JPS63264452A - フッ素化ビタミンｄ↓３誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｌｌ」」匹杜ユ靭ｒ１ 本発明は、新規なビタミンＤ３のフッ素誘導体に関する
。更に詳しくは、本発明は優れた薬理作用、即ち有用な
ビタミンＤ様の生理活性を有し、カルシウムの吸収、輸
送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えばくる
病、骨軟化症、骨粗着方等の骨の疾患に対する治療もし
くは予防薬として有用であるばかりでなく、腫ｍ　ｌ胞
、例えばｒ１髄性白血病細胞に対してその増殖を抑制し
、且つ正常細胞への分化誘導能を有し、抗綬瘍剤として
有用でしかも効果発現時間の長い新規なビタミンＤ３の
フッ素誘導体に関する。さらに本発明の化合物は、リウ
マチおよび乾癖症の治療薬としてもイ１用である。 従来の技術 ビタミンＤ３の生体内代謝産物であり、活性型ビタミン
Ｄ３として知られている１α、２５−ジヒドロ４−シビ
タミンＤ３またはその人工の同族体である１α−ヒドロ
キシビタミンＤ　　、１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３などは、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有
し、骨病変等の治療薬としてｈ効であることが知られて
いる。また、最近ビタミンＤ及びその類縁化合物に、癌
化した細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用（田中弘文ら
：生化学５５巻第１３２３頁、１９８３年）が見出され
、実際にこれらのうちの一部のものは抗腫瘍作用（本問
等「プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミ−・オブ・１ナイエンス；１ｆ・ユナイテッド・ス
テーツ・オブ・アメリカ」（Ｙ、　ｌｌｏｎｍａ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　
Ｓｃｉ、。 ＵＳＡ、　）第８０巻、第２０１頁、１９８３年）が認
められ、注目されてはいるものの、まだ満足すべき結果
は得られていない。 ビタミンＤ３の２６位および２７位がフッ素化された誘
導体としては、２６．２６．２６．２７゜２７．２７−
へキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３　（米
国特許第４，２４８．７９１号明細書）および２６，２
６．２６，２７，２７゜２７−ヘキサフルオロ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　（特表昭５８−５０
１１７６号公報）が畠いビタミンＤ様の活性を有Ｍるこ
とが知られており、また、特開昭６１−７２１５＠公報
には、その抗腫瘍剤としての有用性が開示されている。 また、日本薬学会第１０５年会講演要旨集（社団法人日
本兼学会発行、１９８５年３月）には２６，２６，２６
．２７．２７．２７−へギザフルオロ−２５−ヒドロキ
シ−２４−オキソビタミンＤ３を１！Ｉるための製法が
開示されている。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であって優れた薬理作用を
有する２６．２６，２６．２７．２７゜２７−ヘキサフ
ルメロビタミンＤ３の２３位または／および２４位にフ
ッ素原子を有する誘導体を提供することにある。 発明の構成および効果 本発明で提供されるフッ素化ビタミンＤ３誘導体は、一
般式〔１〕 （式中、Ｒ１は水素原子、水Ｓ基または保護された水酸
基を、Ｒ２は水素原子または水酸基の保Ｊｌを、Ｒ３は
水素原子、フッ素原子、水酸基または保護された水酸基
を示ず。Ｒ４とＲ４は、各々水素原子を示すか、一方が
水素原子を示し、他方がフッ素原子、水酸基もしくは保
護された水酸基を示すか、またはＲ４と１で４がいっし
ょで表わされる。一般式〔１〕においてＲ１またはＲ４
もしくはＲ４がフッ素原子、水酸基または保護された水
ＭＷである場合には、２３位または／および２４位の不
斉炭素原子に由来するジアステレオマーが存在づるが、
本発明はこれらジアステレオマーのいずれをも包含する
。 一般式〔１〕の化合物から水Ｉｖ塁の保護基をすべて脱
離させた化合物、すなわち一般式〔１′　〕（式中、Ｒ
１は水ｆｉ原子または水酸基を、Ｒ５は水素原子、フッ
素原子または水酸基を示す。 Ｒ６とＲ６は、各々水素原子を承りか、一方が水素原子
を示し、他方がフッ素原子もしくは水Ｈ基を示すか、ま
たは１く　とＲ６がいっしょにＫ） で示される化合物は、骨形成作用などのビタミンＤ様作
用を示すので骨疾患の治療もしくは予防薬として有効で
あり、また、細胞分化誘導能を有するので細胞分化誘導
剤あるいは抗腫瘍剤として有用であり、さらに抗リウマ
チ剤としであるいは乾を症等の皮膚疾患の治療薬として
も有用である。 また、一般式（１）においてＲおよびＲ２が水酸基の保
５基であるかまたは、Ｒ３もしくはＩＲ３、またはＲ４
もしくはＲ４が保護された水酸基である化合物は、前記
一般式〔１′〕で表わされる化合物を製造するための中
間体として有用である。 本発明の化合物〔１〕はビタミンＤ類の製造法として知
られた種々の方法によって製造することができるが、例
えば下記の反応式で示される方法によって容易にしかし
有利に製造される。 −Ｆ記反応式においてＲ、ｍ、Ｒ、Ｒ３゜を示す。ここ
で保″１１基どは当該分野で−・般に水酸基の保護も１
として使用される基であり、所望により酸、塩基または
還元等の通常の方法で容易に１１１２離し得る塁を示す
。本発明に包含されるこれら保Ｍ阜としては、例えばア
ルカノイル シル阜などのアシルキ、エーテル性の保護は、アルアル
キル基、低級アルキルシリル基、低級アルコキシカルボ
ニルｖ等があげられ、ざらに具体的には、アルカノイル
基どしては例えばア廿プル、プロピオニル、ピバロイル
などの炭素１１：を子＠２〜５の低級アルカノイル基が
、芳香ハアシル基としでは例えばベンゾイル、ｐ−クロ
ロベンゾイルなどの置換されていてもよいベンゾイル基
が、エーテル性の保護基としては例えばメｌヘギシメチ
ル、２−メトキシエヂル、２−テトラヒドロピラニルな
どが、アルアルキル基としては１９１えばベンジル、ｐ
−ニトロベンジルなどの置換されていてもよいベンジル
基が、低級アルギルシリル基としては例えばトリメデル
シリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルなどの炭素原子数
１〜４のアルキル基をｈするトリアルキルシリル基が、
低級アルコキシカルボニル基としては例えばメＩ−キシ
カルボニル、エトキシカルボニルなどのフルコギシ部分
の炭素原子数が１〜４であるアルコキシカルボニル基が
あげられる。これらの保ｉｌの中でも特に７セチル基、
ベンゾイル基等のアシル基が有利に使用される。 次に上記反応式の各反応段階での実施形態について詳細
に説明する。 化合物（３〕の工程は、それ自体公知の方法、＋１１ら
、化合物（２）に紫外線を照射することによって行われ
る。この紫外線照射の工程は、−・般式〔２〕で示され
る化合物を適当な不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、アセトニトリル等の有機溶媒あるいはそれら
の混合溶媒中で不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなど
の雰囲気下で紫外線を照射することによって行われる。 紫外線発生源としては通常使用されるものが使用でき、
例えば入手しやすい発生源として水銀ランプがあげられ
、必要に応じてフィルターを使用しＵ　ｂよい。照射温
度は一１０〜４０℃、好ましくは一１０〜２０℃が好結
果を与える。照射時間は、紫外線発生源の種類、原料化
合物〔２〕の濃度、溶媒の種類等によって変動づ゛るが
、通常は、数分から数十分でよい。この紫外線照射によ
って生成した化合物〔３〕はクロマトグラフィー等の容
易な手段で単離することもできるが、単離することなく
加温して熱異性化し、化合物（１）の工程まで連続して
行なうことらできる。 化合物〔１〕の工程もそれ自体公知の方法であり、化合
物〔３〕を適当な不活性溶媒中で２０〜１２０℃好まし
くは５０〜１００℃で約２〜５時間加温することによっ
て行われる。この反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガ
ス中で行うのが好ましい。反応混合物からの化合物〔１
〕の単離は溶媒を画人後、容易な手段、例えばりＯマド
グラフィー等の方法によって行われる。 上記の光反応および熱異性化反応は、当該分野で衆知の
如く、各々、光エネルギーおよび熱エネルギーによって
可逆的に進行する。したがって光反応後の反応液中には
、通常、原料化合物（２）が残存しており、紫外線照射
後または次工程の熱異性化反応まで行なった後にクロマ
トグラフィー等の手段で原料〔２〕と生成物〔３〕また
は／および生成物（４）とを分離し、回収された原料〔
２〕を１１ｆ利用することによって収率を向上すること
もできる。 このようにして得られた化合物〔１〕が前記の保護基を
右している場合には脱保ｙ１基反応に付すことにより本
発明の最終目的化合物（１′　〕が得られる。この脱保
護反応は、前記の保ｇ！！Ｕの種類に応じたそれ自体公
知の方法によって行われる。 以上の如くして本発明の化合物〔１〕がＶＪ造される。 上記反応において出発１ｊイ料として使用される化合物
〔２〕も新規化合物であり、これらの化合物は種々の方
法で製造′ｃさるが、たとえば本発明者によって見出さ
れた以下の方法が有利に使用される。 まず、一般式〔２〕において、Ｒ３が水素原子である化
合物、すなわち一般式（２−ａ）（式中、ＲおよびＲ２
は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物は、以下
の反応式に示″ＩＪ’　１ｊ　Ｆ）＜によって容易に得
ることができる。 上記反応式にＪ３いてＲ７はアルカンスルホニル基また
はアレンスルホニル基を示し、Ａは一般ｊ（〔１０〕 （式中、ＲおよびＲ２は前記ど同じ意味を示し、７．８
位炭素原子闇の・・・・・・は任意に結合が存在してｂ
よいことを示す） で示されるステロイ残）Ｓを示寸。 まず、一般式〔４〕で示される２５−ヒドロキシコレス
テロールのフッ素諺導体を脱水剤で処理することによっ
て一般式〔５〕で示される２４−デヒドロ体が得られる
。ここで脱水剤としては塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、メタンスルホニルクロライド、塩化アセチル
、トリ置換ホスフィン−四ハロゲン化炭素等の一般に水
酸基のハロゲン化剤として用いられる試剤が使用される
が、特にトリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリオ
クチルホスフィン−四塩化炭素等のトリ置換小スフィン
ー四ハロゲン化炭素系が良好な結果を与える。本方法実
施の形態の一例としてトリフェニルホスフィン−四塩化
炭素による化合物〔４〕の脱水についてさらに詳細に説
明するならば、先ず、化合物〔４〕にトリフェニルホス
フィンおよび四塩化炭素を加え、室温〜約１００℃で反
応させる。この際反応溶媒は必ずしも必要としないが、
不活性有機溶媒を使用してもよい。トリフェニルホスフ
ィンと四塩化炭素の使用品は原料化合物〔４〕に対して
夫々等モル以上、好ましくは１〜５モル量が良好な結果
を与える。反応混合物からの目的物〔５〕の単離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の手段で行な
われる。このようにして化合物〔４〕より化合物〔５〕
が＾収率で得られる。なお、ここで使用される原料化合
物（４〕の製造法は、特表昭５８−５０１１７６号公報
、特表昭５９−５００８６４号公報およびＪ、　Ｃｈｅ
ｌ、　Ｓｏｃ、、　ＣｈｅＩ！１．　Ｃｏｍｍｕｎ、、
　４５９頁（１９８０年）に開示されている。 このようにして得られた化合物（５）から化合物〔６〕
を得る方法は種々の６のが考えられるが、本発明壱によ
って見出された以下に示す方法が簡便で有利である。ず
なわら、化合物〔５〕を適当な不活性溶媒、例えばアし
トン、メチルエチルヶ］・ン、塩化メチレン、クロロ／
１ζルム、ベンゼン、トルエン等に溶解または懸濁し、
過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸ナトリウム、過マ
ンガン醒カリウム等を加えて反応を行う。この際、水酸
化すトリウム、水酸化カリウム、炭酸す１〜リウム、炭
酸カリウム等の無機アルカリを加え、アルカリ１／１条
件下で反応を行うことによって目的とする２４−ヒト日
キシ化合物を選択的に製造することができる。過マンガ
ン酸塩のｌｄは原料〔５〕に対して約０．５〜３モル量
、好まし′べは１モルｔｔ付近が良好な結果を与える。 反応温度は約−８０−５０℃で通常は室温以下が好適で
ある。反応ｉＩ２合物からの目的物（６〕の単離は、通
常は、生成した二酸化マンガンを濾過して除くかまたは
濾過することなく、抽出したのちシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等の通常の手段で行われる。このように
して２４−ヒドロキシ化合物が得られる。 一方、上記反応において使用した無機アルカリに代えて
ギ酸、耐酸、プロピオン酸、安息香酸などの酸を加えて
反応を行い、上記の２４−ヒドロキシ体〔６〕で述べた
方法と同様の方法で処ｖＰすることによって一般式〔１
１〕 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示す） で表わされる２４−オキソ誘導体が得られる。この化合
物〔１１〕を例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元
剤で還元することによっても一般式〔６〕で示される２
４−ヒドロキシ誘導体を得ることができる。 ここで２４位の不斉炭素原子に出来する２種のジアステ
レオマーが生成するが、この２種の異性体は化合物（２
−ａ）に至るまでの各工程において所望によりカラムク
ロマトグラフィー、再結晶等の通常の分離、精製の手段
によって分１！ｉすることもできる。 化合物〔７〕の工程は、それ自体公知の方法に従って実
施することができる。例えば、化合物〔６〕にピリジン
、トリエチルアミンなどの三級アミン塩基の存在下、メ
タンスルホニルクロリド等のアルカンスルホニルハライ
ド、またはベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド等のアレンスルホニルハライドを反
応させることにより、化合物〔７〕を容易に製造するこ
とができる。反応温度は一２０℃から５０℃、好ましく
は０℃から室温の笥囲が良好な結果を与える。 このようにして１！７られた化合物〔７〕から２４−フ
ルオロ体

〔９〕に至る工程は、例えば以下に示ず方法に
よって行われる。 まず化合物〔７〕を、ベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒト日フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の不活性溶媒に溶解するからしくは溶媒を使用
することなく、トリニブルアミン、トリーｎ−ブチルア
ミン等の三級アミンで処１１１１するか、または化合物
（７〕をベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンクロロホル
ム等の疎水性溶媒と、苛性ソーダ、ｊ：ｒ　ｌ’ｌカリ
等のアルカリ水溶液の二層系でテトラ−ｎ−ブヂルアン
モニウムヒド【コ４シト、ベンジル−テトラエチルアン
モニウムクロリド笠の相関移動触媒の存在下で反応する
ことによって、相当するエボ１シ誘導体〔８〕が高収率
で得られる。このＬボキシ化反応の反応温度は０℃から
溶媒の沸点が好結果を与えるが、通常は室温で十分であ
る。生成した化合物〔８〕の単離は、抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー等の容易な手段で行われる。 つぎに、上記の如くして得られた化合物〔８〕をベンゼ
ン、トルエン、テトラヒト日フラン、ジメチルホルムア
ミド、等の不活性溶媒中、フッ素化剤と反応させること
によって化合物

〔９〕が容易にしかも高収率で得られる
。ここでフッ素化剤としてはフッ素イオン（Ｆ−）より
構成されている塩類が用いられ、これら塩類の貝体例と
しては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セ
シウム等のフッ素化無機塩またはテトラ−ｎ−ブチルア
ン七ニウムフルオリド等のフッ素化四級アンモニウム塩
等が挙げられる。このフッ本化反応は、化合物（８）を
前記の不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０
