JPS61194063A - ビタミンｄ↓３誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は構造式（Ｉ）で示される１α−ヒドロキシ−
２６，２７−シメチルビタミンＤ３に関する。

〔従来の技術〕

活性型ビタミンＤは慢性腎不全症、副甲状腺機能低下症
および骨粗鬆症などに必須の薬剤であり、また抗ガン、
脱ガン剤としてもその同族体の合成研究が盛んに行なわ
れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来のビタミンＤは薬効、毒性いずれの点でも未だ十分
とは言い難い。

〔問題を解決するための手段〕

発明者らは、ビタミンＤの２６位および２７位の炭素に
メチル基を導入することにより、活性が高く、なおかつ
毒性の低いビタミンＤ同族体が得られることを見い出し
、この発明を完成した。

この発明に係る１α−ヒドロキシ−２６，２７−シメチ
ルビタミンＤ３は、前記構造式（■）で表わされる新規
な化合物であり、１α、３β−ジアセトキシコーノＷ−
５５−エン−２４−オール〔化合物（１）〕から以下の
ようにして合成することができる。

すなわち、前記化合物（１アの２４位の水酸基を保の水
酸基をメトキシメチルエーテルとし、次いで２４位の水
酸基の保護基を脱保護化することにより、１α、３β、
２４−）ジヒドロキシコール−５−エン１α、３β−ビ
スメトキシメチルエーテル〔化合物（２）〕とする。

前記保護基としては、たとえば、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基ｔ　
　ｔ−ブチルジメチルシリル基、ヘンシル基等が挙げら
れ、これらの中でも特にテトラヒドロピラニル基が好ま
しい。

前記加水分解には念とえば水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムのアルコール溶液等により行なうことができる。

前記化合物（２）の２４位の水酸基をパラトルエンスル
ホニルクロリドまたは、メタンスルホニルクロリドと反
応させ、次いで６−ペンチルマグネシウムプロミドとの
反応を行ない、１α位、３β位のメトキシメチルエーテ
ルを酸加水分解することにより、２６．２７−シメチル
コレストー５−エン−１α、６β−ジオール〔化合物（
３）〕を得る。

前記酸加水分解に用いる酸は、たとえば塩酸、硫酸など
の鉱酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸を
用いることができる。

次いで前記化合物（３）の１α位および６β位の水酸基
をアシル化し、７位および８位の炭素間に二重結合を導
入すると共に１α位、３β位のアシル基を加水分解して
、２６．２７−シメチルコレスター５，７−レニン−１
α、３β−ジオール〔化合物（４）〕とする。

前記アシル基にはたとえばホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、ベンゾイル基等を用いることができる。

前記二重結合の導入は、たとえば、アリル位（７位）の
炭素をＮ−プロモサクシンイミドで臭素化し、次いで脱
臭化水素することによシ行なうことができる。

り行なうことができる。

最後に前記化合物（４）に紫外線を照射し、加熱するこ
とにより構造式（Ｉ）で示される１α−ヒドロキシ−２
６，２７−シメチルビタミンＤ３が得られる。

〔発明の効果〕

この発明に係る１α−ヒドロキシ−２６，２７−シメチ
ルビタミンＤ３は強いビタミンＤ、−１活性を有し、し
かも毒性が低くカルシウム代謝異常症や、骨粗鬆症の治
療薬として有用である。

〔実　施　例〕

次に参考例、実施例および試験例を示してこの発明を具
体的に説明する。

参考例１ １α、３β、２４−）ジヒドロキシコール−５−エン　
１α、３β−ビスメトキシメチルエーテル〔化合物（２
）・〕・の合成 １α、３β−ジアセトキシコール−５−エン−２４−オ
ール〔化合物（１））１２１９を塩化メチレン２０ｇ／
に溶解し、２，３−ジヒドロピランＱ、３３１に／、触
媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、室温で３０分攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレン層を分け、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフラン
１０ｒｔｔｌに溶解し、５％水酸化カリウム−メタノ−
、ル溶液５ｄを加え、室温で一夜攪拌した。反応溶液を
エーテルで希しゃく後、水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。

溶媒留去後、残渣をジオキサ／４０ｄに溶解し、Ｎ、Ｎ
−ジエチルシクロヘキシルアミン５．７５ｍ１゜クロロ
メチルメチルエーテル２．５フを加え、５０°Ｃで一夜
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出した有機層を２Ｎ−塩酸。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水で順次洗浄し、
□硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、残渣を
テトラヒドロフラン１０ｄ、メタノール１０ｒｔｔｌの
混合溶媒に溶解し、２Ｎ−塩酸１−を加え、室温で４時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希しゃくし、飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液。

水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝２／１　）で精製し、表題
の化合物（２）を１１０，９得た。

参考例２ ２６．２７−シメチルコレストー５−エン−１α、３β
−ジオール〔化合物（３）〕の合成前記化合物（２）４
７１■をピリジン３−に溶解し、パラトルエンスルホニ
ルクロリド２５１■を０°Ｃで加えた。反応混合物をＯ
″Ｃで１日攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
念。抽出した有機層を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液。

