０分間紫外線を照射し
た。得られた溶液を３時間還流し、減圧下溶媒を留去し
て化合物

〔９〕の粗製品を得た。この粗製品をメタノー
ル１００ｄに溶解し、水酸化ナトリウム３００ｊ１９を
加えて室温で２時間攪拌し、脱アセチル化した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥（Ｍｑ
ＳＯ４）後濃縮した。残漬を高速液体クロマトグラフィ
ー（カラム：　７ｏｒｂａｘ　　Ｂ　Ｐ　−５ＩＬ８ａ
ｅ＋φ×２５１、キャリャー：イソブ０パノールー〇−
ヘキサン１：５、流速：１．０ｄ／分）に付し、保持時
間３６分の成分を分取し、目的とする化合物（１０）４
．２１１＋９（収率１４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　６）： ０．５５　（３）−１，ｓ）、０．９４　（３）１゜ｄ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ。 ｓ）　　　、　　２．　　３１　　　（１ト１．　　　
ｍ＞　　、　　２．　　６０（１Ｈ，ｍ）　、４．２４
　（１Ｈ，ｍ）、４．４３　（ＩＨ，ｍ）　、５．００
　（１Ｈ。 ｓ＞５．３３　（１）−１，ｓ）６．０２　（１Ｈ，ｄ
、　　　Ｊ＝１１．　　５Ｈｚ＞　　　、　　６．　　
３７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．５ｌ−１ｚ） ＬＪＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λｍａｘ２６４゜７ｍ１
ｎ２２８ 実施例４ 化合物〔１２〕 特表昭５８−５０１１７６号公報と実質的にじ方法で合
成した１α、３β−ジアセトキシ２６．２６．２６．２
７．２７．２７−ベキフルオロ−２５−ヒドロキシコレ
スト−５−ン（化合物（１１）＞４０ｙ、トリフェニル
スフィン５２９および四塩化炭素２０ｄを１゜−ジクロ
ルエタン１１に溶解し、この混合液７０〜７５℃で３０
分間攪拌した。反応液を温まで冷却し、粉末シリカゲル
２００９を加て更に３０分間攪拌したのちシリカゲルを
濾した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルラムクロ
マトグラフィー（溶媒系：酢酸エチーｎ−ヘキサン１：
１０）で精製し、メタツルから再結晶して化合物 １２）３７ｇ（収＄９６％）を得た。 点　　９６〜９７℃ ＩＲ（ＮｕｊＯｌ、ｃｍ−’）：１７４０゜１７３５．
１６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！　　、δ）： ０．６８　　（３）−１，ｓ）　　、０．９５　　（３
）−１゜ｄ、　　　Ｊ＝６．　　６　　ト１ｚ）　　　
、　　１．　　０８　　　（３Ｈ。 ｓ）、２．０２　　（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ
）、４．９２　　（ＩＨ，ｍ）　　、５、　　０６　　
　（１ト１．　　　ｂ−ｓ）　　　、　　５．　　５２
（１Ｈ，ｍ）　　、６．　７２　　（１Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，７Ｈ２） （２）化合物〔１３〕 化合物（１２）１（１、炭酸カリ５ｇおよびアセトン１
１の混合液を一２０℃に冷却し、窒素雰囲気下で過マン
ガン酸カリウム２．６７ｇを加えたのも−２０〜−１５
℃で５時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩Ｐｌｉ３００−を
加えたのち、冷却バスを取り除き、反応液の色が消失す
るまで攪拌した。反応液を減圧下３０℃以下で約１／３
量まで濃縮し、残渣をトルエンで抽出した。トルエン層
を水洗し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：
４）で精製し、白色粉末状の化合＊（１３）５．８ｇ（
収率５５％）を得た。 ＮＭＩ’（（ＣＤＣｊ！３．　６）： ０．７０　　（３）−１，ｂ−ｓ）、０．９５（３Ｈ，
ｍ）　、１．０２　　（３Ｈ，Ｓ）、２．０３　　＜３
）−１，ｓ）、２．０６　　（３Ｈ。 ｓ）　　　、　　３．　　９　　　（ＩＨ，ｍ）　　　
、　　４．　　９　　　（１ト１．　　　ｍ）　　、　
　５．　　０５　　　（ＩＨ，ｂ−ｓ）　　、５．５４
　　（１）−１，ｍ） （３）化合物〔１５〕の製造 ピリジン１５０１１１に化合物（１３）５９を溶解し、
メタンスルホニルクロライド３ｄを加え、５℃で２０時
間１１ｉ置した。反応液を氷−水１ｊ！中に注入し、酢
酸エチル３００ＩＲＩｌで３回抽出した。有機層を１Ｎ
１１１ｆおよび水で順次洗浄し、濃縮し化合物（１４）
を得た。 この化合物〔１４〕を精製することなくトリエチルアミ
ン１００ｍに溶解し、室温で終夜放置した。反応液にト
ルエン２００ｍを加えて減圧濃縮し、残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン１：１０）で精製し、化合物（１５）４．３８
ｇ（収率９１％）を白色粉末として得た。水晶はＩＲス
ペクトルでＯＨ基に基づく吸収は認められなかった。 （４）化合物〔１６〕のｌ造 一１０℃に冷却したリチウムシイツブＯビルアミド２．