〜５０℃で少なくとも１モル以上のフッ素塩を加えるこ
とにより、速やかに進行する。反応混合物からの生成物

〔９〕の単離は、抽出、再結晶、クロマ１−グラフィー
等の一般的ｙｊ法によって行われる。一方、化合物〔７
〕から直接化合物

〔９〕をｔＪ　Ｑすることもできる。 寸なわら、化合物〔７〕を前記のフッ素塩ど処理するこ
とにより容易にしかも高収率で化合物

〔９〕を得ること
ができる。 このようにして４！ｔられた２４−Ｆ体

〔９〕の２４位
の立体配位は、使用した２４−ヒドロキシ体〔６〕と同
一の立体配位を有している。すなわち、２４位がＲ配位
である化合物〔６〕からは２４位がＲ位である化合物〔
９〕が、２４位がＳ配位の化合物（６）からは２４位が
Ｓ配位の化合物

〔９〕が得られ、この配位は本発明の目
的化合物〔１′〕に至るまで保持される。 以上のようにして得られた化合物

〔９〕においてステロ
イド骨格の７，８位炭素原子ＩＦＪに結合が存在しない
場合には、当該分野で一般的に使用される方法によって
結合を形成し、５．７−ジエン誘導体（２−ａ）へ誘導
することができる。すなわち７，８位炭素原子間に結合
を有しない化合物

〔９〕をＮ−ブロモコハク酸イミドま
たは１，３−ジブロモ上ダンｌ−インなどのハロゲン化
剤で７位をハロゲン化し、ついで２．４．６−コリジン
、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドなどの
Ｊｐ　Ｍで脱ハロゲン化水素化することにＪ：って化合
物〔２〕に包含される化合物（２−ａ）を容易に得るこ
とができる。 つぎに、一般式〔２〕においてＲ３がフッ素原子て゛あ
る化合物は一般式（２−ｂ） じ意味を示す〉 で表わされ、これらの化合物は、たとえば以下の反応式
に示す方法によって製造することができる。 上２反応式において、ＡおよびＲ７は前記と同じ意味を
示Ｊ６なお、上記反応過程で生成する化合物（１５）、
（１６）、（１９）および〔２０〕はいずれも一般式（
２−ｂ）の化合物に包含される。 まず、化合物〔１３〕の工程番よ、それ自体公知の方法
によって行うことができる。即ち、匍記の方法によって
製造されるエポキシ体〔８〕をベンげン、（〜ルエン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの適当イ【不活性溶媒に溶解し、好ましく
は一２０℃から５０℃でカリウム−ｔ−ブトキシド、リ
ブーウムジイソブロピルアミドなどの１ｇ基で処理する
ことによって、はぼ定量的に化合物〔１３〕を’４する
ことができる。 化合物〔１４〕の工程は、化合物〔１３〕をベンピン、
１−ルエン、ジエｆ−ルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジクロルメタン、り［１０小ルム等の不活性溶媒中で
四フッ化硫黄（ＳＦ４）またはジエチルアミノサルファ
ートリフルオライドなどの一般に水Ｍ↓Ｊのフッ素化に
使用される試剤と反応することによって行われる。反応
温度は一８０℃から５０℃、好ましくは一６０℃から０
℃が好結果を与える。 化合物〔１５〕の■稈は、前記の化合物〔５〕から化合
物〔１１〕の製造で詳述した方法と、実質的に同様の方
法で、化合物（１４〕に酸の存在下、過マンガン酸塩を
反応ざ往ることによって行われ、高収率で化合物〔１５
〕を得ることができる。 ２４−オキソ体〔１５〕から２４−ヒドロキシ体〔１６
〕への還元反応は、それ自体公知の方法、寸なわら、化
合物〔１５〕を不活性溶媒中で水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド等の一般にケトンのアルコールへの還
元に使用される還元剤と処］！！！することによって行
われる。また、化合物〔１６〕は前記の化合物〔５〕か
ら化合物〔６〕への酸化反応と同様の方法、即ち化合物
〔１４〕にアルカリの存在下、過マンガン酸塩を反応さ
せることによっても１９ることができる。 化合物〔１６〕からスル小ネート体〔１７〕およびエポ
キシ体（１８）を経由して化合物〔１９〕に至る工程は
、前記の化合物〔６〕から化合物（７）および〔８〕を
経由して化合物（９）に至る工程で詳細に説明した方法
をそのまま適用することができる。また、化合物〔１７
〕に前記の化合物

〔９〕の製造で詳述したフッ素塩を反
応することによって化合物〔１９〕を直接得ることもで
き・る。 エポキシ体〔１８〕から化合物〔２０〕への工程はそれ
自体公知の方法、即も、エポキシ体〔１８〕を水素化リ
チウムアルミニウム等の一般にエポキシ基の還元に使用
される還元剤と処理することによって行われ、高収率で
化合物〔２０〕を得ることができる。また、化合物（２
０’）は、化合物〔１７〕を化合物〔１日〕の還元反応
と同様に処理しても得ることができる。 このようにして得られたイビ・合物（１５）、（１６）
、（１９）および〔２０）において、スデロイド骨格の
７，８位炭素原子間に結合が存在しない場合には、前記
の化合物

〔９〕の場合と同様に７位をハロゲン化し、つ
いで脱ハロゲン化水素化することによって各々対応する
５、７−ジエン体（２−ｂ）へ誘導することができる。 一般式〔２〕に゛おいてＲ３が水酸基または保護された
水酸すを示づ化合物、すなわち一般式（２（式中、Ｒお
よびＲ２は前記と同じ念珠を示し、Ｒ８は水素１１ｉ；
ｌ子または水Ｍ　１Ｂの保護基を示す）で表わされる化
合物は、以下の反応式に示す方法によって製造すること
ができる。 （２８）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
〔２９〕上記反応式においてＡおよびＲ７は前記と同じ
意味を示し、Ｒ９は水酸基の保Ｓ基を、Ｘは塩素原子ま
たは臭素原子を示す。ここで水酸基の保護基としては、
前記の具体例で示した保護基が使用される。 上記一連の反応をさらに詳細に説明するならば、まず、
化合物〔１３〕から化合物〔２１〕への転移反応は化合
物〔１３〕を、一般に水酸基の塩素化または臭素化に使
用されるハロゲン化剤と反応させることによって容易に
しかも高収率で化合物〔２１〕を得ることができる。こ
こで用いるハロゲン化剤および反応の実施形態は前記の
化合物〔４〕から化合物〔５〕への脱水反応で詳述した
試剤および方法をそのまま使用することができる。 本方法によって得られる化合物〔２１〕は通常２３位の
不斉炭素原子に由来する２秒のジアス７レオマーの混合
物であるが、このシアスルオマーは所望により、再結晶
、カラムクロマトグラフィー等の容易な手段で分離する
こともできる。 化合物〔２２〕の工程は、化合物〔２１〕を適当な不活
性溶媒に溶解し、塩基の存在下、過酸化水素を反応させ
ることによって行われる。ここで使用する塩基としては
、苛性ソーダ、ｈ１゛性カリ、炭酸カリ等の無Ｒアルカ
リで十分であり、用いる半は通常、化合物（２１〕に対
して０．０１〜０．５モル場の触媒量が好結果を与える
。過酸化水素は化合物（２１〕に対して５〜１００倍モ
ルの過剰量を使用し、反応温度は０〜５０℃、好ましく
は室温付近が良好な結果を与える。 化合物〔２３〕の工程は、化合物〔２２〕を一般にごト
ロペル第４．シトの還元に用いられる還元方法に付すこ
とによって容易に行なわれる。本発明化合物の場合、化
合物〔２２〕をヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の
アルカリ金属ヨウ化物によって還元する方法が最も簡便
である。 化合物〔２４）の工程は化合物〔２３〕を塩基で処理す
ることによって行なわれる。、塩基としては、有機およ
び無機塩基のいずれも使用できるが、特に、四級アンモ
ニウム塩が好結果を与える。すなわち、化合物〔２３〕
をｎ−ヘキサン、ベンゼントルエン、キシレン、１．２
−ジクロルエタン、クロロホルムなどの水と混和しない
溶媒に溶解または懸濁し、苛性ソーダまたは苛性カリな
どの苛性アルカリ水溶液を加え、さらに四級アンモニウ
ム塩を加えて２層系で反応させる方法が好結果を与える
。ここで使用する四級アンモニウム塩は、一般に相関移
動触媒として使用される化合物を含み、それらの具体例
としてはたとえば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムク
ロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
などの四級アンモニウムハライド、水酸化テ］・クーｎ
−ブチルアンモニウムなどの四級アミン水酸化物などが
挙げられ、これらの相関移動触媒は化合物〔２３〕に対
して０．０１〜０．５モル階の触媒量が好結果を与える
