JP3342047B2 - ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体 - Google Patents

ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なビタミンＤ化合物、この
化合物を調製する方法およびこの方法において使用する
ことができる中間体に関する。
【０００２】一般に、ビタミンＤ化合物はまたはビタミ
ンＤに関係する化合物（「ビタミンＤ化合物」）は強い
生物学的活性を有し、そしてカルシウム代謝の問題があ
る役割を演ずるすべての場合において使用できることは
知られている。数年前、種々の活性ビタミンＤ化合物
は、また、他の製剤学的活性を有し、そして、例えば、
ある種の皮膚および骨の病気の処置のために、化粧の用
途に、および細胞の分化、細胞の増殖または免疫系の不
均衡に関係する病気、例えば、真性糖尿病、高血圧症お
よび炎症の病気、例えば、慢性関節リウマチおよびぜん
息の処置のために首尾よく使用できることが発見され
た。さらに、これらの化合物は種々の獣医学的応用にお
いて使用することができる。
【０００３】したがって、目的とする応用についてビタ
ミンＤ化合物の選択を最良とするために、前記の種々の
応用分野に多数の活性ビタミンＤ化合物を有することは
極めて重要である。
【０００４】前述の応用のために重要なビタミンＤ化合
物は、ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、例えば、１α
−ヒドロキシビタミンＤ3または１α−ヒドロキシコレ
カルシフェロール、２４Ｒ−ヒドロキシ−ビタミン
Ｄ3、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ3、２４Ｒ，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3、１α，２４Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ3、
１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラ
クトン、２５−ヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトン、細長いＣ17側鎖を有してもよい２２−オキサ
置換ビタミンＤ化合物、１α−、１４−および／または
２５−位置においてヒドロキシル化されたビタミンＤ2
化合物、および細長いＣ17側鎖を有するビタミンＤ化合
物、例えば、側鎖に二重結合および／またはヒドロキシ
基をもつか、あるいはもたない２６−ホモ化合物、２
６，２７−ジブロモ化合物、２４，２４，２４−トリブ
ロモ化合物、ならびにＣ17側鎖に三重結合、例えば、Ｃ
23−Ｃ24−三重結合、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキル
基、例えば、Ｃ24−シクロプロピル基を有する関係する
ビタミンＤ化合物である。さらに、フッ化されそして必
要に応じてヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物は、
それらの生物学的活性のために重要性を有する。
【０００５】ビタミンＤ化合物の上の列挙から、明らか
なように、ビタミンＤ分子のＣ17側鎖における変動はあ
る種の選択的塩化アンモニウム、すなわち、悪い副作用
をもたない意図する活性に寄与することが知られてい
る。一般に、変更されたビタミンＤ化合物は潜在的に興
味ある物質であり、原理的には上に明らかにされた適用
に適する。これに関して、種々のＣ17側鎖を有するよく
入手し易いビタミンＤ化合物が必要とされている。実際
には、このようなビタミンＤ化合物の調製のための出発
化合物が容易に入手可能でありかつ多工程の調製法は十
分な選択性および効率でに意図する目的に導かなくては
ならない。さらに、この目的は特別に定められた物質で
はなく、選択を任意にすることができる、上に示したよ
うな、種々の変更されたビタミンＤ化合物である。これ
が意味するように、調製方法はできるだけ大きい数の異
なるビタミンＤ化合物の合成のために、基本的変化なし
に、利用可能であるべきである。
【０００６】したがって、本発明の目的は、容易に入手
可能な出発物質からよく入手可能である、新規なクラス
のビタミンＤ化合物を提供することである。
【０００７】本発明によれば、この目的は、一般式
【０００８】
【化１８】
【０００９】式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシ基
であり、Ｒ3はＣ2−Ｃ5アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル基、
Ｃ2−Ｃ5アルケニル基、Ｃ2−Ｃ5アルキニル基、フッ化
Ｃ2−Ｃ5アルキル基またはフッ化Ｃ2−Ｃ5アルケニル基
であり、Ｒ4は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
あり、Ｒ5は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは
不飽和の脂肪族ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオ
キシ基であり、これらの基は１〜１６個の炭素原子を有
し、そしてヒドロキシ基、エーテル基、オキソ官能基、
シクロプロピル基、ラクトン基およびフッ素原子から選
択される１または２以上の置換基により置換されていて
もよく、Ｒ6は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
あり、そしてＡおよびＢは、各々独立に、水素原子また
はメチル基であるか、あるいはＡおよびＢは、一緒にな
って、メチレン基を形成する、の新規なビタミンＤ化合
物により達成することができる。
【００１０】適当な置換基Ｒ3の例は、次の通りであ
る：Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ2、ＣＨ2ＣＨＦ2、
ＣＨ＝ＣＨ2およびＣ≡ＣＨ。
【００１１】上の式ＩのビタミンＤ化合物中のヒドロキ
シ基は、適当なエステル化剤またはエーテル化剤との反
応により保護することができる。適当なエステル化剤
は、２〜５個の炭素原子を有するアルキルクロロカーボ
ネート、または芳香族カルボン酸、１〜４個の炭素原子
を有する飽和脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはエステ
ル化反応に適当なこれらの酸の誘導である。ヒドロキシ
基をエーテルの形態で保護するために、原理的にはこの
目的のために知られている任意のエーテル化剤は適当で
あり、それらの例は次の通りである：トリフェニルメチ
ルハライド、２，３−ジヒドロピラン、トリアルキルシ
リルハライド、ジフェニルアルキルシリルハライド、ア
ルコキシアルキルハライド、トリアルキルシリルエトキ
シメチルハライド、それらの誘導体、それらのアルキル
基は１〜６個の炭素原子を有する。
【００１２】この目的にとくに適当なものはトリメチル
シリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シ
リルクロライド、トリメチルシリル−エトキシメチルメ
チルクロライド、メトキシメチルクロライド、メトキシ
エチルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロアセテート、またはトリメチルシリルイミダゾール
である。なぜなら、これらのエステル化剤は保護すべき
ヒドロキシ基と反応してエーテル官能基を形成し、この
官能基一方において問題の１または２以上の反応の条件
下に十分に安定であるが、他方において容易に除去［脱
保護］してもとのヒドロキシ基を回復することができる
からである。ｔ−ブチルジメチルシリル基は保護として
極めてすぐれて適当であることが発見されたので、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド好ましい。
【００１３】一般式Ｉにより表される本発明の前記の新
規なビタミンＤ化合物は、価値ある物質である。実施例
において例示する、生物学的結果が示すように、これら
の化合物は生物学的に活性な物質として有望であり、そ
してすべての前述の製剤治療学的適用、とくにオステオ
ポーシス、腎性骨形成異常、骨軟化症、皮膚疾患、例え
ば、乾癬、湿疹および皮膚炎、ミオパシー、白血病、胸
および結腸の癌、骨肉腫、皮膚の鱗状癌、ある種の免疫
学的疾患、および移植片の拒絶反応の処置のために使用
することができる。
【００１４】さらに、本発明の新規なビタミンＤ化合物
は創傷の治癒のために使用することができ、そして化粧
組成物、例えば、クリーム、ローション、軟膏などの中
に混入して、皮膚を保存、コンディショニングおよび／
または保護すること、および種々の皮膚の状態、例え
ば、しわ、皮膚の乾燥、皮膚のたるみおよび皮脂分泌の
不十分を改良することができる。
【００１５】各記号が次の意味を有する。上の一般式Ｉ
を有するビタミンＤ化合物およびその対応する２４−ホ
モ−、２６−ホモ−、２４，２４−ジブロモ−、２６，
２７−ジブロモ−、２４，２６，２７−トリブロモ−ま
たは２４，２４，２６，２７−テトラブロモ−ビタミン
Ｄ類似体は、好ましい：式中、Ｒ1、Ｒ3、ＡおよびＢは
上の意味を有し、Ｒ4はメチル基であり、Ｒ6は水素原子
またはメチル基であり、そしてＲ5は３，４−ジメチル
ペンテン−１−イル、３，４−ジメチル−４−ヒドロキ
シペンテン−１−イル、３−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３，４
−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル、３，３−ジフル
オロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−メチ
ルブトキシ、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、３
−シクロプロピル−３−ヒドロキシペンテン−１−イル
および３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチ
ルプロペン−１−イルから成る群より選択される脂肪族
ヒドロカルビル基である。
【００１６】本発明の特別の利点は、本発明の上の新規
なビタミンＤ化合物が容易に入手可能な出発物質から容
易に調製することができるということである。とくに、
Ｃ18における変更は、適当なメチル置換化合物、例え
ば、７ａ−メチルヒドリンダン−４−オール化合物を出
発物質として使用することによって容易に達成できるこ
とが発見された。結局、本発明は、また、一般式
【００１７】
【化１９】
【００１８】式中、Ｒ7は直鎖状もしくは分枝鎖状の、
飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基であり、
前記基は１〜１６個の炭素原子を有し、そして保護され
たヒドロキシ基、エーテル基、保護されたオキソ官能
基、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル基、シクロプロピル
基、およびフッ素原子から選択される１または２以上の
置換基により置換されていてもよい、のヒドリンダン化
合物を、一般式