１９を含むテトラヒドロフラン溶液（２００りに、前記
のエポキサイド〔１５〕４．２６９を加え、−１０〜−
５℃で５０分攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸５０１！１、
飽和食塩水５００ｄおよび酢酸エチル３００ｄ！を加え
て抽出し、有機層を水洗後ｍ縮した。残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−〇−
ヘキサン１：５）で精製し、化合物（１６）３．８１Ｌ
：Ｊ（収率８９．５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）： ０．６８　（３Ｈ，ｓ）　、０．８９　（３）１゜ｄ、
Ｊ＝６．６１１７）　、１．０８　（３Ｈ。 ｓ）　、２．０３　（３ｔ１．ｓ）　、２．０６（３Ｈ
，ｓ）　　　、　　３．　　３０　　　（１ト１　、　
　Ｓ　）　　、４．９　　（１Ｈ，ｍ）　　、５．０５
　　（ＩＨ。 ｍ）　　、５．　５３　　（１Ｈ，ｍ）　　、５．５７
（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１５，８）、６．２７（ＩＨ，ｍ） （５）化合物〔１７〕の製造 １．２−ジクロルエタン２００ｍに化合物（１６）３．
６５９、トリフェニルホスフィン５．５ｇおよび四臭化
炭素８ｇを溶解し、３０〜３５℃で３０分攪拌した。反
応液に粉末シリカゲル８０ｇを加え１０分間攪拌し、シ
リカゲルを濾別し、濾液を減ＩＴ、′ａ縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶ｌＩ液：酢酸
エチルーｎ−ヘキサン１：１２）で′１？ｉ製し、化合
物（１７）３．９ｇ（収率９７％）を得た。 このものは、ＮＭＲにおいて２３位のＲ−異性体とＳ−
異性体の同ｍ混合物であることが確認された。 ＮＭＲＣＣＤＣ，Ｉ！３　、　６）： ０．６５°、０．７２”（各１．５Ｈ。 ｓ）　、０．９５”　、０．９６”（各１．　５）−１
，ｄ、　　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　　、１．０８”　、１
．０９”（各１．５）１゜ｓ）　　、２．０３　　（３
Ｈ，ｓ）　　、２．０６（３Ｈ，ｓ）、４．８〜５．０
　　（ＩＨ。 ｍ）　　　、　　５．　　０５　　　（１ト１．ｂ−ｓ
）　　、５．５３（１Ｈ，ｍ）、６．６５　　　。 ６．８１°（各０．５Ｈ，ｄ、Ｊ− １１，５ｌ−１ｚ） （ネおよび水率は各々、２３　（Ｒ）−異性体および２
３（Ｓ）−異性体に基づくシグナルを示し、その他は両
異性体共有のシグナルを示す）（６）化合物（１８ａ〕
および（１８ｂ）の製造前記の如くして１りられたブロ
ム体〔１７〕の２種のジアステレオマーの同恒温合物１
．３４ｇ（２＋ａｎ＋ｏｌ）をアセトン５００ｄに溶解
し、−２０℃に冷却したのち粉状炭酸カリウム５ｇおよ
び過マンガン酸カリウム１７４！＋９　（１，１ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温度でＫＭｎＯ４に基づく紫色が消失す
るまで攪拌した。反応終了後、冷却浴を取り除き１Ｎ塩
酸１００−を加えて３０分攪拌したのち減圧下でアセト
ンを留去し、残漬を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。まず、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：
１０で溶出すると未反応原料（［）０．７４ｇが回収さ
れ、これをメタノールから再結晶すると２３位がＳ配位
の化合物〔１７〕０．５６ｇが得られた。水晶はＮＭＲ
で２３（Ｒ）異性体は検出されなかった。ついで酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン１：４で溶出される分画を集め、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液がら結晶化させると、化合
物（１８ａ）０．５４ｚが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３　、　　δ）　： ０．７１　（３）（、ｓ）、０．９５　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．６）１ｚ）、１．０９　（３Ｈ。 ｓ）、２．０３　（３Ｈ，ｓ）、２．０６（ＩＨ，ｓ）
、３．０９　（１）−１，ｄ。 ５．０Ｈｚ）、４．０５　（ｉｌ］、ｓ）、４、　２８
　　（ＩＨ，ｍ）　　、４．６４　　（１Ｈ。 ｍ）　　、４．９　　（１）−１，ｍ）　　、５．０６
（ＩＨ，ｂ−ｓ）、５．　５４　　＜ＩＨ，ｍ）つぎに
回収された２３位がＳ配位を有する化合物〔υ）５３６
Ｒｇを粉状炭酸カリウム３びの存在下、アセトン２００
ＩＩｉ中で上記と同様の方法で過マンガン酸カリウム１
３９■と反応させ、化合物（１８ａ）の場合と同様に処
理して化合物（１８ｂ）２７１１９（収率４８％）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ（、ｉ３−Ｄ２０．　　δ）：０．６９　