。反応温度は室温〜１５０℃であるが、通常は溶媒の還
流温度で行われることが多い。この反応において、２３
位の立体配位は反転し、２３位がＲ配位の化合物〔２１
〕からは２３位がＳ配位の化合物〔２４〕が（７られる
。 化合物〔２５〕の工程は、保護基Ｒ９の種類に応じて化
合物〔２４〕を一般的に使用される保護化反応にイ」す
ことによって容易に目的を達することができる。 化合物〔２５〕から化合物（２６）、（２７）および〔
２８〕を経由して化合物（２９）に至る工程は、前記の
化合物〔５〕から化合物〔６〕。 （７）および〔８〕を経由して化合物

〔９〕に至る一連
の工程で詳述した方法をそのまま適用することができ、
化合物〔２９〕を高収率で得ることができる。 このようにして得られた化合物（２９〕において、ステ
ロイド骨格の７，８位炭素１１＋ａ　Ｆ間に結合が存在
しない場合には、前記の化合物

〔９〕の場合と同様に７
位をハロゲン化し、ついで脱ハロゲン化水素化すること
によって対応する５、７−ジエン体へ誘導することがで
き、さらに所望によりＲ９で示される保護基を脱離させ
ることによって、一般式（２−ｃ）で示される化合物を
得ることができる。 以上詳細に説明したように、２１ｆ！にフッ木原子を有
する化合物〔２〕は以下に示す反応を利用することによ
って製造することができる。すなわち一般式〔３０〕 （式中、ＡおよびＲ７は前記と同じ意味を示し、Ｒｌｏ
は水素原子、フッ素原子または保護された水酸基を示ｔ
） で示される化合物または一般式〔３１〕（式中、Ａおよ
びＲｌｏは前記と同じ意味を示ず）で示されるエポキシ
誘導体にフッ素化剤を反応さ（１１ついで必要に応じて
水酸基の保護基を脱離させることによって一般式〔３２
〕 （式中、ΔおよびＲ３は前記と同じ意味を示す）で示さ
れる化合物（２〕に包含される２４位フッ素置換誘導体
を１ｌｌＪ造することができる。 なお、上記製造法の各段階において使用する保護基の種
類、試薬の種類、反応条件等によっては水Ｍ基の保護基
の全部または一部が脱離する場合らあるが、イの場合は
必要に応じて再保護化反応に付すことによって保″ｆ！
基を再導入できることはもちろんである。 以上の如くして化合物〔２〕が得られ、さらに化合物〔
１〕が製造されるが、本発明の目的化合物〔１〕のみな
らず前記の各反応段階で生成するすべての中間化合物も
また文献未記載の新規化合物である。 このようにして得られた化合物（１′　〕は、非経口的
に例えば筋肉内または静脈内への注）１、あるいは経口
的にまたは十薬としてもしくは外用剤として皮膚への塗
布により投与される。投与量は成人に対し１日当り、０
．００２μりから約１００μグ、好適には０．０１μ９
から２０μ３の範囲で、投与形態に応じて適宜選択する
ことができるが、例えば経口投与の場合には０．０１μ
りから５０μ９、好適には０．０２μりから１０μびの
範囲で投与量を設定することができる。この化合物〔１
〕の製剤は当該分野で周知の薬理学的には許容される担
体との組合せによって調製され、そのような担体は固体
または液体いずれでもよい。 これら担体の具体例として例えばとうもろこしでんぷん
、オリーブ油、ごま油、一般にＭＣＴと称される中鎖脂
肪酸のトリグリセリド等が使用される。剤形は例えば錠
剤、カプセル、液剤、粉末、顆粒、クリーム客が用いら
れる。 次に、本発明化合物の薬理効果を実験データに基づいて
説明７る。 本発明化合物の正常ラットにおける血清カルシウム上昇
作用 〈実験方法〉 ６週令のＩＪｉｓｔａｒ系雄性ラットの頚静脈内に９５
％エタノールに溶解した化合物または９５％エタノール
のみ（コントロール群）を投ＭＵ、２４時間および４８
時間後に尾動脈より採面し、血清カルシウム値をＯＣｐ
　Ｃ（ｏｒｔｈｏ　ｃｒｅｓｏｌ　ｐＨｔｈａｌｅｉｎ
ｃｏｍｐｉｅｘｏｎ　）法で測定した。 く実験結果〉 実験結果を表−１に示した。 表−１正常ラツ］〜における自消カルシウムートシ７作
用平均値士標ｔ％Ｌ偏差（ｎ−５へ・６）市、傘車：Ｐ
＜０．０５．Ｐ＜０．０１対コントロ一ル本発明化４物
によるヒト前骨髄才球白面病細胞用 く実験方法〉 増殖抑制率 ５Ｘ１０’個／ｄに調整したｌ−Ｉ　１−６０細胞に各
薬剤を添加し、４日間３７℃で炭酸ガスインキュベータ
ー内で培養した。培養後、コールカウンターにて細胞数
を計測し、無処理群の細胞に対する百分率を求め、増殖
抑制率を求めた。 Ｎ　Ｂ　Ｔ還元 薬剤で４日間処理したｌ−Ｉ　１−６０１１１胞に増殖
培地（９５％　ＲＰＭｌ−１６４０，５％　Ｆ　ＣＳ　
）ト２０　Ｏｎ（＋／ｊＩｅ（７）Ｔ　ＰＡ　（１２−
ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセテート
）を含む０．２％　ＮＢＴ溶液を＠吊添加し、３７℃で
３０分間培養した。その後、細胞をスライドゲラスート
へ塗抹し、ギムザ染色を行い、細胞の着色を顕微鏡下で
測定した。２００殺の細胞について着色細胞の数を測定
し、ＮＢＴ還元反応の陽性百分率で表わした。 〈実験結果〉 実験結果を表−２および表−３に示した。 表−２増殖抑制率およびＮＢＴ還元率（その１）表−３
増殖抑制率およびＮＢＴ還元率（イの２）以下、実施例
にて本発明をざらに詳細に説明するが、実施例中、ＡＣ
はアゼデル塁を、Ｍｓはメタンスルボニル基を示し、Ｂ
は一般式 （式中、ＡＣはアヒヂル基を示す） で表わされるステロイド残）Ｓを示す。 実施例１ ２／ｌ　（Ｒ）−１α、２５−ジヒド「１キシ−２４゜
２６．２６．２６．２７．２７．２７−ヘプタフルオロ
ビタミンＤ３　（化合物１０ａ）の製造〆一一＼ （，１）化合物〔２〕の￥Ｊ）告 特表昭５８−５０１１７６Ｎ公報記載の方法と実質的に
同じ方法で合成した１α、３β−ジアセトキシ−２６，
２６，２６，，２７，２７゜２７−へ４−１ノフルオ′
ロー２５−ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン（１）
１．５ｙ、トリフェニルボスフィン３．０ｇ、四塩化炭
素３−を１．２−ジクロルエタン５０ｄに溶解し、窒素
雰囲気下で１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷
部し、減圧下＋１’！縮したのち残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに１寸し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：１０）で溶出される分画を集め、メタノール
より再結晶し、目的の５．７．２４−トリエン体（２）
１．３８び（収率９５％）を得た。 融点　１１６〜１１８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏ　ｌ、　Ｃｍ−’）： １７３５゜ ６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、δ）： ０．６２　　（３Ｈ，ｓ） ０、　　９８　　　（３Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝６．　　６
　　ト１ｚ）１．０１　　（３）−１，ｓ） ２．０３　　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　　（３Ｈ，Ｓ） ５．００　　（２Ｈ，ｍ） ５．４０　　（ＩＨ，ｍ） ５、　６８　　（ＩＨ，ｍ） ６．７３　　（１１−１，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｔＪＶ
　　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）　　： λｗａｘ　　２７１．　５．　２８１．　２９３（２）
化合物（４ａ）、（４ｂ）の製造■方法Ａ 化合物（２）４８７Ｉ！ｇにアセトン１００戒、炭酸カ
リウム４００■を加え塩−氷で一１５℃に保らつつ、過
マンガン酸カリウム１１７ηを加え１時間攪拌し、ざら
に０℃で３０分間攪拌したのち溶媒を除去、酢酸エチル
１００Ｍ１と１　ＮＰＡＡＩＩＩ　ＯＯｄを加え攪拌し
、二酸化マンガンを濾別除去したのち分液し、有機層を
３％重炭酸ナトリウム水溶液５０−で１回、水１００〆
で２回洗浄し、酢酸エチルで抽出した。反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（１０：１）で溶出し、化合物〔４ａ〕