【００１９】
【化２０】
【００２０】式中、Ｒ7は上記の意味を有する、のラク
トン中間体に酸化し、その後前記ラクトン中間体を還元
し、次いで、必要に応じて、置換基Ｒ3を導入し、そし
て置換基Ｒ7を関係する化合物についてそれ自体知られ
ている方法において置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ6に転化し、
その後得られる一般式
【００２１】
【化２１】
【００２２】を有するヒドリンダン化合物を対応するヒ
ドリンダン−４−オン化合物に酸化し、次いで、関係す
る化合物についてそれ自体知られている方法において、
（ａ）一般式
【００２３】
【化２２】
【００２４】式中、Ｒ1’は水素原子または保護された
ヒドロキシ基であり、Ｒ2は保護されたヒドロキシ基で
あり、そしてＡおよびＢは上記の意味を有する、のウィ
ッティヒ試薬(Witting reagent)でまたは（ｂ）、エノ
ール化後、一般式
【００２５】
【化２３】
【００２６】式中、Ｒ1’およびＲ2は上記の意味を有す
る、のエンイン化合物で転化し、次いで水素化および平
衡化し、得られた生成物を、必要に応じて、脱保護す
る、ことを特徴とする前述のビタミンＤ化合物の製造方
法に関する。
【００２７】本発明の追加の利点は、上の式ＩＩのヒド
リンダン化合物は出発物質として容易に入手可能なセコ
ステロイドから容易にかつ簡単に調製することができ、
したがって、ある種のビタミンＤ化合物はシントンとし
てこの化合物を使用することによってよりよく入手可能
であることである。前記ヒドリンダン化合物は、一般式
【００２８】
【化２４】
【００２９】式中、Ｒ7は上記の意味を有し、そしてＺ
はヒドロキシメチレン基、カルボニル基またはケタール
化されたカルボニル基である、のセコステロイドまたは
そのヒドロキシ保護された誘導体のＣ7−Ｃ8二重結合の
酸化的に切り放し、その後得られたヒドリンダン−４−
オン生成物を適当な還元剤で転化して、上の一般式ＩＩ
の生成物を生成せしめることによって、簡単な方法で製
造することができる。
【００３０】上の酸化的切り放しは、普通の方法におい
てオゾノリシスにより、すなわち、オゾンを添加し、次
いで形成したオゾニドを還元的に切り放すことによっ
て、実施することができる。あるいは、前記酸化的切り
放しは、適当な酸化剤、好ましくは過マンガン酸カリウ
ムの助けにより酸化し、次いで四酢酸鉛で処理しそして
還元することによって実施することができる。
【００３１】上の調製方法のための出発物質として、Ｒ
7およびＺの両者が、それぞれ、ケタール化されたアセ
チルおよびカルボニル基である、上の式ＸＩＩＩのセコ
ステロイドはとくに好ましい。なぜなら、このような化
合物は容易に入手可能な９，１０−セコプレグナ−５，
７，１０（１９）−トリエン−３，２０−ジケタールを
照射することによって調製できるからである。ビタミン
Ｄ2化合物、すなわち、Ｚがヒドロキシメチル基であ
り、そしてＲ7が１，４，５−トリメチルヘキセン−２
−イル基である、上の式ＸＩＩＩの化合物は、出発物質
として等しく適当である。例を反応の概要Ａに表す。
【００３２】
【化２５】
【００３３】自明であるように、反応の概要Ａならびに
他の反応の概要は本発明を例示する。種々の変更および
変化は本発明の範囲内で可能である。
【００３４】反応の概要において、次の略号を使用す
る： ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、 ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、 Ｍｅ＝メチル、 Ｘ＝ハロゲン、 φ＝フェニル、 ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸、 ｓＢｕ＝ｓ−ブチル、 Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トシル）、 Ａｃ＝アセチル、 ＴＭＳ＝トリメチルシリル、 Ｅｔ＝エチル、 Ｐｒ＝ｎ−プロピル、 Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル、 ｔＢｕ＝ｔ−ブチル、 Ｐｙ＝ピリジン、 ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、お
よび ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００３５】反応条件反応の概要Ａ；（１）→（２）お
よび（３）→（４）：低温においてジクロロメタン、メ
タノール、エタノールなどの中でピリジンの存在下にオ
ゾンを添加し、次いでオゾニドをＬｉＡｌＨ4、ＮａＢ
Ｈ4、ＤＩＢＡＬ−Ｈまたは他のコンプレックス金属水
素化物で還元する。
【００３６】別法Ｉ：Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ中でＫＭｎＯ4で
低温において酸化し、Ｐｂ（ＯＡｃ）4で酸化的に切り
放し、次いで還元する。
【００３７】上で定義したとくに適当なセコステロイド
から得ることができるヒドリンダン化合物は新規であ
る。したがって、本発明は、また、一般式
【００３８】
【化２６】
【００３９】式中、Ｒ7”はケタール化されたアセチル
基、好ましくは１，１−ジメトキシエチル基、１，１−
ジエトキシエチル基または２−メチル−１，３−ジオキ
サシクロペント−２−イルである、のヒドリンダン化合
物に関する。
【００４０】一般式ＩＩの生ずるヒドリンダン化合物は
新規なビタミンＤ化合物の合成に適当な出発物質であ
り、この物質は上に定義した一般式ＩＩＩのラクトン中
間体を通してＣ7a−メチル基の変更を容易に可能とす
る。このラクトン中間体は、上のヒドリンダン化合物か
ら、酸化反応により、好ましくは２つの別々の酸化工程
において容易に調製することができる。第１工程におい
て、酸化剤を使用し、この酸化剤は好ましくは四酢酸鉛
およびフェニルヨードソジアセテートから選択し、引き
続いて酢酸銀を使用して、一般式
【００４１】
【化２７】
【００４２】式中、Ｒ7は上記の意味を有する、のテト
ラヒドロフラン中間体を生成する。第２酸化工程におい
て、好ましくは酸化ルテニウム、三酸化クロム、過マン
ガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムおよびトリクロ
ロイソシアヌル酸から選択される、酸化剤を使用して、
上の一般式ＩＩＩのラクトン中間体を生成する。例をま
た反応の概要Ａに表す。
【００４３】本発明の１つの特定の面として、第２酸化
工程において、酸化剤として酸化ルテニウムすることに
よって、ヒドリンダン分子中の末端イソプロピル基を対
応する２−ヒドロキシプロプ−２−イル基に酸化すると
同時に、ラクトンを形成する。このようにして、例え
ば、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を非常に容易に
合成することができる。
【００４４】反応条件反応の概要Ａ；（２）→（６）、
（４）→（９）および（４）→（１３）： 反応（２）→（５）：還流温度においてベンゾニトリル
中でＰｂ（ＯＡｃ）4。
【００４５】反応（５）→（６）：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／
ＣＣｌ4の混合物中で室温においてＮａＩＯ4の存在下に
ＲｕＯ2で酸化する。
【００４６】反応（４）→（７）：ほぼ０℃においてＰ
ｙ中でＡｃ2Ｏでアセチル化する。
【００４７】反応（７）→（８）：参照（２）→
（５）。
【００４８】反応（８）→（９）：参照（５）→
（６）。
【００４９】反応（４）→（１０）：ほぼ０℃において
ＴＨＦ中でイミダゾールの存在下にＩ2／Ｐ（Ｐｈ）3で
ヨウ素化する。
【００５０】反応（１０）→（１１）：ＥｔＯＨ／Ｈ2
Ｏ中の超音波下にＺｎ／ＩＣｕの存在下にメチルアクリ
レートと反応させる。
【００５１】反応（１１）→（１２）：参照（２）→
（５）。
【００５２】反応（１２）→（１３）：ほぼ０℃におい
てＴＨＦ中でＭｅＬｉと反応させ、次いで（５）→
（６）におけるように酸化する。
【００５３】反応の概要Ａから明らかなように、ビタミ
ンＤ化合物のＣ18−変更はＣ17側鎖構成手順の異なる段
階において実施することができる。
【００５４】一般式ＩＩＩのラクトン中間体は新規であ
る。したがって、本発明は、また、前述したように調製
することができる前記ラクトン中間体に関する。
【００５５】前記ラクトン中間体は融通性のある中間体
と考えられ、その分子の興味ある変更を実施し、そして
最後にＣ18−変更したビタミンＤ化合物を生成する。最
終のビタミンＤ化合物のヒドロキシメチル基を得るため
に、前記ラクトン中間体をまず適当な還元剤、例えば、
ＬｉＡｌＨ4で還元することができる。この反応は反応
の概要Ｂに表され、ここでＲ10は反応の概要Ａの化合物
（６）および（１３）の中に示す置換基を包含する。ヒ
ドロキシメチル基は、必要に応じて、普通のエステル化
反応により対応するＣ１−Ｃ４アルキルエーテルに転化
することができる。異なる還元剤、好ましくはＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈを使用して、この還元反応はラクトン官能基をラ
クトール官能基に還元し、この中間体はウィッティヒ試
薬との反応に適する：反応の概要Ｂ。最後の反応により
得ることができる生成物は、必要に応じて、反応の概要
Ｂに示すように転化することができる。
【００５６】
【化２８】
【００５７】反応条件反応の概要Ｂ：（１４）→（１
５）および（１４）→（１６）など： 反応（１４）→（１５）：ほぼ０℃においてＴＨＦ中で
ＬｉＡｌＨ4。
【００５８】反応（１４）→（１６）：低温においてト
ルエン中でＤＩＢＡＬ−Ｈ。
【００５９】反応（１６）→（１７）：室温においてｔ
ＢｕＯＫの存在下にＴＨＦ中でφ3ＰＣＨ3Ｂｒ。
【００６０】反応（１７）→（１８）および（２１）→
（２２）：適当な溶媒中で接触水素化。
【００６１】反応（１９）→（２０）：低温においてＴ
ＨＦ中でＢｕＬｉを作用させる。
【００６２】こうして得られる生成物は、種々のＣ17側
鎖を有するＣ18変更したビタミンＤ化合物の調製ののた
めに適当なシントンである。
【００６３】等しい魅力的な方法で、本発明の新規なビ
タミンＤ化合物は、一般式
【００６４】
【化２９】
【００６５】式中、Ｒ7は上記の意味を有し、そしてＲ8
は上記に定義したヒドロキシ保護基である、のヒドリン
ダン化合物から出発して調製できる。
【００６６】前記ヒドリンダン化合物は、一般式
【００６７】
【化３０】
【００６８】式中、記号は上記の意味を有する、のラク
トン中間体に容易に酸化することができる。
【００６９】このラクトン中間体は種々のビタミンＤ化
合物の合成のための融通性のある中間体であり、そして
前述の式ＩＩＩのラクトン中間体と完全に匹敵する。ラ
クトン中間体ＩＩＩについて記載したように、ヒドリン
ダン構造の７ａ−メチル基の変更は、上の中間体ＶＩＩ
Ｉから出発して同一の方法で実施し、究極的に所望のＣ
18−変更ビタミンＤ化合物を生成せしめることができ
る。ラクトン中間体ＶＩＩＩの合成およびこの中間体の
Ｃ18−変更ビタミンＤ化合物への転化の両者は、ラクト
ン中間体ＩＩＩについて前述したように進行する。
【００７０】理解されるように、本発明は、また、一般
式ＶＩＩＩそれ自体のラクトン中間体に関する。
【００７１】あるいは、Ｃ18−変更ビタミンＤ化合物の
合成のために、一般式
