JP2505669B2 - コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 - Google Patents
コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、24(R),25- および24
(S),25- ジヒドロキシコレカルシフェロールの立体規則
的合成に用いられる新規化合物およびその製法に関す
る。 【０００２】24,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（以下、「 24,25(OH)2 D3 」という）はビタミンＤ3
の代謝物であり、ビタミンＤ3 と同等の生理学的活性を
有することが知られている。エーデルシュタイン(Edels
tein) らは 24,25(OH)2 D3がヒナドリの骨形成に必須
であることを示し（ネイチャー(Nature)、 276巻、517
〜 519頁、(1978)参照）、ノーマン(Norman)らはカルシ
ウムやリンの恒常性に必要不可欠であることを見出した
（ライフサイエンス(Life Science)、27巻、229〜 237
頁、(1980)参照）。さらにカニス(Kanis) らは 24,25(O
H)2 D3 は、ヒトにおける骨格の代謝調整に重要である
かもしれないと提案している（ブリティッシュ・メディ
カル・ジャーナル(Brit.Med.J.) 、Ｉ巻、1383頁、(197
8)参照）。最近、該ビタミンＤ3 代謝物は抗高カルシウ
ム血症、抗潰瘍および抗腫瘍活性を有しており、またヒ
トの血糖値を調節する活性も有することが米国特許第4,
442,093号明細書に主張されている。 【０００３】天然に生じる代謝物 24,25(OH)2 D 3 は24
(R）エナンチオマーであり、よく知られているようにそ
の生理学的活性およびその結果となる治療効果は天然に
は存在しない24(S) 異性体の生理活性および治療効果と
はかなり異なっていることはスターン(Stern) らによっ
て示されている（バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem,&
Biophys.Res.Comm.)、67巻、 965〜 971頁、(1975)参
照）。 【０００４】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】24,2
5(OH)2 D3 は生理学的に重要であるために、多くの合
成方法が文献に提案されている。しかしながら、これら
の方法は一般的に24(R),25（OH）2 D3 の工業規模の生
産には適さないものである。前記方法の多くは、生理学
的活性を有する24(R) 異性体のための立体規則性をもた
ない。たとえば、エム・セキ(M.Seki)らはデスモステロ
ールから24,25-ジヒドロキシコレステロールを非立体規
則的に合成する方法を報告している（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブラチン（ジャパン）（Ch
em.Pharm.Bull.(Japan))、21巻、2783頁、(1973)参
照））が、この方法は営利的に利用できるものではな
い。セキらはm-クロロ過安息香酸にてエポキシ化するこ
とによってC-24およびC-25ヒドロキシル基を導入し、つ
いでオスミウムテトラオキシドで加水分解またはヒドロ
キシル化し、ついで還元的に加水分解を行なった。さら
に引き続いてセキらはクロマトグラフィーにより前記方
法でえられたエポキシドのラセミ体を分割する方法を報
告した（テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lette
rs) 、15頁、(1975)参照）。デスモステロール(Desmost
erol）はまたアール・チェネホム(R. Tchienehom) らに
よって酸化的ヨウ素化ついで酢酸による加溶媒分解を経
る非立体規則的合成の出発物質として用いられている
（ヨーロッパ特許第 5,653号明細書参照）。 【０００５】ラム(Lam) らは、 3β -アセトキシ-27-ノ
ル -5-コレステン-25-オンを出発物質として用い、エノ
ールアセテート(enol acetate)のアセチル化を経て、2
4, 25- ジヒドロキシコレステロールを非立体規則的に
合成する方法を報告した（バイオケミストリー(Biochem
istry)、12巻、4851頁(1973)参照）が、これもまた営利
的に好ましくない。同様に、 25-ヒドロキシ-24-オキソ
-コレステロール誘導体のC-24カルボニル基を非立体規
則的還元を含んだいくつかの合成方法が報告されてい
る。アイレイ(Eyley) らによって、C-22アルデヒドと3-
メチル -3-テトラヒドロピラニルオキシ -2-ブタノンを
アルドール縮合させ、ついで、えられたエノンを還元す
ることによる前記誘導体の製造方法が報告されている
（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティ(J.C
hem.Soc.）、727 頁、(1976)参照）。また 24-オキソコ
レステロール誘導体のC-25位の酸化によりえられるケト
ールをさらに非立体規則的に還元する方法も報告されて
いる（日本特許第80,164,700号および第55,131,000号明
細書参照）。このようにエナンチオマーの混合物の形で
存在する 24,25(OH)2 D3 は比較的容易に合成される
が、今までのところ工業規模の異性体の分離に適する方
法がえられていない。 【０００６】24,25(OH)2 D3 の立体選択的(stereosele
ctive）合成法としては、シス -△23-25-ヒドロキシコ
レステロール誘導体を対応するアルキン誘導体から接触
還元により合成し、これをバナジルアセトアセテート(v
anadyl acetoacetate ) の存在下に過酸化水素t-ブチル
を用いて立体選択的にエポキシ化する方法がジェイ・パ
ートリッジ(J.Partridge) らによって報告されている
（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ（J.Amer.Chem.Soc.）、98巻、3739頁、(1976)
参照）。この合成では生成混合物の置換パターンのわず
かなちがいによる構造異性的(regioisomeric) な分離と
同様に立体異性的な分離も必要である。 【０００７】現在まで知られている24,25-ジヒドロキシ
コレカルシフェロールの有用な立体規則的合成法は 22-
スルホニルコレステロール誘導体の使用を基本としてい
る。タカヤマ(Takayama)らは該誘導体とD-グリセリン酸
から製造した光学的に純粋なD-1,2-エポキシ -3-メチル
-3-ブタノールとを縮合させる方法（テトラヘドロン・
レターズ(Tetrahedron Letters) 、21巻、5027頁、(198
0)参照）を示した。一方、ヨーロッパ特許第 063,678号
明細書には 22-スルホニルコレステロール誘導体を、D-
グリセレート誘導体から製造した2,3-ジヒドロキシプロ
パナール -2,3-アセトニドと縮合させる方法が記載され
ている。 【０００８】前記ヨーロッパ特許明細書に記載の立体規
則的合成法が機械的な製造に実用的なものであるとは判
明していない。なぜなら、報告されている 24,25(OH)2
D3の他のあらゆる合成法と同様、最後から２番目の中
間体が24,25-ジヒドロキシコレスタン誘導体であり、こ
れから 24,25(OH)2 D3 の合成を完了するには照射処理
(irradiate) しなければならないためである。このよう
なプロビタミンＤ誘導体を照射してプレビタミンＤと
し、さらにプレビタミンＤを熱異性化(thermalisomeriz
ation) して目的とするビタミンＤ誘導体をえる方法は
常に収率が低く、えられた異性体の混合物から目的とす
るビタミンを単離するのはきわめて困難であり、かつ収
率が低い。また効率のよい照射技術は大規模生産にはと
くに疑わしい点がある。 【０００９】本発明の目的は前記公知の製法の欠点を克
服し、プロビタミンからプレビタミン誘導体を合成する
際にいかなる光化学的変換をも必要とせず、かつビタミ
ン誘導体へのいかなる異性化の過程をも必要としない立
体規則的な方法で直接的に24,25(OH)2 D3 を製造する
方法において有用な新規化合物およびその製法を提供す
ることである。 【００１０】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(X) ： 【００１１】【化１３】 【００１２】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基、 R1は(S)-(Z）立体配