（３）−１，ｓ＞　、０．９７　（３）−１゜６、　　
　Ｊ＝６．　　５　　ト１ｚ）　　　、　　１．　　０
８　　　（３Ｈ。 ｓ）　、２．０３　（３Ｈ，ｓ）　、２．０６（１Ｈ，
ｓ）、４．３　（ＩＨ，ｍ）、４．６９　（ＩＨ，ｂ−
ｓ）、４．９　（１）−１，ｍ）　、５．０６　（ｉｆ
−１，ｂ−ｓ）、５．５３　＜１８．ｍ） （７）化合物（１９ａ）の製造 上記のようにして得られた化合物（１８ａ　〕４９５■
、ト）ＬｔＸ＞３０ｄｌａよびｏ、１Ｎ苛性ソーダ水３
０ｄの２層溶液に１０％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムヒドロキシド水溶液０．３Ｈｇを加えた。反応液を２
時間還流したのち室温まで冷却して分液し、トルエン層
を１ＮＨ（ｌおよび水で順次洗浄後減圧濃縮した。残漬
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン１＝６）で精製し化合物（１９ａ
）３９２１ｙ（収率９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、δ）： ０．６９　（３Ｈ，Ｓ＞　、１．０６　（３日。 ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０９　（３Ｈ。 ｓ）、２．０３　＜３８．ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）
　　　、　　３．　　１４　　　（１ト（、ｍ　）　　
、３．１８　（ＩＨ，ｂ−ｓ）、３．３３＜１８．　　
　ｂ−ｓ）　　　、　　４．　　９　　　（１ト１　、
　　ｍ　）　　、５．０７　（１１−１，ｂ−ｓ）、５
．５３（１）１．ｍ＞ （８）化合物（２０ａ）の製造 化合物（１９ａ）（３６５ｑ）のｌ！ｉ￥酸（１０戒）
溶液に無水酢酸１−および濃硫酸０．５９を加え、ＴＬ
Ｃで原料（１９ａ）が間失するまで’ｌで放置した。反
応液を氷−水２００ＩＩｔｅに注入し、トルエンで抽出
した。トルエン層を水、５％重曹水および水で順次洗浄
したのも減圧濃縮し、残漬をシリカゲルノＪラムクＯマ
ドグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−へキサン１：
５）で精製し、化合物（２０ａ）３００ｍ９（収率７５
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−０２０，δ）： ０．６７　（３Ｈ，Ｓ）、０．９１　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ−６，５ト１ｚ）　　、　　１．　　０８　　　
（３Ｈ。 Ｓ）、２．０３　（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３１−１，
ｓ）　　　、　　２．　　１０　　　（３ト１　、　　
Ｓ　）　　、４．２７　（ＩＨ，ｂ−ｓ）、４．９　（
ＩＨ，ｍ）　、５．０５　（ＩＨ，ｂ−ｓ）、５．２０
　（１Ｈ，ｍ）　、５．５３　（１日。 ｍ） （９）化合物（２２ａ）の製造 ピリジン１０−に化合物（２０ａ）２５（Ｃ９およびメ
タンスルホニルクロライド０．５ｍを溶解し、５℃で２
４時間放置した。反応液に水を加え、トルエンで抽出し
、トルエン層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、濃縮し粗製
の化合物（２１ａ）を得た。 この化合物（２１ａ）をトリエチルアミン１０ｄに溶解
し、室温で終夜放置した。反応液にトルエン２０戯を加
えて減圧濃縮し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：５）で
精製し、化合物（２２ａ）２１４日ｇ（収率８８％）を
１りた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３．　６）： ０．６６　（３ｔ−１，ｓ）、０．９３　（３）−１゜
ｃＪ、Ｊ−６，３Ｈｚ）、１．０８　（３Ｈ。 ｓ）、２．０２　（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３日、ｓ）
、２．１０　（３Ｈ，ｓ）、３．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、４、９　（２）−１，ｍ）　、５．０
６　（１−１゜ｂ−３）、５．　５３　　（１Ｈ，ｍ）
（１０）化合物（２３ａ）の製造 無水テトラヒドロフラン２０緘にリチウムアルミニウム
ハイドライド１５０ｊ１９を加え、５℃に冷却した。こ
の懸濁液に前記の化合物（２２ａ）２００１９を加え０
〜５℃で３０分攪拌した。反応液に水５０ｍ！および１
Ｎ　　ＨＣＪｌｏｏｍを加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗し、濃縮した。残漬をｎ−ヘキサンで洗浄し
、乾燥して化合物（２３ａ）１５４■（収率９３％）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３　＋［）も−アセトン、δ）二〇、