【００７２】
【化３１】
【００７３】式中、Ｒ8は上記の意味を有する、のヒド
リンダン化合物を使用することができる。この化合物
を、まず、一般式
【００７４】
【化３２】
【００７５】式中、Ｒ8は上記の意味を有する、の対応
するシアノヒドリンに転化し、その後前記シアノヒドリ
ンをＩ2の存在下にかつ熱および光の影響下に、Ｐｂ
（ＯＡｃ）4により、一般式
【００７６】
【化３３】
【００７７】のヒドリンダン中間体に転化する。次い
で、シアノ基をそれ自体知られている方法において転化
して、ヒドリンダン構造の７ａ−位置において置換基Ｒ
3を生成する。ビタミンＤ分子の所望のＣ17側鎖の構成
およびＡ環の導入は、後述するように実施することがで
きる。
【００７８】所望のＣ17側鎖は、関係する化合物につい
てそれ自体知られている方法において、例えば、バッギ
オリニ（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ）ら、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０４、１９８２、２９４５−
２９４８；およびウィッチャ（Ｗｉｃｈａ）ら、Ｊ．
Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．１９７８、１２８２−１２
８８、およびＪ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８
５、９６８−９６９に記載されているように、構成する
ことができる。基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ6がＲ7と置換されてい
る、前記側鎖の形成後、一般式
【００７９】
【化３４】
【００８０】式中、各記号は上記に定義した意味を有す
る、を有するヒドリンダン化合物が得られる。
【００８１】前記Ｃ17側鎖の形成後、ビタミンＤ化合物
のＡ環系は、まず、ヒドロキシ基をケト基に酸化を経て
転化し、次いでこうして得られるケト化合物を、一般式
【００８２】
【化３５】
【００８３】式中、Ｒ1’は水素原子または保護された
ヒドロキシ基であり、Ｒ2は保護されたヒドロキシ基で
あり、そしてＡおよびＢは上記の意味を有する、のウィ
ッティヒ試薬で転化することによって導入することがで
き、得られる生成物を、必要に応じて、脱保護する。こ
のＡ環の導入は、論文において、ウォブクリヒ（Ｗｏｖ
ｋｕｌｉｃｈ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）、４０：１９８４、２２８３−２２９６に記載
されている。
【００８４】あるいは、Ａ環は、前記ケト化合物を、エ
ノール化後、一般式
【００８５】
【化３６】
【００８６】式中、記号は上記の意味を有する、のエン
イン化合物で転化し、次いで水素化および平衡化により
導入することができる。
【００８７】得られる生成物は等しく脱保護することが
できる。この後者のＡ環の導入は、反応の概要Ｅに可視
化されており、リスゲ（Ｌｙｔｈｇｏｅ）ら、ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）（Ｃ）、１９７１、２６５４−２６５７、お
よびモリノ（Ｍｏｕｒｉｎｏ）ら、テトラヘドロン・レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２
９、１９８８、１２０３−１２０６に記載されている。
【００８８】上の反応を実施した後、所望のビタミンＤ
化合物の合成は完結される。
【００８９】上の合成経路に従うビタミンＤ化合物の調
製の例を反応の概要Ｃに表す。置換基Ｒ3、ならびにＡ
およびＢは上に定義した通りである。ＡおよびＢは好ま
しくは一緒になってメチレン基を形成するか、あるいは
両者は水素原子である。
【００９０】
【化３７】
【００９１】反応条件反応の概要Ｃ 反応（２３）→（２４）：アルコール中のアルカリ性鹸
化；引き続く溶媒としてＴＨＦ中のＰ（Ｐｈ）3および
イミダゾールの存在下のＩ2によるヨウ素化。
【００９２】反応（２４）→（２５）：ＺｎおよびＣｕ
Ｉの存在下のメタアクリレートとの反応。
【００９３】反応（２５）→（２６）：ほぼ０℃におけ
るＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒとの反応。 反応（２６）→（２７）は２つの別々の工程において進
行する：酸化、例えば、Ｃｒを含有する酸化剤を使用す
る；およびトリメチルシリルイミダゾールと反応させる
遊離ＯＨの保護。
【００９４】反応（２７）→（２８）は、普通のウィッ
ティヒ条件下にのウィッティヒ反応および脱保護（上を
参照）。
【００９５】所望のＣ17側鎖は、また、関係する化合物
についてそれ自体知られている異なる方法において、例
えば、キラー（Ｋｙｌｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０５、１９８３、６１９−６２
１、およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４９、１９８４、１
０８４−１０９０、ナーウィド（Ｎａｒｗｉｄ）ら、ヘ
ルベチカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ）、５７（Ｆａｓｃ．）、１９７４、７７１−７８
１に記載されているように構成することができる。Ｃ17
側鎖の形成後、ビタミンＤ化合物のＡ環系をに記載され
ているように導入することができる。
【００９６】反応の概要Ｄは上の合成反応を例示する。
【００９７】
【化３８】
【００９８】反応条件反応の概要Ｄ 反応（２９）→（３０）は次の反応工程を経て進行す
る：ｓＢｕＬｉを使用する置換プロペンの金属化（１０
％のＨＭＰＡ−ＴＨＦ；低温）および化合物（２９）と
の縮合；ｓＢｕＬｉを使用する転化（１０％のＨＭＰＡ
−ＴＨＦ；低温）およびペンタノン−３との反応；水性
ｔＢｕＯＨ中のＮｉＣｌ2との反応；ラネーニッケルの
還元は最終的に化合物（３０）に導く。
【００９９】反応（２９）→（３１）は次の工程を経て
進行：ＴＨＦ中のビニルマグネシウムクロライドとのグ
リニヤール反応；ｓ−コリジンの存在下のデカリン中の
ジケテンとの反応；接触水素化（Ｈ2／ＰｔＯ）；およ
び最後のジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム
とのグリニヤール反応。
【０１００】反応（３０、３１）→（３２、３８）：参
照、反応の概要Ｃ。
【０１０１】他の等しく興味ある連鎖延長反応におい
て、出発ヒドリンダン化合物のカルボニル基を、まず、
例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元か、あるいはメチ
ルマグネシウムハロゲニドとのグリニヤール反応におい
て、対応するヒドロキシ化合物に転化する。このヒドロ
キシ化合物をＯ−アルキル化し、次いで前述したように
Ａ環系を導入すると、２２−オキサ−置換ビタミンＤ化
合物が生成する。上のＯ−アルキル化は関係する化合物
についてそれ自体知られている方法において、例えば、
最近発行された国際特許出願ＷＯ９０／０９９１号およ
びＷＯ９０／０９９９２号に記載されているように実施
することができる。
【０１０２】反応の概要Ｅは上の合成反応を例示する。
【０１０３】
【化３９】
【０１０４】反応条件反応の概要Ｅ 反応（２９）→（３３）：ＬｉＡｌＨ4またはＮａＢＨ4
を使用する還元。
【０１０５】反応（２９）→（３４）：普通のグリニヤ
ール条件下にのＭｅＭｇＩとのグリニヤール反応。
【０１０６】反応（３３、３４）→（３５、３６）は次
の反応工程を経て進行する：ＴＨＦ中のＮａＨを使用す
る脱保護、引き続くω−ブロモアルキルエーテルとの反
応；ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用
する脱シリル化、引き続くＣｒを含有する酸化剤を使用
する酸化；普通のウィッティヒ条件下のウィッティヒ反
応、引き続く脱保護。
【０１０７】反応（３３、３４）→（３５、３６）は次
の反応工程を経て進行する：脱保護、引き続くω−ブロ
モアルキルエーテルとの反応（上を参照）；脱シリル
化、引き続く酸化（上を参照）；ＬＤＡとの反応、引き
続くフェニルトリフルオロメチルスルホンイミドとの反
応；ＤＭＦ中のＰｄ触媒およびＥｔ3Ｎ影響下のエンイ
ンとの反応（高温）；最後に接触水素化（Ｈ2／Ｐｄ−
ＢａＳＯ4）、加熱および脱保護（上を参照）。
【０１０８】前述したようにして製造されるビタミンＤ
化合物は異なるジアステレオマーの立体配置で存在する
ことができる。本発明は、このようなジアステレオマー
を純粋な形態およびこのような立体異性体の形態で製造
することを包含する。
【０１０９】さらに、生成物（３５）は、反応の概要Ｅ
に従い調製するとき、Ｃ−２０において２つの異なる立
体化学の立体配置で、すなわち、Ｆ−およびＳ−立体配
置で存在することができる。
【０１１０】次の実施例によって、本発明をさらに詳細
に説明する。
【０１１１】
【実施例】実施例に例示されている反応式の外観は、反
応の概要、とくに反応の概要Ｆ以降に示されている。化
合物の番号は、可能ならば、反応の概要ＡおよびＢにお
いて使用する番号に対応する。実施例に記載されている
反応工程は、反応の概要において使用するものに相当す
る、出発化合物および生成物の番号で示す。スペクトル
のデータにおいて、番号はビタミンＤ分子においてよく
知られているＣ原子の番号に相当する。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】
【化４３】
【０１１６】
【化４４】
【０１１７】
【化４５】
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】
【化４７】
【０１２０】実施例Ｉ 反応（３）→（４）：ビタミンＤ2（８．００ｇ、化合
物３）を７００ｍｌのメタノールおよび７ｍｌのピリジ
ル中に溶解する。Ｎ2で３０分間フラッシュした後、
２．４時間の間オゾンを溶液に通過させ、−８０℃に冷
却した。生ずるオゾニドを直接反応混合物に２ｇのＮａ
ＢＨ4の添加により還元し、次いで−８０℃において２
０分間撹拌する。室温において３０分後ＮａＢＨ4（１
ｇ）の他の部分を添加し、再び室温において一夜撹拌し
た後他の１ｇのＮａＢＨ4を添加する。反応混合物を濃
縮し、そして連続的にジエチルエーテルで２４時間抽出
しする。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固す
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤
２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけると、５．
７１ｇの生成物（４）が得られる。Ｒｆ（３０％のＥｔ
ＯＡｃ／石油エーテル）０．１０；融点１１０℃。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１
０.５，６.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、３.６２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０.５，３.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.