と〔４ｂ〕の混合物２３５＃９（収率４６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）： ０．６２　（３Ｈ，ｓ） ０．９６および０．９７（各１．５Ｈ。 ｄ、Ｊ−６，０Ｈ７） １．０１　（３１−１，ｓ） ２．０４　（３Ｈ，ｓ） ２．０８　（３Ｈ，Ｓ） ３．９１　（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝１２．３　　ト１２） ４．９９　（２１−１，ｍ＞ ５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）５．６８　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０ｆ−１ｚ）水晶は高速液体クロマ
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）（カラム：　Ｚ
ｏｒｂａＸ　　Ｂ　ＰＳＩＬ■４．６Ｍφ×１５ｃｊ１
１キャリアー；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：６、流速
２．５ｄ／分）で５．１分及び５．８分に同面積比の２
本のピークを示した。水晶２３０■を再度シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸工
升ル（８：１）で溶出し、低極性の異性体〔４ｂ〕と高
極性の異性体〔４ａ〕に分離し、純粋な異性体（４ｂ）
６３４、異性体（４ａ）４９ｑを得た。 異性体〔４ｂ〕 ＮＭ＋で（ＣＤＣｊ！　　　δ）： ０．６２　（３１−１，ｓ） ０．９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ＞１．０１　（
３１−ｌ、ｓ） ２．０４　（３Ｈ，Ｓ） ２．０９　＜３１−ｌ、ｓ） ２、　　６５　　　（１ト１　、　　ｍ　）３．８８　
（ＩＩ−１，ｄ−ｄ。 Ｊ＝９．　２Ｈｚ、　　１０．　２Ｈｚ）４．　　２４
　　　（１ト１　、　　Ｓ　）／１．９９　　（ＩＨ，
ｍ＞ ５、　　００　　　（１１−１，ｄ、　　　Ｊ＝４．　
　０　　ト１ｚ）５、　　３９　　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ　
　−ｔ。 Ｊ＝５．　６Ｈ２，３，０Ｈｚ） ５、　　６８　　　（１ト１．　　　ｄ−ｄ。 Ｊ＝３．　　３Ｈ，５，６ト１ｚ） 異性体〔４ａ〕 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　　　δ）　： ０、　６３　　（３Ｈ，ｓ） ０．９６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）１、　０１
　　（３１−１，ｓ） ２．０４　　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　　（３Ｈ，ｓ） ２．６６　　（ＩＨ，ｍ） ３、　９４　　（１１−１，ｄ−ｄ。 Ｊ＝８．３ｌ−１ｚ、　　１０．　２Ｈｚ）４、　２４
　　（ＩＨ，Ｓ） ４．９９　　（ＩＨ，ｍ） ５、ＯＯ（１１−１，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ　＞５．３９
　　（ＩＨ，ｄ−ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ。 ３、　０Ｈｚ） ５．６８　　（ＩＨ，’ｄ−ｄ、Ｊ＝２．　７Ｈｚ。 ５．６Ｈｚ） ここで得られた異性体（４ｂ〕を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
ナンの混合？ＦＦ奴から再結晶し、得られた柱状晶を結
晶Ｘ線解析により構造解析を行った結果、２４位の立体
配位はＳ配位であることが確認され、たこのことから異
性体〔４ａ〕はＲ配位と決定した。 ■方法Ｂ 化合物（２）３００ＩＩ！ｇをアセトン１５０ａｉ！に
溶解し、氷酢酸０．５ＩＲＩｌを加え、塩−氷で一１５
℃に保ちつつ、過マンガン酸カリウム８０Ｉ１ｇを加え
２時間撹拌し、ざらに０℃で３０分間撹拌したのちメタ
ノールＩＪｔｅを加え、室温まで昇温し、減圧下で溶媒
を除去し、酢ＩＩチル１００ＩｄどＩＮｍＭ１００ａｙ
ｆ！を加え撹拌した。二酸化マンガンを濾過して除いた
のら分液し、有機層を３％重炭酸ナトリウム水溶液５０
ＩＩｊ！Ｆ１回、飽和ａｉｇ水５０ｍｔ−１回、水１０
０ａｉ！で２回洗浄し、１１１１′ＰＩｉＪチルで抽出
した。有機層を減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（５：１）で溶出し、化合物（３）２３３．４ＪＦ、／
（収率７５％）を１ｑた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ） ０、　　６２　　　（３Ｎ、　　　ｓ）０、　　９４　
　　（３トｌ、　　　ｄ、　　　Ｊ＝５．　　６Ｈｚ＞
１．０１　（３Ｈ，ｓ） ２、　　０４　　　（３Ｈ，Ｓ） ２、　　０９　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０１　（３１−１，ｍ） ５、　　４１　　　（１ト１　、　　ｍ　）５．７０　
（ＩＨ，ｍ） このようにして得られた化合物（３）２００Ｉｎｇをテ
（〜ラヒドロ７ラン３０ｄに溶解し、０〜５℃に冷却し
、水素化ホウ素プ１−リウム６０Ｍｇを加え、同温度で
３０分間撹拌した。 反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を
水洗し、減圧下で濃縮して化合物（４）２００ｍｇ（収
率９９％）を得た。 水晶は、ＨＰＬＣｒ化合物（４ａ）：　（４ｂ）＝５３
：４７の混合物であった。 （３）化合物〔５ａ〕の製造 化合物（４ａ）４．６ηを無水ピリジン５Ｉｄに溶解し
、メタンスルホニルクロリド０．２ｇを加え、５℃で２
０時間放置した。反応ｉｌＲ合物に水を加え、ベンゼン
で抽出し、有機層を水、ＩＮＨＣＪ！、水で順次洗浄し
、乾燥 （ＭｇＳ０４）したのち濃縮した。ここで得られた濃縮
残渣をそのまま次工程に使用した。 （４）化合物〔６ａ）の製造 上記の化合物〔５ａ〕の濃縮残渣をトリエチルアミン５
ｄに溶解し、室温ぐ１時間数行した。 反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：１
０）で精製し、化合物（６ａ）４４．６■（収率９４％
対化合物（４ａ））を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ） ０、　　６２　　　（３Ｎ、　　　ｓ）０．９７　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１　（３）−１，Ｓ） ２、　　０４　　　（３ト１　、　　Ｓ　）２．０９　
（３Ｈ，ｓ） ３．４３　（ＩＨ，ｍ） ５．０　（２Ｈ，ｍ） ５、４　（１１−１，ｍ） ５．７　（ＩＨ，ｍ） （５）化合物〔７ａ〕のｙＪ造 上記で得られた化合物（６ａ）４０■をラトラヒドロフ
ラン１０−に溶解し、テトラ−ｎ　−ブヂルアンモニウ
ムフルオリド０．２ｇを加えた。反応混合物を室温で３
０分間撹拌したのち水を加え、トルエンで抽出した。ト
ルエン層をＩ　ＮＨＣｊ！および水で洗浄して濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル−ｎ−へキナン１：１０）に付し、化合物（
７ａ）３０Ｉｆｔｇ（収１．９４％）を得た。 本旨は、Ｎ〜１Ｒおよびト＋　Ｐ　Ｌ　ＣにＪ３いて純
粋なジアステレオマー〔７ａ〕であることが確認された
。 ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　　、δ） ０．６３　（３Ｈ，ｓ） ０．９６（３ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝６．　　３Ｈ
ｚ）１．０１　（３Ｈ，ｓ） ２．０３　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　（３Ｈ，Ｓ’） ４．７５　（１１−１，ｄ−ｄ。 Ｊ＝４５．　　５Ｈｚ、　　　１０．　　５　　ト１ｚ
）５．０　（２）−１，ｍ） ５．４　（１Ｎ、ｍ） ５．７（１ト１　、　　ｍ　） （６）化合物（１０ａ）の製造 化合物（７ａ）３０ＱＦをベンぜン２８−Ｏｄ、ｎ−ヘ
キサン１２０＃１１！の混合溶媒に溶解した。 反応液を０〜５℃に冷加し、アルゴン雰囲気下、１００
Ｗ高圧水銀灯を使って２０分間紫外線を照射した。反応
液を４時間還流して熱！？竹化させ、減圧上溶媒を留去
して化合物〔９ａ〕の粗製品を得た。この粗製品を５％