７０　（３Ｈ，ｓ＞、０．９８　（３Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ−６，３ト１ｚ）　　　、　　１．　　０
３　　　（３Ｈ。 ｓ）、３．８４　＜ＩＨ，ｍ）　、３．９５（１Ｈ，ｍ
）　、４．３１　（１Ｈ，ｍ）、５．５７　（１Ｈ，ｍ
） （１１）化合物（２４ａ）の製造 ピリジン１０ｄに化合物（２３ａ）１２０１９および無
水酢酸２ＩＩＩｉ！を加え、室温で２１間放霞した。反
応液に水１００１ｄｌを加えてトルエンで抽出し、トル
エン層をＩＮ　　Ｈｏｌで洗浄後、減圧濃縮した。残漬
を無水テトラヒドロフラン１０＃Ｉｉ！に溶解し、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド０．５ｇを加
え、空温で１５分間放置したのち、トルエン５０−およ
び１ＮＨＣＩ　１００−を加えて抽出し、トルエン層を
水洗して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチルーｎ−ヘキサン１：
１０）で精製し、化合物（２４ａ３１２０■（収率８１
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）： ０、　　６８　　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　０．　　９
０　　　（３ト１　。 ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ＞、１．０８　（３Ｈ。 ｓ）、２．０３　（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）
　、２．１３　（３）−１，ｓ）、４．９　（２Ｈ，ｍ
）　、５．０６　＜１　Ｈ。 ｂ−８＞、５．５３　（１１−１，ｍ）、６．４７　（
１Ｈ，５） （１２）化合物（２５ａ）の製造 化合物（２４ａ）１００１９を四塩化炭素１０ｉに溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４０■を加えて窒素気流
中２０分間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣ｇ２．
４．６−コリジン５ｄおよびキシレン１０ａｅを加え３
０分間還流した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸お
よび水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン１：１０）で２回精製し、化合物（２５ａ）２７Ｆ
！！ｇ（収率２８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３．　６）： ０．６２　＜３８．ｓ）　、０．９３　（３Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ＝６．　　６　　ト１ｚ）　　　、　　１
．　　０１　　　（３Ｈ。 Ｓ）、２．０４　＜３８．ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）
、２．１４　（３Ｈ，ｓ）、５．０　（３Ｈ，ｍ）、５
．４０　（１Ｈ。 ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．６８　（１！−（。 ｄ、Ｊ−７，９Ｈ７） （１３）化合物（２８ａ）の製造 化合物（２５ａ）２０雌をベンゼン−ヘキサン７：３混
液３０Ｃ）ｎｅに溶解し、この液を０〜５℃に冷却した
。反応液に１０分間Ｎ２ガスを導入したのち、同温度に
て１００Ｗ高圧水銀ランプで３分間紫外線を照射した。 反応液を１５℃以下で減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン１：１３）で精製し、化合物（２６ａ）を得た。 この化合物（２６ａ）を酢酸エチル２０ｄ中で３時間加
熱還流し、減圧濃縮し、粗製の化合物（２７ａ）を得た
。この濃縮残渣に５％ＫＯＨ−メタノール溶液１０厩を
加え、５℃で２４時間放置した。反応液に１ＮトＩＣｊ
！　１００ｄおよび酢酸エチル１００−を加えて抽出し
、有１！１層を水洗後、窒素気流中２時間加熱還流した
。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチルーｎ−ヘキサン、２
：３）で精製し、目的化合物（２８ａ）２．９ａｙ　（
収率１８％）を得た。水晶は高速液体クロマトグラフィ
ー■ （カラム：Ｚｏｒｂａｘ　　ＢＰ　　Ｓ　Ｉ　Ｌ　　　
４．６Ｉｎ！ＲφＸ２５ｕ、キャリアー：ｎ−ヘキサン
−Ｃ）−１２Ｇ！２−ＭｅＯＨ５０：５０：３、流速：
２ｄ／分）で保持時間１７．６分であった。 ＵＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λｍａｘ２６４．５Ｎ〜Ｉ
Ｒ（ＣＤＣｆ３　、　δ）： ０．５８　（３Ｈ，ｓ）、１．００　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．３ｔ−１ｚ）、４．２〜４．４（３Ｈ，ｍ
＞　、５．００　（ＩＨ，ｓ）、５．３３　（１）−１