０７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１２２】実施例ＩＩ 反応（４）→（１０）：アルゴン雰囲気下に２５ｍｌの
誘導ＴＨＦ中の１．０５６ｇの化合物（４）、１．４３
０ｇのＰＰｈ3および１．０１６ｇのイミダゾールの溶
液を氷水浴中で冷却する。ヨウ素（１．３９１ｇ）を添
加し、そして温度を約０℃において１５分間維持する。
反応混合物を室温にさせた後、ＴＨＦを蒸発させ、飽和
ＮａＨＣＯ3を添加し、そして反応混合物をジエチルエ
ーテルで２回抽出する。有機相を分離し、５％のＮａ2
Ｓ2Ｏ3溶液水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮
し、そして最後にシリカゲルで濾過する（溶離剤２５％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の生成物は粘性液状と
して得られる、収量１．５３３ｇ。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.０１（ｄ，Ｊ＝５.４
０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝
４.６０，９.６１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＩ）、３.２７
（ｄｄ，Ｊ＝７.３９，９.５４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ
Ｉ）、４.１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１２４】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１４.２
８、１７.２８、２０.５７、２１.０７、２２.３０、２
６.４５、３３.５０、３６.３０、４０.０５、４１.７
８、５２.２８、５５.８７、６９.１５。
【０１２５】ＥＭ〔７０ｅＶ，ｍ／ｚ（％）〕：３３２
（Ｍ+，０.３）、３０７（１６.５）、１７７（９９.
６）、１３５（５０.７）、１１１（１００）。
【０１２６】実施例ＩＩＩ 反応（１０）→（１１）：Ｚｎ（１．７８５ｇ）および
２．２２９ｇの精製したＣｕＩをアルゴン雰囲気下に３
ｍｌの酸素不含ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの中に導入する。この
反応混合物をアルゴン雰囲気下に１０分間超音波処理す
る。この混合物に、アルゴン雰囲気下に超音波処理の
間、６ｍｌ（６６．７ミリモル）の新しく蒸留したメチ
ルアクリレート中の１．２６４ｇの化合物（１０）の溶
液を滴々添加する。超音波処理を３０分間続ける。１０
ｍｌのＮＨ4Ｃｌの添加後、反応混合物を再び１０分間
超音波処理し、ジエチルエーテル相を飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、そして乾燥すると、エーテル溶液が生成し、
これを蒸発乾固すると、残留物が得られる。この残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離剤：５〜２
０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望
の生成物（１１）が得られる、収量：６１５ｍｇ。
【０１２７】実施例ＩＶ 反応（１１）→（１２）：光に対して保護しながら、
７．２１０ｇのＰｂ（ＯＡｃ）4をアルゴン雰囲気下に
２７５ｍｌの乾燥ベンゼン中の化合物（１１）（１．９
９４ｇ）の冷却し撹拌した溶液に添加する。２０時間還
流した後、９４０ｍｇの第２部分のＰｂ（ＯＡｃ）4を
添加し、そして反応混合物をさらに１０時間還流する。
飽和ＮａＣｌ溶液の添加後、この混合物をＥｔＯＡｃで
抽出し、そして有機相を乾燥し、濾過し、そして減圧下
に濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：５
〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、
１．２２ｇの所望の生成物（１２）が得られる。
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９０
（ｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）３.６６
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、３.６８（ｄ，Ｊ＝８.１
４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.２０
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝４.３３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１２９】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１９.０
４、１９.０４、２１.７６、２５.１１、２９.１８、３
２.５６、３４.２３、３５.６４、３７.４９、３７.４
９、５１.３０、５１.７２、５４.２８、５８.１４、７
０.９３、７９.０３、１７４.１２。
【０１３０】実施例Ｖ 反応（３７）→（１１）：２５ｍｌ乾燥メタノール中の
２．０１４ｇの化合物（３７）の冷却し（０℃）撹拌し
た溶液に、ＮａＢＨ4（１．０８８ｇ）を少しずつ添加
する。３０分後、溶媒を蒸発させる。残留物をジエチル
エーテル中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、そして濾過
する。クロマトグラフィー（溶離剤：１０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により、１．６３３ｇの生成物（１１）
が得られ、これは実施例ＩＩＩの生成物と同一である。
【０１３１】実施例ＶＩ 反応（１２）→（１２Ａ）：アルゴン雰囲気下に、−８
０℃に冷却した１２５ｍｌのジエチルエーテル中の２．
２８９ｇ（８．１７５ミリモル）の化合物（１２）の溶
液に、ＭｅＬｉ（１７．９８５ミリモル）を添加する。
室温において、５ｍｌの水を添加し、そして反応混合物
をジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥し、そして濾過する。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により、２．０５０ｇの生成物（１２Ａ）が得
られる。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８９
（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.７０（ｄ，Ｊ
＝８.１８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝
８.２２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝
４.３３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１３３】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１９.０
８、１９.１８、２１.１２、２５.１７、２９.１４、２
９.２６、２９.３０、３２.６１、３６.７６、３７.５
５、３７.７８、４４.２２、５２.０２、５４.３４、５
８.２０、７０.９５、７１.０３、７９.０９。
【０１３４】実施例ＶＩＩ 反応（１２Ａ）→（１３）：ＣＣｌ4／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｃ
Ｎ（４：８：４ｍｌ）の混合物中の２６７ｍｇの化合物
（１２Ａ）の溶液にＮａＩＯ4を添加する。１分間激し
く撹拌した後、ＲｕＯ2・Ｈ2Ｏを添加する。１７日間激
しく撹拌した後、２５ｍｌの水を添加し、そして反応混
合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５）で抽出する。有機相を乾
燥した後、濾過および濃縮すると、残留物が得られ、こ
れをシリカゲルのカラムで精製する（溶離剤：５−１５
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の生成物（１３）が
得られる、収量１５７ｍｇ。
【０１３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.１０
（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ13−２６，２７）、４.５６（ｄ，
Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１３６】実施例ＶＩＩＩ 反応（１３）→（１４）：クロロメトキシメタン（０．
１６０ｍｌ、２．１６３ミリモル）、ジイソプロピル−
エチルアミン（１７ｍｇ、０．１３９ミリモル）を、窒
素雰囲気下に、８ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１４５ｍｇ
の化合物（１３）の撹拌し冷却（０℃）した溶液に添加
する。１８時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加し、
硝酸反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を１０
％の塩酸および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。シリカゲ
ルのカラムを通して濾過した（溶離剤：１５％のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）後、１６３ｍｇの所望の生成物（１
４）が得られる。
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.１０
（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.３７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、４.５６（ｄ，Ｊ＝３.７３Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−８）、４.７１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
【０１３８】実施例ＩＸ 反応（１４）→（１６）：アルゴン雰囲気下に２．５ｇ
の乾燥トルエン中の１３５ｍｇの化合物（１４）の冷却
し（−８０℃）撹拌した溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈの１モル溶液（０．５４１ミリモル）を滴々添加
する。反応混合物を室温に到達させ、次いで水を添加
し、そして乳濁液をセライトで濾過する。有機相を飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮
し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：
１５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１
０１ｍｇの所望の生成物（１６）が得られる。
【０１３９】実施例Ｘ 反応（１６）→（１７）：アルゴン雰囲気下に、ｔＢｕ
ＯＫ（１２４ｍｇ）および３９５ｍｇのＭｅＰ+Ｐｈ3Ｂ
ｒを乾燥ＴＨＦ中に溶解する。２０時間還流した後、等
しくアルゴン雰囲気下に、２．７６５ｍｌのこの溶液を
注射器を経て４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の化合物（１６）
（７５ｍｇ）の撹拌した溶液に添加する。１２時間還流
した後、ＴＨＦを蒸発させ、１０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に
溶解し、そして水で抽出（２回）する。有機相を飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
すると、６０ｍｇの所望の生成物（１７）が得られる。
【０１４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８３
（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２１
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.３７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、３.９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、４.７
１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、５.２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2＝）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝９.６，１８.６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ＝）。
【０１４１】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１７.０
４、１７.７５、２０.３８、２２.２６、２６.２５、２
６.３４、２７.１３、３３.６５、３５.２６、３５.８
３、３６.０６、４２.２４、４８.３９、５４.８３、５
５.０４、５７.０９、６９.９１、７６.３２、９１.０
１、１１４.４３、１３８.２０。
【０１４２】実施例ＸＩ 反応（４）→（７）：アルゴン雰囲気下に９ｍｌの乾燥
ピリジン中の化合物（４）（１．４３５ｇ）の冷却し
（０℃）撹拌した溶液に、乾燥新しく蒸留したＡｃ2Ｏ
を滴々添加する。ほぼ０℃において１２時間後、氷およ
びＮａＨＣＯ3を添加し、そして反応混合物をジエチル
エーテルで抽出する。有機相を１０％の塩酸、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液、ＣｕＳＯ4、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサンから結晶化すると、１．４９５ｇの所
望の生成物（７）が得られる。
【０１４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.６
１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.０５（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3ＣＯＯ），３.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.４４，１０.６８
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝３.４
４，９.８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.１０（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−８）。
【０１４４】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１３.５
１、１６.９７、１７.３６、２０.９２、２２.５５、２
６.６０、３３.６０、３５.３４、４０.２４、４１.９
７、５２.３６、５３.３３、６９.２０、６９.４４。
【０１４５】実施例ＸＩＩ 反応（７）→（８）：実施例ＩＶに記載されている対応
する方法において、上の反応を実施すると、所望の生成
物（８）が収率６７％で生成する。Ｒｆ（２５％のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）０．６。
【０１４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９９
（ｄ，Ｊ＝６.４８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.０
５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−acetate）、３.６８（ｄ，Ｊ＝
８.１８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝
８.１９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＡｃ），３.８１（ｄｄ，
Ｊ＝７.４，１０.８４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＡｃ）、
４.１６（ｄ，Ｊ＝４.２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０１４７】ＥＭ〔７０ｅＶ，ｍ／ｚ（％）〕：２５２
（Ｍ+，５.９）、１９２（２８.６）、１７７（２４.