置を有する適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基、および
R は水素原子または不斉炭素原子において(R) または
(S) の立体配置のどちらかを有する式： 【００１３】【化１４】 【００１４】で表わされるラジカルを示す）で表わされ
る化合物に関する。 【００１５】また、本発明は一般式(II)： 【００１６】【化１５】 【００１７】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基を示す）で表わされる化
合物を一般式(III) ： 【００１８】【化１６】 【００１９】（式中、 R1 は(S)-(Z) 立体配置を有する
適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基を示す）で表わされ
る化合物からえられる塩基により生成するカルバニオン
と縮合させることからなる、前記一般式(X) で示される
化合物のうちR が水素原子であるものの製法に関する。 【００２０】さらに、本発明は一般式(IV)： 【００２１】【化１７】 【００２２】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基、および R 1 は(S)-(Z)
立体配置を有する適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基を
示す）で表わされる化合物から誘導される塩基により生
成するカルバニオンと一般式(V）： 【００２３】【化１８】 【００２４】（式中、Arは前記と同じ）で表わされる3-
メチルブタン-1,2,3- トリオール1-アリールスルホネー
トの2(R)または2(S)異性体とを強塩基の存在下に反応さ
せることからなる、前記一般式(X) で示される化合物の
うち Rが不斉炭素原子において(R) または(S) の立体配
置のどちらかを有する式： 【００２５】【化１９】 【００２６】で表わされるラジカルであるものの製法に
関する。 【００２７】 【実施例】本発明の化合物は、(a) 一般式(II)： 【００２８】【化２０】 【００２９】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基を示す）で表わされる化
合物を一般式(III) ： 【００３０】【化２１】 【００３１】（式中、 R1 は(S)-(Z) 立体配置を有する
適当な塩基安定性(base-stable) ヒドロキシ保護基を示
す）で表わされる化合物から誘導され、塩基により生成
する(base-generated)カルバニオンと縮合させて一般式
(IV)： 【００３２】【化２２】 【００３３】（式中、Arおよび R1 は前記と同じ）で表
わされる化合物を製造する工程、 (b) 一般式(IV)で表わされる化合物から誘導され、塩基
により生成するカルバニオンと一般式(V) ： 【００３４】【化２３】 【００３５】（式中、Arは前記と同じ）で表わされる3-
メチルブタン-1,2,3- トリオール1-アリールスルホネー
トの2(R)または2(S)異性体とを強塩基の存在下に反応さ
せて一般式(VI)： 【００３６】【化２４】 【００３７】（式中、Arおよび R1 は前記と同じ）で表
わされる化合物を製造する工程、 (c) 一般式(VI)で表わされる化合物の22位のスルホニル
基を公知の方法で切り離す工程、および (d) 前記(c) 工程でえられた化合物からヒドロキシ保護
基 R1 を切り離す工程からなる方法により一般式(I) ： 【００３８】【化２５】 【００３９】で表わされる24(R),25または24(S),25- ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールを製造するにあたり、
有用な新規中間体として用いることができる。 【００４０】化合物(IV)および(VI)を含む一般式(X) で
表わされる本発明の化合物ならびに一般式(II)および
(V) で表わされる本発明の化合物の製造に用いられる化
合物中の単環状アリール基であるArとしては任意に置換
されたフェニル基が適当であり、フェニル基またはp-ト
リル基が好ましい。 【００４１】また、これらの化合物中の R1 で示される
塩基安定性ヒドロキシ保護基としては、当技術分野でよ
く知られている通常の保護基を用いればよく、その例と
してはメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニ
ルエーテル基、メチルチオメチルエーテル基またはトリ
ベンジルシリルエーテル基などがあげられるが、好まし
くはt-ブチルジメチルシリルエーテル基があげられる。 【００４２】一般式(IV)で示される本発明の化合物の製
造（前記(a) 工程に相当する）における縮合反応は以下
に示すような方法で行なうのが好ましい。 【００４３】一般式(III) で表わされる化合物を適当な
不活性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ンに溶解し、強塩基、好ましくはn-ブチルリチウムと -
80°〜 -40℃の範囲内の温度で反応させる。えられた一
般式(III) で表わされる化合物のカルバニオンを含有す
る溶液に一般式(II)で表わされる化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、ついで -60°〜20℃の範囲内の適当
な温度でヴィッティッヒ(Wittig)反応の方法に従って反
応させる。 【００４４】非常に驚くべきことには、本発明の方法に
よれば一般式(IV)で表わされる化合物がえられ、一般式
(III) で表わされる化合物のカルバニオンは、一般式(I
I)で表わされる化合物のスルホン基に対するα位におい
て比較的酸性のプロトンとは予想に反してむしろ反応し
なかった。同様に一般式(III) で表わされる化合物が、
加えたn-ブチルリチウムまたは他の塩基の全量と完全に
反応することは予期せぬことであった。もし一般式(II)
で表わされる化合物が加えられたときに前記塩基がいく
らかでも残っていたとしたら、塩基は化合物(II)と反応
して目的とする一般式(IV)で表わされる化合物以外の生
成物がえられてしまっただろう。 【００４５】一般式(VI)で示される本発明の化合物の製
造（前記(b) 工程に相当する）における一般式(IV)で表
わされる化合物と一般式(V) で表わされる化合物との反
応は不活性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、強塩基、好ましくはn-ブチルリチウムの影
響下で -40°〜 -10℃の範囲内の温度で行なう。本発明
の好ましい具体例では、塩基を過剰に用いて一般式(IV)
で表わされる化合物からカルバニオンを生成させ、さら
に一般式(V) で表わされる化合物を式： 【００４６】【化２６】 【００４７】で表わされるエポキシドに反応容器中で即
座に(in situ) 変換する。該エポキシドは一般式(IV)で
表わされる化合物のカルバニオンと反応するものと考え
られる。 【００４８】なお、本発明化合物を用いて 24,25(OH)2
D3 を製造するばあい、前記 (c)工程においては、(b)
工程でえられた一般式(VI)で表わされる化合物の完全な
ビタミンＤ骨格からスルホン基を切除する。その方法と
しては文献に記載のあるいずれの方法でもよいが、たと
えばナトリウムアマルガム、メタノール中のマグネシウ
ム、エチルアミンまたはラネイニッケルとともに用いる
リチウムなどと反応させる方法がある。 【００４９】同様に前記(d) 工程においては、(c) 工程
でえられた化合物中のヒドロキシ保護基Ｒを保護基の性
質に従って適当な公知の方法により除去する。したがっ
て、もしＲがt-ブチルジメチルシリル基であれば、テト
ラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることに
より切除し目的とする 24,25(OH)2 D3 をえる。 【００５０】なお、一般式(II)で表わされる化合物はつ
ぎに示す反応系路： 【００５１】【化２７】 【００５２】で合成される。 【００５３】一般式(VII) で表わされる周知の化合物
「インホッフェン -リスゴー ジオール(Inhoffen-Lyth
goe diol) 」（インホッフェンら、ヘミッシェ・ベリヒ
テ(Ber.)、91巻、 781頁、(1958)参照）は、たとえばピ
リジン中でp-トルエンスルホン酸により選択的にアリー
ルスルホン化され、一般式(VIII)で表わされる化合物が
形成され、ついで該化合物は既知の条件下に適当な不活
性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でたとえば