メタノール性水酸化ナトリウム溶液３０ｊＩｉ！に溶解
し、窒素気流中５℃で１液放置した。反応液にＩ　ＮＨ
ＣＪ　１００１１Ｉｉ！を加え酢酸エチルで抽出し、右
ｍ層を水洗し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク［１
７トグラフイー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキナン２
：３）で２回精製し、目的とする化合物（１０ａ）５．
８■（収率２２％）を得た。本旨はＮＭＲにおいて純粋
ｔ【ジアステレオマー（１０ａ）であることが確認され
た。 ＬＪＶ　　　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）　　　：λｔａａｘ　
２１２．２６４ λ１ｎ２２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．５６　（３Ｈ，Ｓ） ０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２ｌ−１ｚ）４．２３
（１ト１　、　　ｍ　） ４．４４　　（ＩＨ，ｍ＞ ４．７４　　（１Ｈ，ｄ−ｄ。 Ｊ＝４６．２Ｈｚ、１０．９Ｈｚ） ５．０１　　（１Ｈ，ｍ） ５．３３　　（ＩＨ，ｍ） ６、　　０２　　　（１ト１　、　　ｄ　。 Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ６．３８　　（１Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１１．２ｌ−１ｚ） 実施例２ ２４　（Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２４゜２６
．２６．２６．２７．２７．２７−へブタフルオロビタ
ミンＤ３化合物（１０ｂ）の製造ＭｓＯ （５ｂ） （６ｂ）　　　　　　　　　　　　　（７ｂ）（１０ｂ
） （１）化合物〔５ｂ〕の製造 実施例１の（２）で得られた化合物（４ｂ）５０ＩＲｇ
を、実施例１の化合物〔５ａ〕の合成と同様に処理し、
化合物（５ｂ）５５＃１９（収率９８％）を冑に０ （２）化合物（７ｂ）の製造 ■方法Ａ 上記化合物（５ｂ）４０Ｉ！ｇを実施例１の化合物〔６
ａ〕合成の場合と同様にトリエチルアミンで処理し、化
合物（６ｂ）３３■く収率９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！　　、δ） ０．６３　（３Ｈ，Ｓ） ０、　　９６　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　　６ｌ−
１ｚ）１、　　０１　　　（３ト１．Ｓ） ２、　　０４　　　（３ト１　、　　Ｓ　〉２．０９　
（３Ｎ、ｓ） ３．４１　（ＩＨ，ｍ＞ ５．０　（２Ｈ，ｍ） ５．４　（ＩＨ，ｍ） ５．７（１ト１　、　　ｍ　） （ｑられた化合物（６ｂ）３０４Ｆｌを実施例１の化合
物〔７ａ〕の場合と同様に処理し、化合物（７ｂ）２８
ａ！Ｊ（収率９０％）を青だ。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！　　、δ〉 ０．６２　（３１−１，ｓ） ０．９７（３ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝６．　　６Ｈ
ｚ）１．０１　（３１−１，ｓ） ２、　　０４　　　（３ト１　、　　Ｓ　）２．０９　
（３１−１，ｓ） ４．７０　（１Ｈ，ｄ−ｄ。 Ｊ＝４５．９ｔ−１ｚ、１０．９ｔ−１ｚ）５、０　（
２ｉ−１，ｍ） ５．４（１ト１　、　　ｍ　） ５．７（１ト１　、　　ｍ　） ■方法Ｂ 化合物（５ｂ）９ＩＩＩｇを１Ｍテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリドープ１−ラヒドロフラン溶液５Ｉ
Ｒ１に溶解した。反応液を室温で１時間放置したのら、
水を加えてトルエンで抽出した。トルエン層をＩ　ＮＨ
Ｃｌおよび水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン１：１０）に付し、化合物（７ｂ）７．５Ｈｇ（
収＄９３％）を得た。水晶は上記方ＦＡ　Ａで得られた
化合物〔７ｂ〕と同一のＮＭＲスペクトルを示した。 （３）化合物（１０ｂ）の製造 化合物（７ｂ）３０〜を実施例１の化合物（１０ａ）の
合成の場合と同様に処理し、目的とする化合物（１０ｂ
）６．５〜（収率２５％）をｑた。 ＬＩＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）： λｍａｘ２１２．２６４ λｉｉｎ２２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．５６　＜３Ｈ，ｓ） ０、　　９６　　　（３ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝６
．　　３　　ト１ｚ）４、２１　（１ｔ−１，ｍ） ４．４２（１ト１　、　　ｍ　） ４、　７０　　（１１−（、ｄ−ｄ。 Ｊ＝４５．　５Ｈｚ、　　１０．　６Ｈｚ）５、　　０
１　　　（１ト（、ｍ　） ５．３３　　（ＩＨ，ｍ） ６．０２　　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１１．　２Ｈｚ） ６、　　３８　　　（１ト１　、　　ｄ　。 Ｊ＝１１．２ｌ−１ｚ） 実施例３ ２３　（Ｓ）、２４　（Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキ
シ−２３，２４，２６，２６，２６，２７゜２７．２７
−オクタフルオロビタミンＤ３　〔化合物２０ａ）の製
造 ／−一＼ （１）化合物〔１１〕の製）２ 一１０℃に冷７ＪＩ　したリヂウムジイソプロピルアミ
ド２．１！７を含むテトラヒドロフラン溶液（２００雇
）に、実施１１１１の方法で製造したエボキザイド（ｆ
３）４．２６ｇを加え、−１０〜＝５℃で５０分１’）
？　ｌ’Ｆ　Ｌ、た。反応液に１Ｎ塩Ａ！５０＃１１！
、飽和食塩水５００１ｄｌおよび酢酸］−チル３００ｄ
を加えて抽出し、有機層を水洗後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酸１’ｌｉ
チルーｎ−ヘキサン１：５）で精製し、化合物（１１）
３．８１ｇ（収率８９．５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）： ０．６８　（３Ｈ，ｓ） ０、　　８９　　　（３ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝６
．　　６Ｈｚ）１．０８　（３Ｈ，ｓ） ２、　　０３　　　（３ト１　、　８　）２．０６　（
３Ｈ，ｓ＞ ３．３０　（ＩＨ，ｓ） ４．９　（１Ｈ，ｍ） ５、　０５　　（：ＩＨ，ｍ） ５、　　５３　　　（１ト１　、　　ｍ　）５、　５７
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．８）６．２７（１ト１　、
　　ｍ　） （２）化合物〔１２〕のｇｌＪ″？ｉ 化合物（１１）２．６ｇおよびジクロルメタン５０Ｉｄ
の混合物を一３０℃に冷却し、窒素雰囲気下でジエヂル
アミノサルファートリフルオライド（Ｅ　ｔ２ＮＳＦ３
）０．８１ｄを加えた。反応液を−３５〜−３０℃で２
時間撹拌したのち、水を加えてジクロルメタンで抽出し
た。有機層を水洗したのら乾燥（ＭＱＳＯ４）ｔ、、減
圧濃縮して残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、化合物（１２）１．７２９　（収率６６％）
を得た。水晶はＮＭＲで２３位でＲ配位の異性体とＳ配
位の異性体との３＝２の混合物であった。 ２３　（Ｒ）異性体と、２３　（Ｓ）異性体混合物のＮ
ＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．６３　＜１．２８．ｓ） ０．６５　　＜１．８Ｈ，Ｓ） １、　　０１　　　（３ト１　、　　Ｓ　）１．０５　
　（３Ｈ，ｍ） ２．０４　　（３Ｈ，ｓ）　　、 ２．０９　　（３Ｈ，ｓ＞ ５、　　００　　　（２ト１　、　　ｍ　）５．４１　
　（ＩＨ，ｍ） ５、　　６７　　　（１ト１　、　　ｍ　）５．４〜５
．７　（ＩＩ−１，ｍ） ６　、　７〜６．９（ＩＨ，ｍ） （３）化合物（１３ａ）および（１３ｂ）の２４　ｍ上
記の化合物（１２）（２３（Ｒ）：２３（Ｓ）＝３　：
　２混合物＞　１２　’＋　６雌をアセトン４００ａｅ