０）、１４９（２８.０）、１２４（３６.９）、１１１
（１００）、９６（３５.９）、８１（５７.０）。
【０１４８】実施例ＸＩＩＩ 反応（８）→（９、１４Ａ）：実施例ＶＩＩに記載され
ている対応する方法において、上の反応を実施すると、
所望の生成物が収率７６％で生成する。
【０１４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.１８
（ｄ，Ｊ＝６.６６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.０
５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯＯ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝
６.２８，１０.８４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＡｃ）、４.
０６（ｄｄ，Ｊ＝３.５１，１０.８４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
ＨＯＡｃ），４.５８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
８）。
【０１５０】ＥＭ〔７０ｅＶ，ｍ／ｚ（％）〕：２６６
（Ｍ+，０.１）、２２３（２０.６）、２０６（８７.
８）、１６１（６２.４）、１４７（９５.４）、１２１
（１００）、１０５（３０.６）、９１（５２.８）、７
９（６７.３）。
【０１５１】実施例ＸＩＶ 反応（９、１４Ａ）→（１６Ａ）：実施例ＩＸに記載さ
れている対応する方法において、上の反応を実施する
と、所望の生成物（１６Ａ）が収率８４％で生成する。
Ｒｆ（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３。
【０１５２】実施例ＸＶ 反応（１６Ａ）→（１７Ａ）：実施例Ｘに記載されてい
る対応する方法において、上の反応を実施すると、所望
の生成物（１７Ａ）が生成する。
【０１５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９５
（ｄ，Ｊ＝６.１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、３.４
０（ｄｄ，Ｊ＝５.７２，１０.４７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ
ＯＨ）、３.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.６２，１０.５６Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＨ）、３.９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
８），５.２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝）、６.００（ｄｄ，
Ｊ＝１０.７６，１６.８２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝）。
【０１５４】実施例ＸＶＩ 反応（１７Ａ）→（１８Ａ）：化合物（１７Ａ）を室温
においてメタノール中でＰｄ−Ｃの存在下に水素化す
る。実施例ＩＩに記載されているように、ヨウ素化を実
施すると、所望の生成物（１８Ａ）が得られる。
【０１５５】実施例ＸＶＩＩ 反応（１８Ａ）→（１８Ｂ）：実施例ＩＩＩに記載され
ている対応する方法において、上の反応を実施すると、
所望の生成物（１８Ｂ）が生成する。
【０１５６】実施例ＸＶＩＩＩ 反応（１４）→（４６）、反応の概要Ｈに示す。
【０１５７】この実施例に記載する反応工程は、反応の
概要Ｈにおいて使用する化合物の番号で示す。
【０１５８】（ａ）化合物（１４）のラクトン官能性を
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で
還元すると、１８−ヒドロキシル化化合物（３８）が得
られる：ＴＨＦ／トルエン（１．５：１）、−７８℃、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．５当量）、１５分；−７８℃→室
温、収率９９％。
【０１５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９５
（ｄ，Ｊ＝６.１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.３６（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＨＯＨ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＨＯＨ），４.１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、４.
７０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
【０１６０】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１８.５
０、１９.２２、２０.２７、２２.６７、２６.２４、２
６.３３、２７.６７、３３.７８、３５.２８、３６.３
７、３８.３１、４２.２２、４５.８４、５２.９６、５
５.０２、５７.３３、６２.８０、６８.０８、７７.５
１、９０.９９。
【０１６１】（ｂ）化合物（３８）のＣ−１８ヒドロキ
シ基をｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで選択的に
酸化すると、化合物（３９）が得られる：ＤＭＦ、ＴＢ
ＳＣｌ（１．１当量）、イミダゾール（１．８当量）、
化合物（３８）、ＣＨ2Ｃｌ2中、室温、１時間、収率７
９％。
【０１６２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.１２
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.９３（ｓ，９Ｈ、Ｍｅ3
ＣＳｉ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝４.７７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３.６３（ｄ，
Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＴＢＳ），３.７１
（ｄ，Ｊ＝１１.０１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＴＢＳ）、
３.９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、４.７０（ｓ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ2Ｏ）。
【０１６３】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：−５.８
６、−５.７４、１８.２１、１８.６８、１８.９２、２
０.２８、２２.６９、２５.８７、２６.２８、２６.３
４、２７.６８、３４.０８、３５.４４、３６.４０。３
８.１７、４２.２７、４５.８２、５３.４１、５５.０
３、５７.４５、６３.７５、６７.７３、７６.３０、９
１.０２。
【０１６４】（ｃ）シリルエーテル（３９）をピリジニ
ウムジクロライド（ＰＤＣ）で酸化すると、ケトン（４
０）が得られる：ＣＨ2Ｃｌ2、０℃、ＰＤＣ（２．７当
量）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト；微量）１時間；室温、４加熱、収率８７％。
【０１６５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０１
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.８６（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3
Ｓｉ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3
−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、
３.３４（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＴＢ
Ｓ），３.４９（ｄ，Ｊ＝１１.０１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ
ＯＴＢＳ）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４.７０
（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
【０１６６】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１８.２
０、１９.１９、１９.３２、２０.２５、２３.８１、２
５.７９、２６.２７、２６.３７、２７.５３、３５.３
５、３５.８０、３６.３９、４０.５４、４２.２１、５
３.３９、５５.０３、５６.８９、６０.２１、６１.７
８、７６.２７、９１.０３、２１１.２２。
【０１６７】ＥＭ〔７０ｅＶ，ｍ／ｚ（％）〕：４３９
（Ｍ+−ＣＨ3，０.９２）、３９２（Ｍ+−ＨＯＣＨ2Ｏ
ＣＨ3，０.０３）、３３５（１００）、２２５（３７.
１９）、１４９（８.６５）、１１９（８.８６）。
【０１６８】（ｄ）ケトン（４０）は、反応の概要Ｊに
従うビタミンＤ類似体（４９）および（４６）の両者の
合成のための共通の中間体として働く。ビニルトリフレ
ート（４１）は、化合物（４０）をＬＤＡで処理し、そ
して生ずる反応速度論のエノレートをＮ−フェニルトリ
フリミドで捕捉すると調製される：ＬＤＡ（１．６当
量）、ＴＨＦ、−７８℃、化合物（１５）、ＴＨＦ中、
ＰｈＮＴｆ2（２当量）、ＴＨＦ中、２時間、−７８℃
→室温（ゆっくり）；収率８２％〔＋１４％の化合物
（４０）〕。
【０１６９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０３
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.８８（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3
ＣＳｉ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３.４９（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2ＯＴＢＳ），４.７０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2
Ｏ）、５.６４（ｄｄ，Ｊ＝３.３８，６.７５Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−９）。
【０１７０】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１８.１
３、１９.１５、２０.２５、２１.３９、２３.９９、２
５.７８、２６.２９、２６.４１、２８.１９、３０.４
４、３５.６９、３６.２７、４２.１５、４９.２１、４
９.５８、５４.９６、５５.０３、６０.０３、７６.３
０、９１.０２、１１７.２２、１２１.２０、１４９.２
３。
【０１７１】（ｅ）シントン（４２）は、対応するｔ−
ブチルジメチルシリル保護したエンインから脱保護（ｎ
−Ｂｕ4ＮＦ、ＴＨＦ）および再保護（ＭＯＭＣｌ、ｉ
−Ｐｒ2ＮＥｔ）により収率６８％で得られる。
【０１７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６８
−１.８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ2ＨＨ）、２.００（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3−１９）、２.１２−２.２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2−４）、２.５５−２.６４（ｍ，１Ｈ，Ｃ2ＨＨ）、
３.１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣＣ）、３.３８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3Ｏ）、３.４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ），３.９３−
４.０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４.１２（ｔ，Ｊ＝３.