ヨウ化ナトリウムおよびアリールスルフィン酸ナトリウ
ムを用いてスルホン化され、一般式(IX)で表わされる化
合物がえられる。さらに一般式(IX)で表わされる化合物
は不活性溶媒、たとえば塩化メチレン中で適当な酸化
剤、たとえばピリジニウム重クロム酸塩またはピリジニ
ウムトリオクソクロロクロム酸塩を用いることによって
容易に一般式(II)で表わされるケトンに酸化される。 【００５４】もう一方の出発物質である一般式(III) で
表わされる化合物は既知であり、トー(Toh) およびオカ
ムラ(OKamura) の方法（ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J.Org.Chem.）、48巻、1414頁(1983)
参照）にしたがって製造されうる。 【００５５】一般式(V) で表わされる化合物は、たとえ
ばタカヤマらの方法（テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedron Letters）、21巻、5027〜5028頁、(1980)) にし
たがって製造されうる。 【００５６】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに
詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定さ
れるものではない。 【００５７】参考例１［(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´
-p- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチル
-ビシクロ(4,3,0)-ノナン -5-オール（一般式(IX)で表
わされる化合物においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあい
の化合物）の製造］ 14.5ｇ（40mmol）の(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p-
トルエンスルホニルオキシプロップ-2´- イル)-1-メチ
ルビシクロ(4,3,0) ノナン -5-オールを不活性雰囲気下
で乾燥ジメチルホルムアミド 250mlに溶かした溶液に6
0.2ｇ(400mmol)のヨウ化ナトリウムおよび10.7ｇ(60mmo
l)のp-トルエンスルフィン酸ナトリウムを加えた。えら
れた混合物を80℃で２時間加熱したのち、酢酸エチル１
リットルを加えた。えられた溶液を水で２回、ついで５
％水性チオ硫酸ナトリウムで１回、さらに塩水で１回洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、真空中で濃縮した。酢酸エチルから再結晶すること
によって目的の化合物を 7.1ｇ（収率51％）単離した。
以下にえられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００５８】 mp： 125〜 126℃ 分析結果 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｏ3 Ｓ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 68.53 8.62 9.14 実測値 68.75 8.65 9.21 IR(KBr) ：3515、1295、1135cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 4.06(m 、1H) 、 2.45(s 、3H) 、 1.17(d 、3H) 、 0.90(s 、3H) 参考例２ ［(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p- トルエン
スルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチルビシクロ-(4,
3,0)- ノナン -5-オン（一般式(II)で表わされる化合物
においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合物）の合
成］ 12.4ｇ(33mmol)のピリジニウム重クロム酸塩を40mlの乾
燥塩化メチレンに撹拌して懸濁させた液に 7.6ｇ（22mm
ol) の参考例１でえた(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p
- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチルビ
シクロ(4,3,O)ノナン -5-オールを40mlの乾燥塩化メチ
レンに溶かした溶液を加えた。室温で２時間撹拌したの
ちジエチルエーテル 100mlを加え、黒ずんだ懸濁液をシ
リカゲルを用いて吸引濾過し、塩化メチレン：ジエチル
エーテル＝９：１の溶液で洗浄した。真空中で溶媒を除
去し、酢酸エチルから再結晶することによって目的の化
合物７ｇ（収率92％）を単離した。以下に、えられた化
合物の物理化学的特性を示す。 【００５９】 mp： 148〜 149℃ 分析結果 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｏ3 Ｓ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 68.93 8.10 9.20 実測値 68.61 8.20 9.34 IR(KBr) ：1703、1355、1190cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 2.45(s 、3H) 、 1.24(d 、3H) 、 0.61(s 、3H) 実施例１［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-22-p-トルエ
ンスルホニル-23,24,25,26,27-ペンタノルコレカルシフ
ェロール（一般式(IV)で表わされる化合物において R1
がt-ブチルジメチルシリル（以下、 TBDMSという) 、Ar
がp-CH3 -C6 H4- のばあいの化合物）の製造］ 6.8ｇ(15.0mmol ）の(S)-(Z)-［2-(5´-t- ブチルジメ
チルシリルオキシ-2´- メチレン -シクロヘキシルイデ
ン）エチル］ジフェニルホスフィンオキシドを75mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶かした溶液に -45℃で 1.55
モル濃度のn-ブチルリチウム 9.3ml(14.4mmol)を滴下し
た。45分後に参考例２でえられた(1R,6R,9R, 2´S)-9-
( 1´-p- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-
メチルビシクロ(4,3,0) ノナン -5-オンの 4.2ｇ(12.1m
mol)を60mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした赤色溶
液を滴下した。 -45℃で90分間反応させたのち反応混合
物を室温に暖め、30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と70mlのジエチルエーテルで処理した。ついで反応混合
物をジエチルエーテルで２回抽出した。複合(combined)
有機層は２回分を一緒にして塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥し、真空中で溶媒を除去した。
溶出液として12％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて
フラッシュ(flash) カラムクロマトグラフィーにより目
的の化合物 6.2ｇ（収率88％）を単離した。以下にえら
れた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６０】 分析結果 元素分析（Ｃ35Ｈ54Ｏ3 ＳＳｉ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 72.11 9.35 5.50 実測値 72.06 9.06 5.79 IR（CHCl3 ）：1600、1300、1135、1080cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 6.03(d of d、2H) 、 4.86(d 、2H）、 3.2(m、1H) 、 2.45(s 、3H) 、 1.23(d 、3H) 、 0.88(s 、9H) 、 0.52(s 、3H) 実施例２［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-24(R),25-ジ
ヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニル−コレカルシフェ
ロール（一般式(VI)で表わされる化合物においてR1 がT
BDMS 、Arがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合物）の製
造］ 4.6 ｇ(16.6mmol)の3-メチルブタン-1,2(R),3-トリオー
ル-1-p- トルエンスルホナート（一般式(V) で表わされ
る化合物においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合
物）と 4.8ｇ(8.3mmol) の実施例１でえられた3-t-ブチ
ルジメチルシリル-22-p-トルエンスルホニル-23,24,25,
26,27-ペンタノルコレカルシフェロールを -20℃で不活
性雰囲気下に25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした
溶液に1.55モル濃度のn-ブチルリチウム32ml(49.7mmol)
を滴下した。 -20℃で１時間反応させたのち、30mlの飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をジエチ
ルエーテルで２回抽出した。複合有機層をひき続き飽和
塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥し、ついで真空中で油になる
まで濃縮した。溶出液として酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１の溶液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより目的の化合物 5.2ｇ（収率92％）を単離し
た。以下に、えられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６１】 分析結果 元素分析（Ｃ40Ｈ64Ｏ5 ＳＳｉ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 70.13 9.42 4.68 実測値 69.88 9.14 5.08 IR（CHCl3 ）：1600、1135、1080cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 6.02(d of d、2H) 、 4.86(d 、2H）、 2.45(s 、3H) 、 1.34(s 、3H) 、 1.27(s 、3H) 、 0.99(d 、3H) 、 0.88(s 、9H) 、0.83(s 、3H) 参考例３［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-24(R),25-ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールの製造］ 実施例２でえられた 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(R),25-ジヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニルコレカ
ルシフェロールの 4.09 ｇ(6mmol) を80mlのメタノール
に溶かした溶液に17ｇ(120mmol) の無水リン酸水素二ナ
トリウムと55ｇ(120mmol) の５％ナトリウムアマルガム
を加え、えられた反応混合物を不活性雰囲気下に35℃で
撹拌した。４時間後、生じた沈殿を濾過により除去し、
真空中で濾液から溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで
抽出し、えられた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥し、ついで真空中で溶媒を除去し
た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝７：３を用い
てフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、目的の
化合物 2.3ｇ（収率73％）を単離した。 【００６２】以下に、えられた化合物の物理化学的特性
を示す。 【００６３】 UV：λmax ＝265nm 参考例４[24(R),25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（一般式(I) で表わされる化合物）の製造］ 参考例３でえられた 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(R),25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの 2.13 ｇ
(4mmol) を40mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした溶
液にテトラヒドロフラン中の１モル濃度のフッ化テトラ
ブチルアンモニウムの28ml(28mmol)を、不活性雰囲気下
に撹拌しながら加えた。室温で２時間反応させたのち、
真空中で揮発性成分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、ついで水で５回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥し、さらに真空中で溶媒を除去し
た。残渣を酢酸エチルとともにシリカゲルに通して吸引
し溶出によって精製し、目的の化合物 1.6ｇ（収率95
％）をえた。以下に、えられた化合物の物理化学的特性
を示す。 【００６４】 mp： 137〜 140℃（メチル ホルメート） UV：λmax ＝265nm 参考例５[24(S),25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（一般式(I) で表わされる化合物）の製造］ 2(R)異性体の代わりに3-メチルブタン-1,2(S),3-トリオ
ール 1-p-トルエンスルホナートを用いたほかは実施例
２と同様にして、 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(S),25-ジヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニル -コレ
カルシフェロールを製造した。該化合物をさらに参考例
３および参考例４と同様の方法に従い目的の化合物をえ
た。以下にえられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６５】 UV：λmax ＝265nm 【００６６】 【発明の効果】本発明化合物を用いることにより、 24,
25(OH)2 D3 を立体規則的な方法で直接的に製造するこ
とができる。
(S),25- ジヒドロキシコレカルシフェロールの立体規則
的合成に用いられる新規化合物およびその製法に関す
る。 【０００２】24,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（以下、「 24,25(OH)2 D3 」という）はビタミンＤ3
の代謝物であり、ビタミンＤ3 と同等の生理学的活性を
有することが知られている。エーデルシュタイン(Edels
tein) らは 24,25(OH)2 D3がヒナドリの骨形成に必須
であることを示し（ネイチャー(Nature)、 276巻、517
〜 519頁、(1978)参照）、ノーマン(Norman)らはカルシ
ウムやリンの恒常性に必要不可欠であることを見出した
（ライフサイエンス(Life Science)、27巻、229〜 237
頁、(1980)参照）。さらにカニス(Kanis) らは 24,25(O
H)2 D3 は、ヒトにおける骨格の代謝調整に重要である
かもしれないと提案している（ブリティッシュ・メディ
カル・ジャーナル(Brit.Med.J.) 、Ｉ巻、1383頁、(197
8)参照）。最近、該ビタミンＤ3 代謝物は抗高カルシウ
ム血症、抗潰瘍および抗腫瘍活性を有しており、またヒ
トの血糖値を調節する活性も有することが米国特許第4,
442,093号明細書に主張されている。 【０００３】天然に生じる代謝物 24,25(OH)2 D 3 は24
(R）エナンチオマーであり、よく知られているようにそ
の生理学的活性およびその結果となる治療効果は天然に
は存在しない24(S) 異性体の生理活性および治療効果と