，ｓ）、６．０１　（１Ｈ。 ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．３７　（１Ｈ，ｄ、　　
　Ｊ＝１０．　　５）（ｚ）実施例５ 実施例４で得られた化合物（１８ｂ）を出発原料として
用い、以下、実施ＶＡ４と実質的に同様の方法で化合物
（２８ｂ）を製造した。 （１）化合物（１９ｂ）の製造 実施例４で得られた化合物（υｂ）２６０ηより化合物
（１９ｂ）２００Ｉ１１９（収率８９％）をｌ′）だ。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　　、　　δ）　：０．６７　（３
Ｈ，ｓ）、１．０２　（３Ｈ。 ｓ）、１．０６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ）、２．
０３　（３Ｈ，ｓ）、 ２．０６　　（３１−１，ｓ）　　、３．　１　６　　
（１Ｈ。 ｍ）　、３．２６　（１１−１，ｂ−ｓ）、３．３５　
　（１）−１，ｓ）　　、４．９　　（１）１゜ｍ）　
、５．０６　（ＩＨ，ｂ−ｓ）、５、　５３　　（ＩＨ
，ｍ） （２）化合物（２０ｂ）の製造 化合物（１９ｂ）１９５ｇ！！Ｊ、Ｊ＝り化合’Ｊｌ）
（２０ｂ）１５０■（収率７０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　−Ｄ２０．　　δ）：０．６７
　　（３Ｈ，ｓ）、０．９４　　（３）１゜ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ）、１．０８　（３Ｈ。 ｓ）、２．０３　　（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，Ｓ
）、２．１１　　＜３）−１，８）　　、４．２（２ト
１．　　　ｍ）　　　、　　４．　　９　　　（ＩＨ。 ｍ）　　、５．０５　　（１Ｈ，ｂ−ｓ）、５、　１　
１　　（１Ｈ，ｍ）　　、５．５３　　（１Ｈ。 ｍ） （３）化合物（２２ｂ）の製造 化合物（２０ｂ）８０１９より化合物（２２ｂ）７３ｊ
ｌＳｌ（収率９４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　　、　　δ）： ０．６５　（３Ｈ，ｓ）、０．９８　　（３Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ−６，０ト１ｚ）　　　、　　１．　　０
８　　　（３Ｈ。 ｓ）　　　、　　２．　　０２　　　（３ト１．　　　
ｓ）　　　、　　２．　　０６（３Ｈ，ｓ）、２．１１
　　（３Ｈ，ｓ）　　、３、　　５０　　（ＩＨ，ｄ、
　　　Ｊ＝８．　　９　　ト１ｚ）　　、４．９　　（
１１−１，ｍ）　　、５．０６　　（１Ｈ。 ｂ−ｓ）、５．５３　　（１Ｈ，ｍ） （４）化合物（２３ｂ）の１造 化合物（２２ｂ）７０〜より化合物（２３ｂ）５３■（
収率９０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋Ｄ６−アセトン、δ）二０．７０
　＜３８．ｓ）、０．９７　（３）−１゜ｄ、Ｊ＝６．
２）−１ｚ）、１．０３　（３Ｈ。 Ｓ）　　　、　　３．８（１ト１．　　　ｍ）　　　、
　　３．　　９５（１Ｈ，ｍ）　、４．３３　（Ｉ　Ｈ
，ｍ＞、５．５６　（１１−１，ｍ） （５）化合物（２４ｂ）の製造 化合物（２３ｂ）５０５９より化合物（２４ｂ）５９Ｍ
９（収率９６％）を得た。 ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　、δ）： ０．６７　（３Ｈ，ｓ）、０．９９　（３Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ＝６．　　６Ｈｚ＞　　、　　１．　　０
８　　　（３ト１　。 ｓ）、２．０３　（３）−１，ｓ）、２．０６（３Ｈ，
ｓ）、２．１１　（３）１．ｓ）、４、　　９　　　（
ＩＨ，ｍ）　　　、　　５．　　０５　　　（２ト１　
。 ｂ−ｓ＞、５．５３　（ＩＨ，ｍ）、 ５．６６　（１Ｈ，５） （６）化合物（２５ｂ）の製造 化合物（２４ｂ）５５Ｒｇより化合物（２，５ｂ　）１
４■（収率２５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪｌ　、δ）： ０．６２　（３）１．ｓ）　、１．０５　（６）−１゜
ｍ）　　　、　　２．　　０４　　　（３ト１．　　３
）　　　、　　２．　　０６（３Ｈ，ｓ）、２．　１１
　　（３Ｈ，ｓ＞　　、５．０付近（３Ｈ，ｍ）　、５
．４０　＜１８、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ＞、５．　６７（
１ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝７．　　９Ｈｚ）（７）
化合ｖＩＪ（２８ｂ）＋７）ａｍ化合物（２５ｂ）１０
ｒＩ１ｇより目的化合物（２８ｂ）１．１Ｈｇ（収率１
４％）を得た。水晶は高速液体クロマトグラフィー（条
件は実施例４の化合物（２８ａ）の場合と同じ）で保持