９６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）。
【０１７３】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１８.７
９、３４.６７、３６.４１、５５.７０、５５.７５、６
９.０９、７４.９８、８０.４３、８３.１７、９５.２
２、９６.１６、１１５.７３、１４１.３３。
【０１７４】シントン（４１）および（４２）の両者の
パラジウム触媒のアセンブリーは、ジエンイン（４３）
を生成する：ＤＭＦ、Ｅｔ3Ｎ（３当量）、化合物（４
２）（１当量）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ3（０．０４当
量）、７０−７５℃、７５分；収率７４％。
【０１７５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０３
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.８９（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3
ＣＳｉ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７），３.３８，３.３８（ｓｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３.
４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３.４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
2ＯＴＢＳ）、３.９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４.１１
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.７０，４.７１（ｓｓ，２
Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、４.７２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、
６.０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９）。
【０１７６】（ｆ）ジエンイン（４３）は、リンドラー
触媒の存在下に部分的に水素化することによってプレビ
タミン（４４）に転化する：ヘキサン：リンドラー触
媒、キノリン、Ｈ2、室温、１５分；収率９３％。
【０１７７】（ｇ）このプレビタミンをビタミン（４
５）およびプレビタミン（４４）の混合物に熱的に平衡
化する：イソオクタン、１００℃、５時間、比（４
５）：（４４）＝８５：１５；収率９７％。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０１
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.８６（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3
ＣＳｉ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７）、３.２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＴＢＳ）、３.３６
−３.４５（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3Ｏ）、４.０６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−１）、４.２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.６
（ＡＢ，Ｊ＝６.６５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、４.７
０，４.７１（２ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、５.０５
（ｓ，１Ｈ，Ｈ19Z）、５.２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ19E）、
５.９６，６.３５（ＡＢ，Ｊ＝１０.７０Ｈｚ，２Ｈ，
Ｈ−６，７）。
【０１７９】ＥＭ〔７０ｅＶ，ｍ／ｚ（％）〕：６７８
（Ｍ+，２.０４）、６１８（２.０９）、４３９（２.６
５）、３９５（６.５４）、２８１（７.０５）、２０８
（９.３７ 、１１９（２３.６１）、１０３（４４.８
１）、４５（１００）。
【０１８０】（ｈ）この混合物を引き続いてメタノール
中でＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４Rカチオン交換樹脂で脱保護
し、ＨＰＬＣ分離後、所望のビタミンＤ類似体（４６）
が得られる：ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４、ＭｅＯＨ、室温、暗
所で６日間；生成物の収率４１％。
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.１０
（ｄ，Ｊ＝６.３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１
９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.４１（ｄ，Ｊ
＝５.１１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、４.１４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−３）、４.３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、５.３０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ19E），６.０９，６.３５（ＡＢ，Ｊ＝
１１.１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６，７）。
【０１８２】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１９.９
４、２１.６９、２３.０５、２４.５４、２８.５４、２
９.１１、２９.２８、３０.０２、３６.４６、３７.１
８、３７.９１、４３.７５、４５.３６、４６.２６、５
０.９２、５６.８１、５８.４６、６０.２７、６７.４
０、７１.５４、７１.６８、１１２.２８、１１９.２
０、１２４.８０、１３６.１３、１４２.５３、１４９.
８３。
【０１８３】実施例ＸＩＸ 反応（４０）→（４９）、反応の概要Ｊに示す （ａ）この実施例に記載する反応工程は、反応の概要Ｊ
において使用する化合物の番号で示す。
【０１８４】化合物（４０）をホスフィンオキシドのア
ニオン（４７）と反応させると、保護されたビタミンＤ
化合物（４８）が得られる：３当量の化合物（４７）、
ＴＨＦ、−７８℃、化合物（４０）、ＴＨＦ中、１時
間；−７８℃→室温；収率８７％。
【０１８５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０１
（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2Ｓｉ）、０.７１（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2
Ｓｉ）、０.８６（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3ＣＳｉ）、０.８８
（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3ＣＳｉ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ
3−２６，２７）、３.３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＴＢ
Ｓ）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３.８１（ｍ，
１Ｈ，Ｈ−３）、４.７０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、
４.７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ19Z），５.００（ｓ，１Ｈ，Ｈ
19E）、５.９８，６.１４（ＡＢ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２
Ｈ，Ｈ−６，７）。
【０１８６】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：−５.２
９、−４.６３、０.９３、１５.１９、１８.１１、１
９.３１、２０.３１、２２.２０、２３.４５、２５.８
２、２６.３０、２６.４３、２７.８５、２８.９３、３
２.０２、３２.６４、３５.７２、３６.３３、３６.４
７、４２.１６、４６.８１、４９.７５、５５.０１、５
５.４４、５７.１０、６０.７８、６５.８０、７０.６
０、７６.３６、９１.０１、１１１.９８、１１８.１
５、１２１.３８、１３６.５６、１４１.１４、１４５.
６６。
【０１８７】（ｂ）実施例ＸＶＩＩＩに記載するように
脱保護する〔化合物（４５）→（４６）〕と、所望のビ
タミンＤ類似体（４９）が３５％の収率で得られる。
【０１８８】実施例ＸＸ 試験管内の生物学的実験 実施例ＶＩＩＩに記載するように調製したビタミンＤ類
似体（４６）を、１０-13〜１０-7の濃度でエタノール
中に溶解する。子ウシ胸腺細胞内のビタミンＤレセプタ
（ＶＤＲ）に対する親和性を生物学的アッセイにおいて
決定する。このアッセイにおいて、ＶＤＲに特異的に結
合する3Ｈ−カルシトリオール（１α，２５−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール）は試験化合物により置換さ
れる。ＩＣ５０値、すなわち、3Ｈ−カルシトリオール
の５０％の置換は２．５×１０-10モルのであると決定
される。これが示すように、試験した化合物はＶＤＲに
対して高い親和性を有し、結局有望な生物学的に活性な
物質である。
【０１８９】実施例ＸＸＩ １−（１，１−エチレンジオキシ）エチル−ヒドリンダ
ノール−４〔化合物４）〕の調製 反応の概要Ａの反応（１）→（２） （ａ）１００ｇの量の出発化合物（１）、すなわち、７
−デヒドロプロゲステロン−３，２０−ジケタールを１
７６０ｍｌのメタノールおよび８８ｍｌの乾燥ピリジン
の中に懸濁させる。窒素雰囲気下にかつ撹拌しながら−
７５℃に冷却した後、この懸濁液をオゾンで９．５時間
フラッシュする。
【０１９０】（ｂ）中間体のヒドリンダノン−４を単離
するが、直接Ｃ2−Ｃ4．８ｇのＮａＢＨ4を上の反応混
合物に添加し、そして−７５℃において一夜撹拌するこ
とによって還元する。次いで他の部分の１２．４ｇのＮ
ａＢＨ4を−７５℃において添加し、そして反応混合物
を−４０℃に加温する。室温において一夜撹拌する。他
の部分の１２．４ｇのＮａＢＨ4を添加し、そして反応
混合物を外部で冷却しながら１．５時間撹拌する。減圧
下に蒸発後、残留物を４００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液、
２００ｍｌの水および３００ｍｌのジエチルエーテルの
混合物中に取る。層を分離し、そして水性層を２００ｍ
ｌのジエチルエーテルで２回抽出する。一緒にしたエー
テル層を２回１００ｍｌのＮａＣｌ溶液で抽出し、乾燥
し、そして蒸発乾固する。所望のヒドリンダノール化合
物（２）がわずかに黄色の油が７５．１ｇの収量で得ら
れる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー：シリカ
ゲル／酢酸エチルにかける。純粋な生成物（ＮＭＲに従
い約９７％の純度）が無色の油として得られる。（８８
％；Ｒｆ：０．４３、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；
無色の油）。
【０１９１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：４.０５
（１Ｈ，ｍ，９Ｈ）、３.９９−３.８０（４Ｈ，ｍ，Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、２.０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７）、１.
２６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ−２１）、１.００（３Ｈ，ｓ，
Ｍｅ−１７）。
【０１９２】（ｃ）別法において、ヒドリンダノール化
合物（２）を出発化合物（１）から、対応する７，８−
ジオール化合物に過マンガン酸塩の酸化し、次いで四酢
酸鉛で酸化し、そして還元することによって調製する：
水性ＫＭｎＯ4溶液を−２０℃において９６％のエタノ
ール中の出発化合物（１）の溶液に添加する。それ以上
の処理：フィルター助剤で濾過し、そして蒸発乾固す
る。Ｐｂ（ＯＡｃ）4をこのジオールに少しずつ添加
し、−１０℃において窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタ
ン中に溶解する。反応時間はほぼ１時間である。それ以
上の処理：濾過助剤で濾過する。トルエン中に溶解した
Ｒｅｄ−ＡｌR〔ナトリウム（ビス−メトキシエトキシ
アルミニウム水素化物〕による還元。反応時間ほぼ０．
５時間、−５℃→室温。調製手順：濾過およびクロマト
グラフィーの精製（シリカゲル：酢酸エチル／石油エー
テル）。所望のヒドリンダノール（２）は高い純度（Ｎ
ＭＲ）で得られる。
【０１９３】実施例ＸＸＩＩ；（１７）→（５５）、反
応の概要Ｋに示す この実施例に記載する反応工程は、反応の概要Ｋにおい
て使用する化合物の番号で示す。
【０１９４】（ａ）反応（１７）（５０）：実施例Ｘに
従い得られた化合物（１７）を、次のようにして実施例
ＸＶＩＩＩ（ｃ）に記載するように対応する方法におい
て、化合物（５０）に酸化する：化合物（１７）（６６
１ｍｇ）をアルゴン雰囲気下に４０ｍｌのジクロロメタ
ン中に溶解し、そして０℃に冷却する。ＰＤＣ（２．０
０２ｇ）を添加し、そして反応混合物をこの温度におい
て３０分間撹拌し、次いで室温において３８時間撹拌す
る。減圧下に濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、６
１３ｍｇ（９３％）の所望の生成物が得られる。
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：０.９３
（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１５
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.２８（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、４.６２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、５.