はかなり異なっていることはスターン(Stern) らによっ
て示されている（バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem,&
Biophys.Res.Comm.)、67巻、 965〜 971頁、(1975)参
照）。 【０００４】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】24,2
5(OH)2 D3 は生理学的に重要であるために、多くの合
成方法が文献に提案されている。しかしながら、これら
の方法は一般的に24(R),25（OH）2 D3 の工業規模の生
産には適さないものである。前記方法の多くは、生理学
的活性を有する24(R) 異性体のための立体規則性をもた
ない。たとえば、エム・セキ(M.Seki)らはデスモステロ
ールから24,25-ジヒドロキシコレステロールを非立体規
則的に合成する方法を報告している（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブラチン（ジャパン）（Ch
em.Pharm.Bull.(Japan))、21巻、2783頁、(1973)参
照））が、この方法は営利的に利用できるものではな
い。セキらはm-クロロ過安息香酸にてエポキシ化するこ
とによってC-24およびC-25ヒドロキシル基を導入し、つ
いでオスミウムテトラオキシドで加水分解またはヒドロ
キシル化し、ついで還元的に加水分解を行なった。さら
に引き続いてセキらはクロマトグラフィーにより前記方
法でえられたエポキシドのラセミ体を分割する方法を報
告した（テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lette
rs) 、15頁、(1975)参照）。デスモステロール(Desmost
erol）はまたアール・チェネホム(R. Tchienehom) らに
よって酸化的ヨウ素化ついで酢酸による加溶媒分解を経
る非立体規則的合成の出発物質として用いられている
（ヨーロッパ特許第 5,653号明細書参照）。 【０００５】ラム(Lam) らは、 3β -アセトキシ-27-ノ
ル -5-コレステン-25-オンを出発物質として用い、エノ
ールアセテート(enol acetate)のアセチル化を経て、2
4, 25- ジヒドロキシコレステロールを非立体規則的に
合成する方法を報告した（バイオケミストリー(Biochem
istry)、12巻、4851頁(1973)参照）が、これもまた営利
的に好ましくない。同様に、 25-ヒドロキシ-24-オキソ
-コレステロール誘導体のC-24カルボニル基を非立体規
則的還元を含んだいくつかの合成方法が報告されてい
る。アイレイ(Eyley) らによって、C-22アルデヒドと3-
メチル -3-テトラヒドロピラニルオキシ -2-ブタノンを
アルドール縮合させ、ついで、えられたエノンを還元す
ることによる前記誘導体の製造方法が報告されている
（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティ(J.C
hem.Soc.）、727 頁、(1976)参照）。また 24-オキソコ
レステロール誘導体のC-25位の酸化によりえられるケト
ールをさらに非立体規則的に還元する方法も報告されて
いる（日本特許第80,164,700号および第55,131,000号明
細書参照）。このようにエナンチオマーの混合物の形で
存在する 24,25(OH)2 D3 は比較的容易に合成される
が、今までのところ工業規模の異性体の分離に適する方
法がえられていない。 【０００６】24,25(OH)2 D3 の立体選択的(stereosele
ctive）合成法としては、シス -△23-25-ヒドロキシコ
レステロール誘導体を対応するアルキン誘導体から接触
還元により合成し、これをバナジルアセトアセテート(v
anadyl acetoacetate ) の存在下に過酸化水素t-ブチル
を用いて立体選択的にエポキシ化する方法がジェイ・パ
ートリッジ(J.Partridge) らによって報告されている
（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ（J.Amer.Chem.Soc.）、98巻、3739頁、(1976)
参照）。この合成では生成混合物の置換パターンのわず
かなちがいによる構造異性的(regioisomeric) な分離と
同様に立体異性的な分離も必要である。 【０００７】現在まで知られている24,25-ジヒドロキシ
コレカルシフェロールの有用な立体規則的合成法は 22-
スルホニルコレステロール誘導体の使用を基本としてい
る。タカヤマ(Takayama)らは該誘導体とD-グリセリン酸
から製造した光学的に純粋なD-1,2-エポキシ -3-メチル
-3-ブタノールとを縮合させる方法（テトラヘドロン・
レターズ(Tetrahedron Letters) 、21巻、5027頁、(198
0)参照）を示した。一方、ヨーロッパ特許第 063,678号
明細書には 22-スルホニルコレステロール誘導体を、D-
グリセレート誘導体から製造した2,3-ジヒドロキシプロ
パナール -2,3-アセトニドと縮合させる方法が記載され
ている。 【０００８】前記ヨーロッパ特許明細書に記載の立体規
則的合成法が機械的な製造に実用的なものであるとは判
明していない。なぜなら、報告されている 24,25(OH)2
D3の他のあらゆる合成法と同様、最後から２番目の中
間体が24,25-ジヒドロキシコレスタン誘導体であり、こ
れから 24,25(OH)2 D3 の合成を完了するには照射処理
(irradiate) しなければならないためである。このよう
なプロビタミンＤ誘導体を照射してプレビタミンＤと
し、さらにプレビタミンＤを熱異性化(thermalisomeriz
ation) して目的とするビタミンＤ誘導体をえる方法は
常に収率が低く、えられた異性体の混合物から目的とす
るビタミンを単離するのはきわめて困難であり、かつ収
率が低い。また効率のよい照射技術は大規模生産にはと
くに疑わしい点がある。 【０００９】本発明の目的は前記公知の製法の欠点を克
服し、プロビタミンからプレビタミン誘導体を合成する
際にいかなる光化学的変換をも必要とせず、かつビタミ
ン誘導体へのいかなる異性化の過程をも必要としない立
体規則的な方法で直接的に24,25(OH)2 D3 を製造する
方法において有用な新規化合物およびその製法を提供す
ることである。 【００１０】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(X) ： 【００１１】【化１３】 【００１２】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基、 R1は(S)-(Z）立体配
置を有する適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基、および
R は水素原子または不斉炭素原子において(R) または
(S) の立体配置のどちらかを有する式： 【００１３】【化１４】 【００１４】で表わされるラジカルを示す）で表わされ
る化合物に関する。 【００１５】また、本発明は一般式(II)： 【００１６】【化１５】 【００１７】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基を示す）で表わされる化
合物を一般式(III) ： 【００１８】【化１６】 【００１９】（式中、 R1 は(S)-(Z) 立体配置を有する
適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基を示す）で表わされ
る化合物からえられる塩基により生成するカルバニオン
と縮合させることからなる、前記一般式(X) で示される
化合物のうちR が水素原子であるものの製法に関する。 【００２０】さらに、本発明は一般式(IV)： 【００２１】【化１７】 【００２２】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基、および R 1 は(S)-(Z)
立体配置を有する適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基を
示す）で表わされる化合物から誘導される塩基により生
成するカルバニオンと一般式(V）： 【００２３】【化１８】 【００２４】（式中、Arは前記と同じ）で表わされる3-
メチルブタン-1,2,3- トリオール1-アリールスルホネー
トの2(R)または2(S)異性体とを強塩基の存在下に反応さ
せることからなる、前記一般式(X) で示される化合物の
うち Rが不斉炭素原子において(R) または(S) の立体配