時間は１５．４分であった。 ＬＩＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λ　　２６５Ｉｌａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　　、δ）： ０．５８　（３Ｈ，ｓ）　、０．９８　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、４．２〜４．５（３Ｈ，ｍ）　
、５．００　＜ＩＨ，ｓ）、５．３３　（ＩＨ，ｓ）、
６．０２　（ＩＨ。 ｄ、　　　Ｊ＝１０．　　６　　ト１ｚ）　　、　　６
．　　３７　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ） 実施例６ （３９ｂ）の製造 化合物（３〕の製造 実施例３と同様の方法で得られた化合物〔７〕、０９を
テトラヒドロフラン３０ｄに溶解し、〜２℃に冷却した
。反応液にＮａＢＨ４，５ｇを加え同温度で３０分攪拌
したのち、およびベンゼンを加えて抽出した。ベンゼン
を水洗し、減圧濃縮して化合物（３）２．０（収率９９
％）を得た。水晶はＮＭＲおよび速液体りＯマドグラフ
ィーで実施例１で得らた化合物〔３ａ〕と〔３ｂ〕の混
合物と一致た。 化合物〔３〕の製造 化合物（３）１．９ｇを、実施例４の化合物１５〕の合
成の場合と同様に処理して化合物υ〕となし、ついで化
合物（３，０） 、７２９（収率９３％）を（りた。 Ｎ〜ＩＲ（ＣＤＣｊ　　　、　　δ）　：０、　　６２
　　　（３ト１．　　　ｓ）　　　、　　０．　　９７
　　　（３Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ−６，６ト１ｚ）　　　、　　１．　　０
１　　　（３Ｈ。 ｓ）、２．０４　　（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ
）、３．４　　（ＩＨ，ｍ）　　、５．０　　（２Ｈ，
ｍ）　　、５．４　　（１Ｈ。 ｍ）、５．７　　（ＩＨ，ｍ） （３）化合物〔３１〕の製造 エポキシ体（３０）１．５４Ｆを実施例４の化合物〔１
６〕の合成の場合と同様に処理し、化合物（３１）１．
２９（収率８０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ）： ０．６３　（３Ｈ，ｓ）、０．９３　（３）−１゜ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０１　（３Ｈ。 ｓ＞、２．０４　（３ｔ−１，ｓ）、２．０９（３Ｈ，
ｓ）２．９５　（１Ｈ，ｓ）、５．０　（２Ｈ，ｍ）　
、５．４　＜ＩＨ。 ｍ）　、５．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １５．５ｌ−１ｚ　）　、５．６８　（１Ｈ，ｍ）、６
．２７　（１Ｈ，ｍ） （４）化合物（３２）の製造 化合物（３１）１．０９を実施例４の化合物〔１７〕の
合成の場合と同様に処理し、化合物（３２）１．Ｃ１（
収率９１％）を得た。 水晶はＮＭＲで２種のジアステレオマーの混合物である
ことが確認された。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１、δ）： ０．５９．０．６７　（各１．５８．ｓ）、０．９６．
０．９８　（各１．５８．ｄ。 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．００．１．０２（各１．５８．
ｓ）、２．０４　（３Ｈ。 ｓ）２．０９　（３Ｈ，ｓ＞　、５．０　（３Ｈ，ｍ）
　、５．３９　（１Ｈ，ｍ）、５．６８　（１Ｈ，ｍ）
　、６．６５ （０，５）１．ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ６．８２　（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２）−１ｚ）（５）
　化合１）Ｊ　（３５ａ　）　オよび（３５ｂ）の製造
ブロム体（３２）６７０Ｒｇ、メタノール３０ｉ、テト
ラヒドロフラン７０Ｉｄおよび３５％過酸化水素水５＃
１１！の溶液に２Ｎ　　Ｎａ０ＨＯ０１ｄを加え、反応
液を室温で４０時間放置した。反応液に食塩水を加え、
トルエンで抽出し、トルエン層を水洗後ｍ縮し、化合物
（３，３）の粗製品を得た。この粗製品を酢酸エチル５
０ｄに溶解し、水５ｄおよびヨウ化カリ１ｇを加えて０
〜５℃で１時１’ｌｌ！ｌ拌した。反応液をＮａ２Ｓ２
Ｏ３水溶液および水で順次洗浄し減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマドグラフイーで精製し、目的の
化合物（３４）２８０Ｒｇが得られ、未反応原料である
化合物〔３２〕が３８０句回収された。 次に上記化合物〔３４〕をトルエン３０ｄに溶解し、０
．１Ｎ　　ＮａＯＨ水１０１１１および１０％テトラブ
チルアンモニウムヒドロキシド水溶液０．２４を加え、
この２層溶液を空温で３０分、６０℃で３０分攪拌した
。反応液を！温まで冷却し、分液し、トルエン層を希塩
酸で洗浄後減圧濃縮した。残漬をシリカゲルカラムク０
マドグラフイー（溶離液：酢酸エチル−〇−ヘキサン１
：５）にて精製し、低極性の化合物（３５ａ）４０■お