０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2＝）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝９.
６，１８.６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝）。
【０１９６】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：１８.
６５、１９.４２、２０.７２、２３.８７、２６.４７、
２６.５３、２７.８６、３５.６９、３６.１３、３６.
５０、４０.８７、４２.６０、５５.１５、５６.８０、
５８.１５、６１.７３、７６.４１、９１.３６、１１
６.９７、１３６.６３、２１１.０９。
【０１９７】（ｂ）反応（５０）→（５１）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｄ）に記載する対応する方法において次のよ
うにして実施する：アルゴン雰囲気下に、ｉＰｒ2ＮＨ
（０．８３４ｍｌ、３．９９８ミリモル）を−８０℃に
２．３５モル（１．６８５ｍｌ）のｎＢｕＬｉに滴々添
加する。４ｍｌの乾燥ＴＨＦの添加後、この溶液を０℃
の到達させ、そしてこの温度において３０分間撹拌す
る。−８０℃に冷却後、ＴＨＦ中の等モル量のＰｈＮＴ
ｆ2を添加し、室温に到達した後、反応混合物を数滴の
ＭｅＯＨで急冷する。減圧下に濃縮しそしてカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；５−２０％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）後、１０４ｍｇ（６６％）の所望の生成物
が得られる。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９２
（ｄ，Ｊ＝５.９５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.３６（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、４.７０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、５.
１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2＝）、５.４９（ｄｄ，Ｊ＝３.
３６，６.７８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９）、５.６７（ｍ，１
Ｈ，Ｃ18Ｈ＝）。
【０１９９】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１８.０
９、２０.３９、２１.０３、２３.９１、２６.２６、２
６.３３、２８.１９、３１.４１、３５.７４、３６.０
４、４２.２６、４９.９０、５２.６１、５５.０３、５
５.１２、７６.２８、９１.０３、１１６.０１、１１
６.７５、１３４.６３、１４９.４１。
【０２００】（ｃ）反応（５１）→（５２）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｅ）に記載する対応する方法において次のよ
うにして実施する：１０７ｍｇのトリフレート（５
１）、９６ｍｇのエンイン、触媒として６ｍｇのＰｄ
（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2および００６５ｍｌのＴＥＡを２ｍ
ｌのＤＭＦ中に溶解する。この溶液をアルゴン雰囲気下
に７０〜７５℃において１時間１５分間撹拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル；５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）にかけると、１１５ｍｇ（７３％）の所望のジエン
イン（５２）が得られる。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０３
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3Ｓｉ）、０.８９（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3
ＣＳｉ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝５.７５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７）、３.３８，３.３８（ｓｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３.
４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３.４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
2ＯＴＢＳ），３.９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４.１１
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.７０，４.７１（ｓｓ，２
Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、４.７２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、
６.０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９）。
【０２０２】（ｄ）反応（５２）→（５３）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｆ）に記載する対応する方法において次のよ
うにして実施する：ジエンイン（５２）（４５ｍｇ）を
６ｍｌのヘキサン中に溶解する。ヘキサン中のキノリン
の溶液（０．１１５ｍｌ；１０ｍｌのヘキサン中の０．
０６０ｍｌのキノレインの溶液）および５０ｍｇのリン
ドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒を添加する。反応混合物
を水素でフラッシュし、セライトで濾過し、そして濃縮
する。クロマトグラフィー（シリカゲル；５−１０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、４３ｍｇ
（９６％）のプレビタミン化合物（５３）が得られる。
【０２０３】（ｅ）反応（５３）→（５４）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｇ）に記載する対応する方法において次のよ
うにして実施する：アルゴン雰囲気下に、プレビタミン
（５３）（４０ｍｇ）を４ｍｌのイソオクタン中に溶解
し、そして１１０℃に５時間加熱する。減圧下に濃縮し
そしてカラムクロマトグラフィーにかけると、３８ｍｇ
（９２％）のビタミンＤ化合物（５４）が得られる。
【０２０４】（ｆ）反応（５４）→（５５）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｈ）に記載する対応する方法において次のよ
うにして実施する：１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した４
０ｍｇの量のビタミン化合物（５４）をアルゴン雰囲気
下にかつ光を遮断して２ｇの樹脂ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４R
とともに１８時間撹拌する。濾過し、ＥｔＯＡｃ（４×
１０ｍｌ）および減圧下に濃縮後、得られる生成物クロ
マトグラフィー（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン、ＥｔＯＡｃ）にかける。所望の１８−ビニル変
更した１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（５５）
が１３ｍｇの収量で得られる。
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：０.８８
（ｄ，Ｊ＝５.９６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１
３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、４.０９（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−３）、４.３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.９３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１９Ｅ）、５.０６（ＡＢＸ，Ｊ＝１
１.３，１７.８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2＝）、５.２７（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−１９Ｚ）、５.２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１９
Ｚ）、５.４３（ＡＢＸ，Ｊ＝１１.４，１７.８Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨ＝），６.０２，６.２８（ＡＢ，Ｊ＝１１.
２６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６、７）。
【０２０６】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：１８.
４５、２１.１６、２２.１５、２３.８８、２７.８７、
２９.３８、２９.５１、３６.２６、３６.５８、３７.
０２、４３.４６、４４.８９、４５.７９、５６.８２、
５７.９８、６７.１６、７１.１４、７１.２３、１１
１.９０、１１５.７３、１１６.７９、１２４.９６、１
３４.２８、１３７.６３、１４２.９３、１４８.６２。
【０２０７】実施例ＸＸＩＩＩ；（１７）→（５８）、
反応の概要Ｋに示す （ａ）反応（１７）→（５６）：実施例Ｘに従い得られ
た化合物（１７）を１２４ｍｇの量で１０ｍｌの乾燥Ｍ
ｅＯＨ中に溶解する。触媒として４０ｍｇの５％のＰｔ
／Ｃの存在下に、３５ｐｓｉの水素圧力下に室温におい
て水素化を実施する。この溶液をセライトで濾過し、減
圧下に濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１２
１ｍｇ（９７％）の所望の生成物（５６）が得られる。
【０２０８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９１
（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、０.９８
（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２２
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、３.３７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、４.１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、４.７
１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
【０２０９】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１０.１
４、１７.５７、１９.０２、１９.５２、２０.３４、２
２.０４、２６.２７、２６.３４、２６.８３、３３.７
８、３４.８２、３６.４７、３６.７１、４２.３１、４
４.４８、５３.６２、５５.００、５８.４５、６９.６
２、７６.３５、９１.０１。
【０２１０】（ｂ）反応（５６）→（５７）を実施例Ｘ
ＸＩＩ（ａ）に記載する対応する方法において次のよう
にして実施する：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８７（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ3−１８）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２
６，２７）、３.２９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４.６３
（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
【０２１１】（ｃ）反応（５７）→（５８）を実施例Ｘ
ＸＩＩ（ｂ）〜ＸＸＩＩ（ｆ記載する対応する方法にお
いて次のようにして実施する： 物理学的データ： −−トリフレート、化合物（５１）−類似体、ここでＲ
3＝エチル：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９７（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ3−１８）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２
６，２７）、３.３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４.７１
（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、５.６１（ｄｄ，Ｊ＝３.２
９，６.５７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９）。
【０２１２】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１０.１
９、１８.６８、１９.３３、２０.２９、２０.６８、２
４.１６、２６.３２、２７.６８、３１.３４、３５.２
３、３６.３９、４２.３０、４７.５１、５１.４４、５
５.０３、５６.３８、７６.２７、９１.０４、１１６.
４５、１５０.０２。
【０２１３】−−カップリング生成物、化合物（５２）
−類似体、ここでＲ3＝エチル：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：０.０３（ｓ，６Ｈ，
Ｍｅ2Ｓｉ）、０.０７（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2Ｓｉ）、０.８
５（ｓ，９Ｈ，Ｍｅ3ＣＳｉ）、０.８７（ｓ，９Ｈ，Ｍ
ｅ3ＣＳｉ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ3−１８）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.３８Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２
６，２７）、３.２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４.０６
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.６２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ
2Ｏ）、５.９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）。
【０２１４】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：−４.
７１、−４.５９、−４.５４、−４.２５、１０.７４、
１８.２８、１８.３６、１８.８４、１９.２７、１９.
６６、２０.７５、２４.００、２５.８７、２５.９９、
２６.０４、２６.５３、２７.８２、３２.９４、３５.
９１、３６.９６、４０.２６、４１.６６、４２.７３、
４４.６８、５１.８９、５５.１５、５７.２２、６４.