置のどちらかを有する式： 【００２５】【化１９】 【００２６】で表わされるラジカルであるものの製法に
関する。 【００２７】 【実施例】本発明の化合物は、(a) 一般式(II)： 【００２８】【化２０】 【００２９】（式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体
配置を有する単環状アリール基を示す）で表わされる化
合物を一般式(III) ： 【００３０】【化２１】 【００３１】（式中、 R1 は(S)-(Z) 立体配置を有する
適当な塩基安定性(base-stable) ヒドロキシ保護基を示
す）で表わされる化合物から誘導され、塩基により生成
する(base-generated)カルバニオンと縮合させて一般式
(IV)： 【００３２】【化２２】 【００３３】（式中、Arおよび R1 は前記と同じ）で表
わされる化合物を製造する工程、 (b) 一般式(IV)で表わされる化合物から誘導され、塩基
により生成するカルバニオンと一般式(V) ： 【００３４】【化２３】 【００３５】（式中、Arは前記と同じ）で表わされる3-
メチルブタン-1,2,3- トリオール1-アリールスルホネー
トの2(R)または2(S)異性体とを強塩基の存在下に反応さ
せて一般式(VI)： 【００３６】【化２４】 【００３７】（式中、Arおよび R1 は前記と同じ）で表
わされる化合物を製造する工程、 (c) 一般式(VI)で表わされる化合物の22位のスルホニル
基を公知の方法で切り離す工程、および (d) 前記(c) 工程でえられた化合物からヒドロキシ保護
基 R1 を切り離す工程からなる方法により一般式(I) ： 【００３８】【化２５】 【００３９】で表わされる24(R),25または24(S),25- ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールを製造するにあたり、
有用な新規中間体として用いることができる。 【００４０】化合物(IV)および(VI)を含む一般式(X) で
表わされる本発明の化合物ならびに一般式(II)および
(V) で表わされる本発明の化合物の製造に用いられる化
合物中の単環状アリール基であるArとしては任意に置換
されたフェニル基が適当であり、フェニル基またはp-ト
リル基が好ましい。 【００４１】また、これらの化合物中の R1 で示される
塩基安定性ヒドロキシ保護基としては、当技術分野でよ
く知られている通常の保護基を用いればよく、その例と
してはメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニ
ルエーテル基、メチルチオメチルエーテル基またはトリ
ベンジルシリルエーテル基などがあげられるが、好まし
くはt-ブチルジメチルシリルエーテル基があげられる。 【００４２】一般式(IV)で示される本発明の化合物の製
造（前記(a) 工程に相当する）における縮合反応は以下
に示すような方法で行なうのが好ましい。 【００４３】一般式(III) で表わされる化合物を適当な
不活性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ンに溶解し、強塩基、好ましくはn-ブチルリチウムと -
80°〜 -40℃の範囲内の温度で反応させる。えられた一
般式(III) で表わされる化合物のカルバニオンを含有す
る溶液に一般式(II)で表わされる化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、ついで -60°〜20℃の範囲内の適当
な温度でヴィッティッヒ(Wittig)反応の方法に従って反
応させる。 【００４４】非常に驚くべきことには、本発明の方法に
よれば一般式(IV)で表わされる化合物がえられ、一般式
(III) で表わされる化合物のカルバニオンは、一般式(I
I)で表わされる化合物のスルホン基に対するα位におい
て比較的酸性のプロトンとは予想に反してむしろ反応し
なかった。同様に一般式(III) で表わされる化合物が、
加えたn-ブチルリチウムまたは他の塩基の全量と完全に
反応することは予期せぬことであった。もし一般式(II)
で表わされる化合物が加えられたときに前記塩基がいく
らかでも残っていたとしたら、塩基は化合物(II)と反応
して目的とする一般式(IV)で表わされる化合物以外の生
成物がえられてしまっただろう。 【００４５】一般式(VI)で示される本発明の化合物の製
造（前記(b) 工程に相当する）における一般式(IV)で表
わされる化合物と一般式(V) で表わされる化合物との反
応は不活性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、強塩基、好ましくはn-ブチルリチウムの影
響下で -40°〜 -10℃の範囲内の温度で行なう。本発明
の好ましい具体例では、塩基を過剰に用いて一般式(IV)
で表わされる化合物からカルバニオンを生成させ、さら
に一般式(V) で表わされる化合物を式： 【００４６】【化２６】 【００４７】で表わされるエポキシドに反応容器中で即
座に(in situ) 変換する。該エポキシドは一般式(IV)で
表わされる化合物のカルバニオンと反応するものと考え
られる。 【００４８】なお、本発明化合物を用いて 24,25(OH)2
D3 を製造するばあい、前記 (c)工程においては、(b)
工程でえられた一般式(VI)で表わされる化合物の完全な
ビタミンＤ骨格からスルホン基を切除する。その方法と
しては文献に記載のあるいずれの方法でもよいが、たと
えばナトリウムアマルガム、メタノール中のマグネシウ
ム、エチルアミンまたはラネイニッケルとともに用いる
リチウムなどと反応させる方法がある。 【００４９】同様に前記(d) 工程においては、(c) 工程
でえられた化合物中のヒドロキシ保護基Ｒを保護基の性
質に従って適当な公知の方法により除去する。したがっ
て、もしＲがt-ブチルジメチルシリル基であれば、テト
ラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることに
より切除し目的とする 24,25(OH)2 D3 をえる。 【００５０】なお、一般式(II)で表わされる化合物はつ
ぎに示す反応系路： 【００５１】【化２７】 【００５２】で合成される。 【００５３】一般式(VII) で表わされる周知の化合物
「インホッフェン -リスゴー ジオール(Inhoffen-Lyth
goe diol) 」（インホッフェンら、ヘミッシェ・ベリヒ
テ(Ber.)、91巻、 781頁、(1958)参照）は、たとえばピ
リジン中でp-トルエンスルホン酸により選択的にアリー
ルスルホン化され、一般式(VIII)で表わされる化合物が
形成され、ついで該化合物は既知の条件下に適当な不活
性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でたとえば
ヨウ化ナトリウムおよびアリールスルフィン酸ナトリウ
ムを用いてスルホン化され、一般式(IX)で表わされる化
合物がえられる。さらに一般式(IX)で表わされる化合物
は不活性溶媒、たとえば塩化メチレン中で適当な酸化
剤、たとえばピリジニウム重クロム酸塩またはピリジニ
ウムトリオクソクロロクロム酸塩を用いることによって
容易に一般式(II)で表わされるケトンに酸化される。 【００５４】もう一方の出発物質である一般式(III) で
表わされる化合物は既知であり、トー(Toh) およびオカ
ムラ(OKamura) の方法（ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J.Org.Chem.）、48巻、1414頁(1983)
参照）にしたがって製造されうる。 【００５５】一般式(V) で表わされる化合物は、たとえ
ばタカヤマらの方法（テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedron Letters）、21巻、5027〜5028頁、(1980)) にし
たがって製造されうる。 【００５６】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに
詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定さ
れるものではない。 【００５７】参考例１［(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´
-p- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチル
-ビシクロ(4,3,0)-ノナン -5-オール（一般式(IX)で表
わされる化合物においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあい
の化合物）の製造］ 14.5ｇ（40mmol）の(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p-
トルエンスルホニルオキシプロップ-2´- イル)-1-メチ
ルビシクロ(4,3,0) ノナン -5-オールを不活性雰囲気下
で乾燥ジメチルホルムアミド 250mlに溶かした溶液に6
0.2ｇ(400mmol)のヨウ化ナトリウムおよび10.7ｇ(60mmo
l)のp-トルエンスルフィン酸ナトリウムを加えた。えら
れた混合物を80℃で２時間加熱したのち、酢酸エチル１
リットルを加えた。えられた溶液を水で２回、ついで５
％水性チオ硫酸ナトリウムで１回、さらに塩水で１回洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、真空中で濃縮した。酢酸エチルから再結晶すること
によって目的の化合物を 7.1ｇ（収率51％）単離した。
以下にえられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００５８】 mp： 125〜 126℃ 分析結果 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｏ3 Ｓ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 68.53 8.62 9.14 実測値 68.75 8.65 9.21 IR(KBr) ：3515、1295、1135cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 4.06(m 、1H) 、 2.45(s 、3H) 、 1.17(d 、3H) 、 0.90(s 、3H) 参考例２ ［(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p- トルエン
スルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチルビシクロ-(4,
3,0)- ノナン -5-オン（一般式(II)で表わされる化合物
においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合物）の合
成］ 12.4ｇ(33mmol)のピリジニウム重クロム酸塩を40mlの乾
燥塩化メチレンに撹拌して懸濁させた液に 7.6ｇ（22mm
ol) の参考例１でえた(1R 、6R、9R、 2´S)-9-( 1´-p
- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-メチルビ
シクロ(4,3,O)ノナン -5-オールを40mlの乾燥塩化メチ
レンに溶かした溶液を加えた。室温で２時間撹拌したの
ちジエチルエーテル 100mlを加え、黒ずんだ懸濁液をシ
リカゲルを用いて吸引濾過し、塩化メチレン：ジエチル
エーテル＝９：１の溶液で洗浄した。真空中で溶媒を除
去し、酢酸エチルから再結晶することによって目的の化
合物７ｇ（収率92％）を単離した。以下に、えられた化
合物の物理化学的特性を示す。 【００５９】 mp： 148〜 149℃ 分析結果 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｏ3 Ｓ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 68.93 8.10 9.20 実測値 68.61 8.20 9.34 IR(KBr) ：1703、1355、1190cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 2.45(s 、3H) 、 1.24(d 、3H) 、 0.61(s 、3H) 実施例１［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-22-p-トルエ
ンスルホニル-23,24,25,26,27-ペンタノルコレカルシフ
ェロール（一般式(IV)で表わされる化合物において R1
がt-ブチルジメチルシリル（以下、 TBDMSという) 、Ar
がp-CH3 -C6 H4- のばあいの化合物）の製造］ 6.8ｇ(15.0mmol ）の(S)-(Z)-［2-(5´-t- ブチルジメ
チルシリルオキシ-2´- メチレン -シクロヘキシルイデ
ン）エチル］ジフェニルホスフィンオキシドを75mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶かした溶液に -45℃で 1.55
モル濃度のn-ブチルリチウム 9.3ml(14.4mmol)を滴下し
た。45分後に参考例２でえられた(1R,6R,9R, 2´S)-9-
( 1´-p- トルエンスルホニルプロップ-2´- イル)-1-
メチルビシクロ(4,3,0) ノナン -5-オンの 4.2ｇ(12.1m
mol)を60mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした赤色溶
液を滴下した。 -45℃で90分間反応させたのち反応混合
物を室温に暖め、30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と70mlのジエチルエーテルで処理した。ついで反応混合
物をジエチルエーテルで２回抽出した。複合(combined)
有機層は２回分を一緒にして塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥し、真空中で溶媒を除去した。
溶出液として12％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて
フラッシュ(flash) カラムクロマトグラフィーにより目
的の化合物 6.2ｇ（収率88％）を単離した。以下にえら
れた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６０】 分析結果 元素分析（Ｃ35Ｈ54Ｏ3 ＳＳｉ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 72.11 9.35 5.50 実測値 72.06 9.06 5.79 IR（CHCl3 ）：1600、1300、1135、1080cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 6.03(d of d、2H) 、 4.86(d 、2H）、 3.2(m、1H) 、 2.45(s 、3H) 、 1.23(d 、3H) 、 0.88(s 、9H) 、 0.52(s 、3H) 実施例２［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-24(R),25-ジ
ヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニル−コレカルシフェ
ロール（一般式(VI)で表わされる化合物においてR1 がT
BDMS 、Arがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合物）の製
造］ 4.6 ｇ(16.6mmol)の3-メチルブタン-1,2(R),3-トリオー
ル-1-p- トルエンスルホナート（一般式(V) で表わされ
る化合物においてArがp-CH3 -C6 H4 - のばあいの化合
物）と 4.8ｇ(8.3mmol) の実施例１でえられた3-t-ブチ
ルジメチルシリル-22-p-トルエンスルホニル-23,24,25,
26,27-ペンタノルコレカルシフェロールを -20℃で不活
性雰囲気下に25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした
溶液に1.55モル濃度のn-ブチルリチウム32ml(49.7mmol)
を滴下した。 -20℃で１時間反応させたのち、30mlの飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をジエチ
ルエーテルで２回抽出した。複合有機層をひき続き飽和
塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥し、ついで真空中で油になる
まで濃縮した。溶出液として酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１の溶液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより目的の化合物 5.2ｇ（収率92％）を単離し