に溶解し、酢酸５ｍｌ！を加え、−４０℃に冷ＩＩ　ｔ
、た。窒素雰囲気下で過マンガン酸カリ３１６ηを加え
、−４０〜−３７℃で２１１１１間撹拌した。反応液に
Ｉ　Ｎ　ＨＣ１２０−を加え、２０分間撹拌したのら食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、２３位がＳ配位の異性体（１３ａ）３５９ηお
よびＲ配位の異性体（１３ｂ）５７７ＩＲｇを得た。 異性体（１３ａ）のＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ）０．
６３　（３Ｈ，ｓ） １．０１　（３Ｈ，ｓ） １．１０　（３８，ｄ、Ｊ＝６．４）−１ｚ）２．０４
　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　（３Ｈ，ｓ） ５．０　（２Ｈ，ｍ＞ ５、　　３９　　　（１ト１　、　　ｍ　）５．６８　
（１Ｈ，ｍ） ５．３〜５．７　（ＩＨ，ｍ） 異性体（１３ｂ）のＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ）０．６５
　（３Ｈ，ｓ） １．０１　（３）１．ｓ） １、　　０６　　　（３日　、　　　ｄ、　　　Ｊ＝６
．　　３　１１２）２、　　０４　　　＜３　　ト１　
、　　Ｓ　）２．０９　（３Ｈ，ｓ） ５、　　０　　　（２ト１　、　　ｍ　）５．３９　　
（１Ｈ，ｍ） ５．３〜５．　６５　　（Ｉ　Ｎ、ｍ）５．６８　　（
１Ｈ，ｍ） （４）化合物（１４ａ）および（１４ｂ）の製１ｙ７７
テトラヒドロフラン（１０ｄ）、水（１ｄ）および水素
化ホウ素すトリウム（０，３ｇ）の混合物を２℃に冷却
し、化合物（１３ａ）３００Ｉｎｇを加えた。反応混合
物を０〜５℃で３０分撹拌したのら、食塩水および酢酸
エチルを加えで抽出した。有機層を水洗し濃縮して化合
物（１４ａ）と（１４ｂ）の１３ニア１７）混合物を得
た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、化合物（１４ａ）１８６ｎｔｇ（収率６２％）
および化合物（１４ｂ）９８■（収率３３％）を得た。 異性体（１４ａ）のＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．６３　（３Ｈ，ｓ） １、　　０１　　　（３ト１　、　　Ｓ　）１．０３　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ２）２、　　０４　　　（３
ト１　、　　Ｓ　）２、　　０９　　　（３ト１　、　
　Ｓ　）３、　　９２　　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　　　Ｊ
＝１０Ｈｚ。 ２３　Ｈｚ　） ４、９〜５．　２　　（３Ｎ、ｍ） ５．３９　　（１Ｈ，ｍ＞ ５、　６８　　（１１−１，ｍ） 異性体（１４ｂ）のＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、δ）０、　
６３　　（３Ｈ，Ｓ） １、　　０２　　　（３ト１　、　　Ｓ　）１．０７　
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ、〜６．６ｔ−１ｚ）２、　　０４　
　　（３ト１　、　　　ｓ）２．０９　　（３１−１，
ｓ） ４、　１８　　（ＩＨ，ｍ） ４．９〜５．　２　　（３Ｈ，ｍ＞ ５．３９　　（１）−１，ｍ） ５、　　６８　　　＜　　１　ト１　、　　ｍ　）（５
）化合物（１６ａ）の製造 上記の化合物（１４ａ）１５０ｄをピリジン１０ｍに溶
解し、メタンスルｊｌ−ニルク０ライド０．２−を加え
、室温で３時間放置した。反応液に水１１Ｉｄｌを加え
２０分間浣伴したのち水およびベンゼンを加えて抽出し
、有１１層を１　Ｎ　ｌ−Ｉ　ＣＩおよび水で順次洗浄
し、減圧濃縮して化合物（１５ａ）を得た。この化合物
〔１５ａ〕にトリエチルアミン１０ｄを加え、室温で３
０分撹拌し、減圧濃縮したのら、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマ］・グラフィーで積装して化合物（１６ａ）１
２８１ＦＩ（収率８８％）をｖまた。 （６）化合物（１７ａ）の製造 化合物（１６ａ）６０■をテトラヒドロフラン（丁ＨＦ
）２ａｉ！に溶解し、１Ｍテトラ−ｎ−プチルアンモニ
ウムフルオライド−ＴトＩＦ溶液０．５−を加え、室温
で３０分放置した。反応液に酢酸エチルを加え、Ｉ　Ｎ
ＭＣＩおよび水で順次洗浄後、減圧濃縮し、化合物（１
７ａ）５９Ｒｇ（収率９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌ　、δ） ０．６４　（３Ｈ，ｓ） １．０１　＜３８．Ｓ） １、　　０４　　　（３ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ＝６
．　　６）−１ｚ）２．０４　　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　　（３ｔＬ　　ｓ） ４、　７６　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−２５Ｈｚ。 ４３　ト１ｚ） ４．９〜５．３　　（３１−１，ｍ） ５．４０　　（ＩＨ，ｍ） ５、　６０　　（１１１，ｍ） （７）化合物（２０１の製造 化合物（１７ａ）２０ａｙをベンゼン２００ｍ１！およ
びｎ−ヘキサン１００１Ｉ１１に溶解した液に、０〜５
℃で１５分間窒素ガスを導入した。１００Ｗ高圧水銀ラ
ンプで３分間照射したのち、反応液を２０℃以下で減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、化合物（１８ａ）を１成分とする分画７Ｉ１ｇと
原料化合物（１７ａ）を主成分とりる分画１３Ｉ１ｇを
得た。 化合物（１８ａ）の分画７ｑに酢酸エチル２〇−を加え
て窒素雰囲気下で３ｒ１間遠流し、゛ついで減圧濃縮し
て粗製の化合物（１９ａ）を得た。 水晶を５％ＮａＯＨ−メタノール溶液に溶解し、０〜２
℃で１８時間放置したのち、１　Ｎ　Ｍ　ＣＩ！を加え
て酸性となし、酢酸丁チルて・抽出した。 イｊ□層を水洗後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１
：１）で溶出し、化合物〔２０ａ）２．８ηを得た。 ＵＶスペクトル（Ｅ　ｔｏｆ−１，ｎｒｎ）λｍａｘ２
６４．５ λｍｉｎ２２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．５８　（３Ｈ，ｓ＞ １．０３　（３１−１，６，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．２２
（１ト１　、　　ｍ　） ４．４５（１ト１　、　　ｍ　） ４．７６　（１１−１，’ｄ−ｄ、Ｊ＝２５１−１ｚ。 ４３Ｈ２） ５．０４　（ＩＨ，ｓ） ４．９〜５．２　（１Ｈ，ｍ） ５．３３　（１Ｈ，ｓ） ６．０２　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）６．３８　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１　１Ｈｚ）実施例４ ２３　（Ｓ）、２４　（Ｓ）−２３，２６，２６゜２６
．２７．２７．２７−ヘプタフルオロ−１α。 ２４．２５−トリヒドロキシビタミンＤ３〔化合物２１
ａ〕の製造 実施例３で得られた化合物（１４ａ）２０ＩＩｇを実施
例３の化合物（１７ａ）から（２０ａ）の製造の場合と
実質的に同じ方法、Ｊなわら化合物（１４ａ）に紫外線
を照射し、熱異性化させ、ついで加水分解することによ
って化合物（２１ａ）１．８１９を得た。 ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ，ｎｍ） λｌ１ａｘ　２６４ λｆｆ１ｉｎ２２７．５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３δ） ０．５７　　（３Ｈ，Ｓ） １．０４　　（３）１．ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ＞４．２１
　　（ＩＨ，ｍ＞ ４．４４　　（ＩＨ，ｍ） ５．００（１ト１　、　　Ｓ　） ４．９〜５．２　　（ＩＨ，ｍ＞ ５．３３　　（ＩＨ，ｓ） ６、　　０２　　　（ＩＮ、　　　ｄ、　　　Ｊ＝１　
　１Ｈｚ）６．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）実施