水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶媒留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン５Ｗ
Ｌｔに溶解し、あらかじめ調製しておいた６−ベンチル
マクネシウムブロミド（３−ブロモペンタン２ａ／、マ
グネシウム３９５７ＮＩより生成）とＬｉ２０ｕＣ＆　
４９■のテトラヒドロフラン１５ｍの溶液に水冷下滴下
した。滴下終了後９反応混合物を水冷下１時間攪拌した
。飽和塩化アンモニウム水を加え反応を停止し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出した有機層を水で洗浄し硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、残渣をメタノール
２０ゴに溶解し、濃塩酸４滴を加え、６時間加熱還流し
。

た。冷却後９反応混合物に飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル＝３／１　）で精製し、表題の化合物（
３）を２９３■得た。

参考例３ ２６．２７−シメチルコレスター５．７−レニン−１α
、３β−ジオール〔化合物（４）〕の合成前記化合物（
３）５６．７ｍｇをピリジン０５−に溶解し、無水酢酸
α１１ｄ、４−ジメチルアミノピリジン１．６〜を加え
、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢
酸エチルで抽出した有機層を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液。

水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶媒留去することにより、１α、３β−ジアセテート体
を得た。

得られた１α、３β−ジアセテート体を２　ｒｘｌの四
塩化炭素に溶解し、Ｎ−プロモサクシンイミド３１．７
■を加え、アルゴン気流下３０分加熱還流した。反応溶
液を氷水で冷却し、析出した不溶物を濾別した。濾液を
４０″Ｃ以下に保ちながら減圧濃縮して、７位炭素を臭
素化した粗臭化物を得た。

前記粗臭化物をテトラヒドロフラン５１！ｌに溶解し、
触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミドを加
え、室温で１時間攪拌した。−さらにこの溶液にテトラ
−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドの１Ｍのテトラヒ
ドロフラン溶液［Ｌ５ｍを加え、アルゴン気流下室温で
６０分攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希しゃく後、
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒留去するこ
とにより、粗５．７−ジエン体を得た。

この粗５．７−ジエン体をテトラヒドロフラン５ｄに溶
解し、５％水酸化カリウム−メタノール溶液５ゴを加え
、アルゴン気流下室温で５時間攪拌した。反応溶液を２
Ｎ−塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出した有
機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒
留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
−（（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１，５回展開、Ｒｆ
＝αり２）により精製し、表題の化合物（４）を６．５
■得た。

実施例１ １α−ヒドロキシ−２６，２７−シメチルビタミンＤ３
（化合物（Ｉ）〕の合成 前記参考例うで得られた化合物ｆ４１６．５１ｎＬｉを
ベンゼン９０ｍ１とエタノール４０ｍ１の混合溶媒に溶
解し、アルゴン気流下で０°Ｃで７分間、中圧水銀ラン
プの光をビコル（Ｖｙｃｏｔ　）　フィルターを介して
照射した。同溶液をアルゴン気流下で１時間加熱還流し
た。溶媒留去後残清を分取用薄層クロマトグラフィー（
ヘキサン−酢酸エチル＝２／１，５回展開、Ｒｒ＝ｏ、
４ｓ）で精製し、１α−ヒドロキシ−２６，２７−シメ
チルピタミ７　Ｄ３をｎ７３５ｒｎｇ得た。

同定データは次の通りである。

ＵＶ　　λ””Ｈ；　２６５　ｎｍ　　λＥｔＯＨ２２
８ｎｍｍ＆Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｆｆｌＩｎＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４２８　
（Ｍ”、　　６．４％）　、４１０　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ，
４，７）、　３９２　（５，６）　２８７（５，８）、
２６９（３，７）、２５Ｂ４．７）。

１５２（２２，８）、１３４（１００）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）；　δ（１５４（３Ｈ，ｓ、　１
３−Ｍｅ　）。

（１８５（６）１．ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ。

２６　　Ｍｅ　ａｎｄ　２７−Ｍｅ）、　　α９２（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６、Ｉ　Ｈｚ、　２０−Ｍｅ）。

４．２４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　３−Ｈ）、４．３４（１
Ｈ，ｍ、　　１−Ｈ）、　　ｓ、ｏ　１（ＩＨ。

ｂｒｓ、　　１９　Ｂ−Ｈ）、　　５．３３　（１Ｈ。

ｂｒｓ、１９Ｚ−Ｈ）、６．０３（１Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、７−Ｈ）。

６．３９　（１Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　１１．５．Ｈｚ　。

６−Ｈ） 試験例 （試験方法） ウイヌター系ラット（６退会１日本チャールスリバー）
をビタミンＤ】欠乏飼料で４週間飼育した。

このラットに、前記実施例１で得た化合物（Ｉ）の第１
表に示す量のエタノール溶液ｎｏ　５ｄを投与し、投与
後２４時間経過してから前記ラットの腹部大動脈からエ
ーテル麻酔下に採血した。得られた血液を３００　Ｏｒ
、ｐ、ｍで１０分間遠心分離して、得られた血清中のＯ
ａ量を原子吸光法により測定した。その結果を第１表に
示す。なお、使用した原子吸光装置は、島津ダブルビー
ム原子吸光光度計Ａ　Ａ−６５０である。

（試験結果） この発明の化合物（■）は、第１表に示す通り明らかな
血中カルシウム量の上昇作用を示した。

第　　１　　表 、Ｐ（０，０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） で示される１α−ヒドロキシ−２６，２７−ジメチルビ
   タミンＤ＿３