よび高極性の化合物（３５ｂ）１７０■を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．６）： 化合物（３５ａ） ０、　　６５　　　（３）（、Ｓ）　　　、　　０．　
　９７　　　（３ト１　。 ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０１　　（３Ｈ。 ｓ）　　、２．０４　　（３Ｈ，ｓ）　　、２．０９（
３Ｈ，ｓ）　　、４．８３　　（１Ｈ，ｍ＞　　、５、
Ｏ（２）１．ｍ）　　、５．３９　　（１）−１゜ｍ＞
　　、５．６８　　（１日、ｍ）　　、６．　７１＜Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　６Ｈｚ） 化合物（３５ｂ） ０．６１　（３Ｈ，ｓ）、１．０１　（３）−１゜ｓ）
　、１．０４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０
４　（３）−１，ｓ）、２、　　０９　　　（３ト１．
　　　ｓ）　　　、　　４．　　８３　　　（１）−１
゜ｍ）　、５．０　（２Ｈ，ｍ）　、５．３９（１）−
１，ｍ）　、５．６．８　（１Ｈ，ｍ＞、６．６０　＜
１８．ｄ、Ｊ＝９．２ｔ−１ｚ）（６）化合物（３６ｂ
）の製造 化合物（３５ｂ）３０．３■、炭酸カリ０．５３および
アセトン５０ｄの懸濁液を一２０℃に冷却したのちＫ　
Ｍ　ｎ　０　　８　ｍ’Ｊを加えた。 反応液を同温度で３時間Ｗ！拌したのら、２Ｎ）−１０
Ｊ！　　３０ｄ、食塩水２００ａｅお、［Ｆ酢酸エチル
１５０ｄを加えて抽出した。有機層を水洗後減圧濃縮し
、残潰をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：酢酸エチル−ｎ　−ヘキサン１：３）で精製し、化合
物（３６ｂ）２６．２ａ＋９（収率４１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．　６）　： ０．６３　（３１−１，ｓ）　、０．９９　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ）、１．０１　（３Ｈ。 ｓ）、３．０　（１Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、３．９７　
（１）１．ｄ、Ｊ−９）−１ｚ）、４．３４　（１Ｈ，
ｍ）　、５．０　（２Ｈ。 ｍ＞　、５．２　（１Ｈ，ｓ）、５．４０（Ｉ　Ｈ，ｍ
）　、５．６８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）（７）化合物（３９ｂ
）の製造 化合物（３６ｂ）２０■を実施例４の化合物（２８ａ）
の合成の場合と同様に、紫外線を照射して化合物（３７
ｂ）となし、これを熱異性化さけて化合物（３８ｂ）と
し、ついで加水分解しｆｉｌ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エヂル：ｎ−ヘキサン２：
１）で精製し、目的物Ｃ３９ｂ）２．６ｒｎｇ（収率１
５％）を得た。水晶は流速液体クロマｌ−グラフィー（
カラム：　２ｏｒｂａｘ　　Ｂ　Ｐ　　Ｓ　Ｉ　Ｌ■４
．６ａａ＋φＸ　２５ｕ、キャリアｍ：ＣＨ２Ｃ１２−
ＭｅＯＨ２５：１、流速１威／分）で保持時間は１３．
３分であった。 ＮＭＲ（Ｃ［）ＣＮ　　、δ）： ０．５６　（３Ｈ，Ｓ）、１．００　（３１−１゜ｄ、
　　　Ｊ−６，５Ｈｚ）　　、　　３．　　９６　　　
（１Ｎ。 ｓ）、４．２３　（ＩＨ，ｍ）　、４．３４（１）−１
，ｍ）　、４．４２　（１Ｈ，ｍ＞、５．００　（ＩＨ
，ｓ）、５．３３　（ＩＨ。 ｓ）、６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １０．５ｔ−１ｚ）、６．３８　（１Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１０．５ｌ−１ｚ） ＵＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λｍａｘ２６５゜λ１ｉｎ
２２８ 実施例７ ３　　−６　　　　′ ２７−へキサフルオロ−２４−オキソ−１α、２の製造 （１）化合物（４０ｂ）の製造 実施例６で得られた化合物（３５ｂ）６０１＋１９、酢
ｖｉｉｍｅ、ｉよび７セトン３０ａｅの溶液を一１５℃
に冷却し、ＫＭｎＯ８Ｈｇを加え同温度で２時間攪拌し
た。反応液を実施例６の化合物４０．５Ｈｇ（収率７１
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　．６）： ０．６２　＜３）−１，ｓ）、１．０１　（３Ｈ。 ｓ）、１．０７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．
０４　（３Ｈ，Ｓ）、 ２．０９　（３Ｈ，ｓ）、２．９２　（１Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７２　（１）１゜ｍ）　、
５．０　（２Ｈ，ｍ）　、５．４１（１）−１，ｍ）　
　、　５．　　６０　　（１）１．　　　ｓ）　　、５
．６８　（１Ｈ，ｍ） （２）化合物（４３ｂ）の製造 化合物（４０ｂ）１３Ｒｇを実施例４の化合物（２８ａ
）の場合と同様に紫外線を照射し、ついで加熱して化合