例５ ２３（Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２３゜２６．
２６．２６，２７．２７．２７−ヘブタフルＡロビタミ
ンＤ３　〔化合物２３ａ〕の製造Ｏ ＨＯｏ　　　　　　ＯＨ （１）化合物（２２ａ）の製造 実施例３で得られた化合物（１６ａ）　２０１１ｔｇを
テトラヒドロフラン１０ｄに溶解し、０〜５℃に冷７４
１１．たのら、水素化リヂウムアルミニウム０．１ｇを
加えた。反応混合物を同温瓜で３０分撹拌したのら、水
を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後濃縮し
て化合物〔２２ａ〕１５り（収率９１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、δ） ０．６５　（３Ｈ，ｓ） １．０１　（３ｆ（、ｄ、Ｊ−６１−１ｚ）３．７６　
（１Ｈ，ｂ−３） ４．０３　（１Ｈ，ｍ） ５．０〜５．３　（ＩＨ，ｍ＞ ５．３８　（ＩＨ，ｍ） ５．７２　（１Ｈ，ｍ） （２）化合物（２３ａ）の製造 化合物（２２ａ）１５１９をベンゼン２００ｄおよびｎ
−ヘキサン１００’＝ｄの混合液に溶解し、０〜５℃に
冷却した。反応液に窒素ガスを導入しながら１００ｗ高
圧水銀ランプで３分間照射したのち反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル１０ｒ１１に溶解し、３時間還流
したのち減圧濃縮し粗製の化合物（２３ａ）を得た。 ＨＰＬＣ（カラム−Ｚｏｒｂａｘ ■ ＢＰＳＩＬ　　１８ｍφＸ　２５　ｔ：ｘ　；キャリア
ー酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：２）：流速−１，５
ｍ／分）にて２３分に溶出される成分を分取し、化合物
（２３ａ）２．５ＪＩ９（収率１７％）を得た。 Ｕ■スペクトル（ＥｔＯＨ，ｎｍ＞ λ１ｌａＸ２６４．５ λｍｉｎ２２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　、δ） ０．５７　（３Ｈ，Ｓ） １．０１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ２）４．２３　（
ＩＨ，ｂ−ｓ） ４．４３　（ＩＮ、ｍ） ５．００　（ＩＨ，ｓ） ５．０〜５．３　（１Ｈ，ｍ） ５．３３　　（ＩＨ，Ｓ） ６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，０ｌ−１ｚ＞６、　
　３８　　　（１Ｈ，ｄ、　　　Ｊ−１１，０Ｈｚ）実
施例６ ２３（Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２３゜２６．
２６，２６．２７．２７．２７−へブタフルオロビタミ
ンＤ３　〔化合物２３ｂ〕の製造−〉 （１３ｂ） （１５ｃ）（１５６） （１４Ｇ）（１４ｄ） （１６ｃ）（１６ｄ） （２３ｋ）） （１）化合物（１４ｃ）および（１４ｄ）の製造実施例
３で得られた２３位がＲ配位を有する化合物（１３ｂ）
３００ｍｇを実施例３の化合物（１４ａ）および（１４
ｂ）の製造の場合と同様に・水素化ホウ素ナトリウムで
還元し、２４位がＳ配位の化合物（１４ｃ）およびに配
位の化合物（１４ｄ）の７：３の混合物３００４（収率
９９％）を得た。水晶は化合、物（１４ｃ）と化合物（
１４ｄ）を分離することなく、そのまま次工程に使用し
た。 化合物（１４ｃ）、（１４ｄ）ｆｉｉ合物のＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ！　　、δ） ０、　　６４　　　（３Ｈ，ｓ＞ １、　　０１　　　（３Ｎ、　　　Ｓ）１．０６　（３
Ｈ，ｍ） ２．０４　（３Ｈ，ｓ） ２．０９　（３Ｈ，ｓ） ３、　　８４　　　＜０．　　７Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝２
２　１１２＞３．１９　（０，３Ｈ，ｍ） ４　、　７５〜５．２（３ト１　、　　ｍ　）５．３９
　　（ＩＨ，ｍ） ５．６９　　（１Ｈ，ｍ） （２）　化合物（１６Ｃ）および（１６ｄ）１７）￥Ｊ
造上記化合物（１４ｃ）おＪ：び（１４ｄ）の混合物２
００１９を実施例３の化合物（１６ａ）の製造の場合と
同じ方法で処理し、２４位の立体配位の異なる２種の異
性体（１６ｃ）および（１６ｄ）の混合物１６５■（収
率８５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、δ） ０、　　６５　　　（３ト１　、　　Ｓ　）０．９８　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞ １、　　０２　　　（３Ｈ，ｓ） ２、　　０４　　　（３ト１　、　８　）２．０９　（
３Ｈ，Ｓ） ３．５〜３．７　（ＩＨ，ｍ＞ ４．５〜４．８５　（ＩＨ，ｍ） ５．０　（２１（、ｍ） ５、　　３９　　　（１ト１　、　　ｍ　）５．６９（
１ト１　、　　ｍ　９ （３）化合物（２２ｂ）の製造 上記の化合物（１６ｃ）と（１６ｄ）の混合物３０ηを
実施例５の化合物（２２ａ）の製造の場合と同様に処理
し、化合物（２２ｂ）２５ｑ（収率９４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　＋にＤ３０Ｄ、δ）０．６５　（３
Ｈ，Ｓ） ０．９３　（３１−１，ｓ） １、　　０３　　　（３Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝６．　　３
Ｈ２）３．７４　（ＩＩ−１，ｂ−ｓ） ４．０（１ト１　、　　ｍ　） ４．９〜５．３　（ＩＨ，ｍ） ５．３５　＜１Ｈ，ｍ） ５．７０（１ト１　、　　ｍ　） （４）化合物（２３ｂ）の製造 化合物（２２ｂ）２０ＩｆＪを実施例５の化合物（２３
ａ）の製造の場合と同様に反応させ、最後、実施例５と
同一のＨＰＬＣ条件で分取し、化合物（２３ｂ）３．８
Ｉｌ！Ｊ（収率１９％）を得た。 Ｕｖスペクトル（ＥｔＯＨ，ｎｍ） λｍａｘ２６５ｎｍ λ１ｎ２２７ｎｍ ＮＭＲ（ＣＤＣ７、δ） ０．５８　　（３１−１，ｓ） １．００　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ＞４．２３　
　（１Ｈ，ｂ−ｓ） ４、　　４３　　　（１ト１　、　　ｍ　）５．００　
　（ＩＨ，ｓ） ５．０〜５．３　　（ＩＨ，ｍ） ５、　　３２　　　（１ト１　、　　Ｓ　）６．０２　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１　１．８Ｈｚ）６、　　３８　　
　（１Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝１　１．　　５）１ｚ）水晶
は化合物（２３ａ）と同一条件でのト：　Ｐ　Ｌ　Ｃで
保持時間は２２分であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１′は水素原子、水酸基または保護された
   水酸基を、Ｒ＿２は水素原子または水酸基の保護基を、
   Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、水酸基または保護され
   た水酸基を示す。Ｒ＿４とＲ＿４′は、各々水素原子を
   示すか、一方が水素原子を示し他方がフッ素原子、水酸
   基もしくは保護された水酸基を示すか、またはＲ＿４と
   Ｒ＿４′がいつしよになつてオキソ基を示す。ここでＲ
   ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿４′のうち少なくとも一つはフ
   ッ素原子を示す。） で示されるフッ素化ビタミンＤ＿３誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基を、Ｒ＿５は水
   素原子、フッ素原子または水酸基を示す。 Ｒ＿６とＲ＿６′は、各々水素原子を示すか、一方が水
   素原子を示し、他方がフッ素原子もしくは水酸基を示す
   か、またはＲ＿６とＲ＿６′がいつしよになつてオキソ
   基を示す。ここでＲ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿６′のうち
   少なくとも一つはフッ素原子を示す。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のフッ素化ビタ
   ミンＤ＿３誘導体。