た。以下に、えられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６１】 分析結果 元素分析（Ｃ40Ｈ64Ｏ5 ＳＳｉ）： Ｃ Ｈ Ｓ 理論値 70.13 9.42 4.68 実測値 69.88 9.14 5.08 IR（CHCl3 ）：1600、1135、1080cm-1 NMR(CDCl3 ）：δ 6.02(d of d、2H) 、 4.86(d 、2H）、 2.45(s 、3H) 、 1.34(s 、3H) 、 1.27(s 、3H) 、 0.99(d 、3H) 、 0.88(s 、9H) 、0.83(s 、3H) 参考例３［ 3β-t- ブチルジメチルシリル-24(R),25-ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールの製造］ 実施例２でえられた 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(R),25-ジヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニルコレカ
ルシフェロールの 4.09 ｇ(6mmol) を80mlのメタノール
に溶かした溶液に17ｇ(120mmol) の無水リン酸水素二ナ
トリウムと55ｇ(120mmol) の５％ナトリウムアマルガム
を加え、えられた反応混合物を不活性雰囲気下に35℃で
撹拌した。４時間後、生じた沈殿を濾過により除去し、
真空中で濾液から溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで
抽出し、えられた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥し、ついで真空中で溶媒を除去し
た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝７：３を用い
てフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、目的の
化合物 2.3ｇ（収率73％）を単離した。 【００６２】以下に、えられた化合物の物理化学的特性
を示す。 【００６３】 UV：λmax ＝265nm 参考例４[24(R),25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（一般式(I) で表わされる化合物）の製造］ 参考例３でえられた 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(R),25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの 2.13 ｇ
(4mmol) を40mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした溶
液にテトラヒドロフラン中の１モル濃度のフッ化テトラ
ブチルアンモニウムの28ml(28mmol)を、不活性雰囲気下
に撹拌しながら加えた。室温で２時間反応させたのち、
真空中で揮発性成分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、ついで水で５回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥し、さらに真空中で溶媒を除去し
た。残渣を酢酸エチルとともにシリカゲルに通して吸引
し溶出によって精製し、目的の化合物 1.6ｇ（収率95
％）をえた。以下に、えられた化合物の物理化学的特性
を示す。 【００６４】 mp： 137〜 140℃（メチル ホルメート） UV：λmax ＝265nm 参考例５[24(S),25-ジヒドロキシコレカルシフェロール
（一般式(I) で表わされる化合物）の製造］ 2(R)異性体の代わりに3-メチルブタン-1,2(S),3-トリオ
ール 1-p-トルエンスルホナートを用いたほかは実施例
２と同様にして、 3β-t- ブチルジメチルシリル-24
(S),25-ジヒドロキシ-22-p-トルエンスルホニル -コレ
カルシフェロールを製造した。該化合物をさらに参考例
３および参考例４と同様の方法に従い目的の化合物をえ
た。以下にえられた化合物の物理化学的特性を示す。 【００６５】 UV：λmax ＝265nm 【００６６】 【発明の効果】本発明化合物を用いることにより、 24,
25(OH)2 D3 を立体規則的な方法で直接的に製造するこ
とができる。
フロントページの続き
(72)発明者 ベン−ジオン ウェイネル
イスラエル国、エルサレム、ハギバ ハ
トザルファチツ、マボ ハパルチザニム
306
(72)発明者 ジノラ バラスクハ
イスラエル国、93 805 エルサレム、
スハロモ ベン ヨセフ ストリート
321／18
(72)発明者 ダニエレ ヒルスクハ
イスラエル国、97 765 エルサレム、
スデロトハ エスハコロ 48
(72)発明者 エリオト スロビン
イスラエル国、43 451 ラアナナ、エ
リエゼル イエフェ ストリート 35
／７
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式(X) ： 【化１】 （式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体配置を有する
単環状アリール基、 R1は(S) −(Z）立体配置を有する
適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基、およびR は水素原
子または不斉炭素原子において(R) または(S) の立体配
置のどちらかを有する式： 【化２】 で表わされるラジカルを示す）で表わされる化合物。 ２． Rが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３． 3β-t- ブチルジメチルシリル-22-p-トルエンスル
ホニル-23,24,25,26,27-ペンタノルコレカルシフェロー
ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４． Rが不斉炭素原子において(R) または(S) の立体配
置のどちらかを有する式： 【化３】 で表わされるラジカルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５．24(R) の立体配置を有する特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 ６． 3β-t- ブチルジメチルシリル-24(R),25-ジヒドロ
キシ-22-p-トルエンスルホニルコレカルシフェロールで
ある特許請求の範囲第４項または第５項記載の化合物。 ７．一般式(II)： 【化４】 （式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体配置を有する
単環状アリール基を示す）で表わされる化合物を一般式
(III) ： 【化５】 （式中、 R1 は(S)-(Z) 立体配置を有する適当な塩基安
定性ヒドロキシ保護基を示す）で表わされる化合物から
えられる塩基により生成するカルバニオンと縮合させる
ことからなる、 一般式(X) ： 【化６】 （式中、ＡｒおよびＲ 1 は前記と同じ、およびＲは水素
原子または不斉炭素原子において(R)または(S)の立体配
置のどちらかを有する式： 【化７】 で表わされるラジカルを示す）で表わされる化合物のう
ち、Ｒが水素原子である化合物の製法。 ８．n-ブチルリチウムの存在下に不活性非プロトン性溶
媒中で縮合を行なう特許請求の範囲第７項記載の製法。 ９．一般式(IV)：【化８】 （式中、Arは（1R、6R、9R、 2´S)の立体配置を有する
単環状アリール基、およびR 1 は(S)-(Z) 立体配置を有
する適当な塩基安定性ヒドロキシ保護基を示す）で表わ
される化合物から誘導される塩基により生成するカルバ
ニオンと一般式(V）：【化９】 （式中、Arは前記と同じ）で表わされる3-メチルブタン
-1,2,3- トリオール1-アリールスルホネートの2(R)また
は2(S)異性体とを強塩基の存在下に反応させることから
なる、 一般式 (X)： 【化１０】 （式中、ＡｒおよびＲ 1 は前記と同じ、およびＲは水素
原子または不斉炭素原子において(R)または(S)の立体配
置のどちらかを有する式： 【化１１】 で表わされるラジカルを示す）で表わされる化合物のう
ち、Ｒが不斉炭素原子において(R)または(S)の立体配置
のどちらかを有する式： 【化１２】 で表わされるラジカルである化合物の製法。 １０．過剰のn-ブチルリチウムの存在下に不活性非プロ
トン性溶媒中で反応を行なう特許請求の範囲第９項記載
の製法。
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