物（ｉ２　ｂ　）とした。この（４２ｂ）をメタノール
２０成に溶解し、濃塩酸０．５ｉｄを加え、室温、暗所
で終夜放置した。 反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を
水洗機濃縮し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで′＃？４製して目的物３ｂ）を１．１ｒｌ１ｇ＜
収率１０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　　δ）： ０．５５　（３Ｈ，ｓ）、１．０２　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２２　（１８゜ｍ）　、４
．３３　（１Ｈ，ｍ）　、４．７３（ＩＨ，ｍ）　　　
、　　５．　　００　　　（１ト１　、　　Ｓ　）　　
、５．３３　（ＩＨ，ｓ）、６．０２　（１Ｈ。 ｄ、　　　Ｊ−１０，９ト１ｚ）　　、　　６．　　３
７　　　（１ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝１０．　　４
Ｈ２）ＵＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λｍａｘ２６５゜２
ｍ１ｎ２２７ 水晶は高速液体クロマトグラフィ＝（条件は実施例６の
化合物（３９ｂ）の場合と同じ）で保持時間は１２．０
分であった。 文施例８ ２６．２６．２６，２７，２７．２７−へキサリヒドロ
キシビタミンＤ　　（４７）の％Ｉ　Ｂ３　　〜 （１）化合物〔４４〕の製造 実施例７で得られた化合物（４０ｂ）２０■、Ｓ−コリ
ジン１ｄおよびトルエン３ｄの溶液を、液体クロマトグ
ラフィーで原料（４０ｂ）が消失するまで還流した。反
応液を室温まで冷却した９ち、希塩酸で洗浄し、減圧濃
縮し化合物（４４）２０■を得た。水晶は、ＮＭＲおよ
び液体クロマトグラフィーより２４Ｒと２４３の２種の
ジアステレオマーの混合物であることが確認された。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！　　、　δ）： ０．６６（３ト１．　　　ｓ）　　　、　　０．　　８
７゜０．９６（各　１　、　５　ト１．　　　ｄ、　　
　Ｊ＝６．　　７Ｈｚ）、１．０６　（３Ｈ，Ｓ）、 ２．０４　（３Ｈ，ｓ）、２．０９　（３Ｈ。 ｓ）　　　２．　　５５　〜２．　　９５　　　（２ト
１　、　　ｍ　）　　、４．４１．４．４６　（各０．
５Ｈ，ｓ）、５．０　（２Ｈ，ｍ）　、５．４１　（１
１−！。 ｍ）、５．６８　（１Ｈ，ｍ） マススペクトル：ｍ、／ｅ　　６３８　（Ｍ”　）（２
）化合物〔４７〕の製造 化合物（４４）１０ηを実施例７の化合物（４３ｂ）の
合成の場合と同様に、紫外線照射、熱異性化および脱ア
セチル化を行い、Ｒ後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン２：１）で精
製し、目的物（４７〕の２４位の不斉炭素原子に基づく
２種のジアステレオマーの混合物０．６Ｉ！ｔｇ（収率
７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）： ０．５６　（３Ｈ，ｓ）、４．３３　（１）−１゜ｍ）
　、４．２〜４．５　（２１−１，ｍ）、５、　　０１
　　　（１ト１．　　　ｍ）　　　、　　５．　　３４
　　　（１ト１　、　　　　　　　　−ｍ）　、６．０
１　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝ １０．５Ｈｚ）　、６．３８　（１Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１０．３Ｈｚ） ＬＩＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λ１ｌａｘ２６４．５本
品は高速液体クロマトグラフィー（条件は実施例６の化
合物（３９ｂ）の場合と同じ）で保持時間は１０．９分
および１１．２分であつた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素原子または
   水酸基の保護基を示す。Ｒ＿３とＲ＿３′およびＲ＿４
   とＲ＿４′は、各々水素原子を示すか、一方が水素原子
   を示し他方が水酸基もしくは保護された水酸基を示すか
   、またはＲ＿３とＲ＿３′もしくはＲ＿４とＲ＿４′が
   いつしよになつてオキソ基を示す。ここでＲ＿３、Ｒ＿
   ３′、Ｒ＿４およびＲ＿４′が同時に水素原子を示す場
   合は除く）で示されるフッ素含有ビタミンＤ＿３誘導体
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５とＲ＿５′およびＲ＿６とＲ＿６′は、
   各各の水素原子を示すか、一方が水素原子を示し他方が
   水酸基を示すか、またはＲ＿５と Ｒ＿５′もしくはＲ＿６とＲ＿６′がいつしよになつて
   オキソ基を示す。ただし、Ｒ＿５、Ｒ＿５′、Ｒ＿６お
   よびＲ＿６′が同時に水素原子を示す場合は除く） で示される特許請求の範囲第１項記載のフッ素含有ビタ
   ミンＤ＿３誘導体。