７４、７０.４４、７６.４７、８８.５４、９１.４０、
９３.０１、１１５.９８、１２３.２２、１３４.２６、
１４０.８８。
【０２１５】−−ビタミンＤ3誘導体、化合物（５５）
−類似体、ここでＲ3＝エチル：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：０.８１（ｔ，Ｊ＝
７.２９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、０.９８（ｄ，Ｊ
＝６.１４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.１４（ｓ，
６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、４.１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
３）、４.１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４.９２（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−１９Ｅ）、５.２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１９
Ｚ）、５.９８，６.３３（ＡＢ，Ｊ＝１１.２６Ｈｚ，
２Ｈ，Ｈ−６，７）。
【０２１６】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，δ）：９.５
２、１５.４８、１８.５２、１９.８６、２１.１０、２
１.９６、２４.２１、２７.３８、２９.４３、２９.５
６、３５.６７、３６.７８、３６.９７、４３.５０、４
４.９７、４５.８７、４８.２９、５８.００、５８.８
２、６７.２１、７１.１７、７１.２９、１１１.９２、
１１８.１５、１２５.０５、１３４.０７、１４３.８
０、１４８.６３。
【０２１７】実施例ＸＸＩＶ 反応順序（７）→（１３）、反応の概要Ａ「別法」に示
す （ａ）（７）→（９）の別法「（別法）」の酸化を次の
ようにして実施する：乾燥シクロヘキサン（３５０ｍ
ｌ）中のＰｂ（ＯＡｃ）4（４３．６ｇ）およびＣａＣ
Ｏ3（８．２７ｇ）の撹拌した懸濁液を８０℃に加熱す
る。出発化合物（７）（５．００ｇ）およびヨウ素
（６．５０ｇ）を順次に添加し、次いで反応混合物を加
熱し、そして３００ワットのタングステンランプで３時
間照射する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、そし
てＥｔ2Ｏで洗浄する。濾液を５％のＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液お
よび水で洗浄する。１滴のピリジンを有機層にその分離
後添加する。乾燥および濃縮すると、残留物が得られ、
これをアセトン中に溶解する。この溶液を０℃に冷却
し、そして１０ｍｌのジョアーンズ試薬１３．３後Ｃｒ
Ｏ3および１１．５ｍｌのＨ2ＳＯ4、５０ｍｌに水で希
釈する）を滴々添加する；反応混合物を一夜撹拌する。
ＮａＯＡｃ（１００ｇ）および水（２００ｍｌ）の溶液
を添加し、そしてこの混合物を濾過する。水性相をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー（５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により、３．８ｇ（７２％）の化合物（９）が得ら
れる。
【０２１８】1Ｈ−ＮＭＲ δ：１.１８（ｄ，Ｊ＝６.
７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.０６（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＯＣＨ3）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１０.８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝３.５，１
０.８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.６（ｄ，Ｊ＝４.７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０２１９】（ｂ）反応の概要Ａ「別法」の反応順序
（９）→（１３） −（ｂ−ｉ）：アセテート基のヒドロキシ基への転化。
【０２２０】メタノール中の化合物（９）の溶液をＫ2
ＣＯ3の存在下に室温において４５分間撹拌する。水の
添加後、Ｅｔ2Ｏで抽出し、そして仕上げると、フラッ
シュクロマトグラフィー後、対応するヒドロキシ化合物
が９５％の収率で得られる。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲ δ：１.１９（ｄ，Ｊ＝６.
７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、３.４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
−２２）、３.６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２２）、４.５８
（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０２２２】−（ｂ−ｉｉ）：ヒドロキシ基のヨード置
換基への転化。
【０２２３】上のヒドロキシ化合物をＰＰｈ3およびイ
ミダゾールの存在下に乾燥ＴＨＦ中で−７℃においてヨ
ウ素で処理する。蒸発、ＮａＨＣＯ3の添加、Ｅｔ2Ｏに
よる抽出および仕上により、フラッシュクロマトグラフ
ィー（５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、所望の
ヨード化合物が９６％の収率で得られる。
【０２２４】1Ｈ−ＮＭＲ δ：１.１５（ｄ，Ｊ＝６.
２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、３.３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ
−２２）、４.５８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
８）。
【０２２５】−（ｂ−ｉｉｉ）：メチルビニルケトンに
よる転化。
【０２２６】アルゴン雰囲気下に、得られたヨード化合
物をメチルビニルケトンで超音波下に脱酸素したＥｔＯ
Ｈ／Ｈ2Ｏ中のＺｎおよびＣｕＩの存在下に室温におい
て３０分間処理する。Ｅｔ2Ｏを添加し、そして濾過す
る。濾液を仕上げ、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ー（５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、
８８％の所望の２５−オキソ−２７−ノル−ラクトン化
合物が得られる。
【０２２７】1Ｈ−ＮＭＲ δ：１.０９（ｄ，Ｊ＝６.
６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.５７又は２.１３
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−２６）、４.５６（ｄ，Ｊ＝４.５
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【０２２８】−（ｂ−ｉｖ）：化合物（１３）への転
化。
【０２２９】上で得られた化合物を乾燥Ｅｔ2Ｏ中で−
４℃において５分間ＭｅＬｉで処理する。水で急冷し、
そして有機相を仕上げると、生成物が得られ、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）後、化合物（１３）が８７％の収率で得
られる。
【０２３０】1Ｈ−ＮＭＲ δ：１.１０（ｄ，Ｊ＝６.
６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２１（ｓ，６Ｈ，Ｃ
Ｈ3−２６，２７）、４.５５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−８）。
【０２３１】−（ｂ−ｖ）：２５−ヒドロキシ基の保
護。
【０２３２】０℃において乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中でトリエチ
ルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下
に、上で得られた化合物をクロロトリエチルシランと１
時間反応させ、次いで室温において２０時間撹拌するこ
とによって、２５−ヒドロキシ基を保護する。水を添加
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして通常のように仕上げる
と、化合物（１３）のトリメチルシリルエーテルが８７
％の収率で得られる。
【０２３３】1Ｈ−ＮＭＲ δ：０.５４〔ｑ，Ｊ＝７.
８Ｈｚ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2Ｍｅ）3〕、０.９３〔ｔ，
９Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，Ｓｉ（ＣＣＨ3）3〕、１.０８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，ＣＨ3−２１）、１.１７
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、４.５５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，Ｈ−８）。
【０２３４】実施例ＸＸＶ 反応の概要Ｌに示す反応順序（９）→（７０） この実施例に記載する反応工程は、反応の概要において
使用する化合物の番号で示す。
【０２３５】（ａ）反応（９）→（５９）：実施例ＸＩ
ＩＩに記載するように得られた化合物（９）を、実施例
ＸＸＩＶ（ｂ）に記載する対応する方法で化合物（５
９）に転化する。
【０２３６】（ｂ）反応（５９）→（６０）：イミダゾ
ール（９５ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（８３．５ミリモル）を、２００ｍｌのＤＭ
Ｆ中の１７．３ｇの化合物（５９）の撹拌した溶液に添
加する。室温において２０時間反応させた後、この混合
物を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃ／ヘキサンを添加す
る。分離後、有機層を０．２ＮのＨＣｌ溶液、５％のＮ
ａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、
そして濾過する。濃縮すると、所望の生成物（２５．８
６ｇ）が得られる。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化に
より精製後、結晶質物質が得られる、融点４８−４９
℃。
【０２３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８６
〔ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3〕、１.１２（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１
４）、３.４３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.５２
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、４.５４（ｄ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−８）。
【０２３８】（ｃ）反応（６０）→（６１）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ａ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２３９】（ｄ）反応（６１）→（６２）を実施例Ｘ
に記載する対応する方法で実施する。
【０２４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８６
〔ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3〕、０.８８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１
４）、３.２８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.４９
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.９３（ｂ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−８）、５.２６（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ2）、５.８８
（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）。
【０２４１】（ｅ）反応（６２）→（６３）：水性ＨＦ
溶液をアセトニトリル中の１７．６１ｇの化合物（６
２）の撹拌した溶液に滴々添加する。室温において２０
分後、５％のＮａＨＣＯ3溶液を添加し、そして反応混
合物をさらに１０分間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×）で
抽出する。飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾
燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、所望の化合
物が得られる（１２．０４ｇ）。
【０２４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９６
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−１４）、３.３９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.
５８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.９６（ｂ，１Ｈ，
ＣＨ−８）、５.２９（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ2）、５.９９
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）。
【０２４３】（ｆ）反応（６３）→（６４）：触媒とし
てＰｄ／Ｃ１０％（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ中の１１．
６０ｇの化合物（６３）の溶液に添加する。反応混合物
をパール（Ｐａｒｒ）装置で１７時間水素化する（圧
力、ほぼ３．５バール）。反応混合物をセライトで濾過
し、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラ
フィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５５／４５）にか
けると、１１．４ｇの化合物（６４）が得られる。
【０２４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９２
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.１１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、２.３１（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、３.
４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.６５（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−２２）、４.１１（ｂ，１Ｈ，ＣＨ−８）。
【０２４５】（ｇ）反応（６４）→（１８Ａ）を実施例
ＸＸＶＩ（ｂ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９１
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3１８）、１.０８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3
−２１）、２.２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、３.２３
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.３３（ｄｄ，１Ｈ，
ＣＨ−２２）、４.１２（ｂ，１Ｈ，ＣＨ−８）。
【０２４７】（ｈ）反応（１８Ａ）→（６５）を実施例
ＸＶＩＩＩ（ｃ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８９
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.１３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、２.４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、３.２
３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.３２（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ−２２）。
【０２４９】（ｉ）反応（６５）→（６６）を実施例Ｘ
ＶＩＩＩ（ｄ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９７
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.１１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、２.５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、３.２
１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−２２）、３.３２（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ−２２）、５.６３（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−９）。
【０２５１】（ｊ）反応（６６）→（６７）を実施例Ｉ
ＩＩに記載する対応する方法で実施する。
【０２５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.９６
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.０２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
3−２１）、１.２６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ3）、２.５１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、４.１３（ｑ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ2Ｃ）、５.６１（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−９）。
【０２５３】（ｋ）反応（６７）→（６８）を実施例Ｘ
ＸＩＩ（ｃ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０６
（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭｅ2）、０.０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭ
ｅ2）、０.８８〔２ｘｓ，２ｘ９Ｈ，２ｘＳｉＣ（ＣＨ
3）3〕、０.９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.０２
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２６（ｔ，３Ｈ，ＯＣ
ＣＨ3）、１.８９（ｂ，３Ｈ，ＣＨ3−１９）、２.４０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、４.０９（ｂ，１Ｈ，ＣＨ
−３）、４.１３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｃ）、４.１９
（ｂ，１Ｈ，ＣＨ−１）、６.０１（ｂ，１Ｈ，ＣＨ−
９）。
【０２５５】（ｌ）反応（６８）→（６９）を実施例Ｘ
ＸＩＩ（ｄ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２５６】（ｍ）反応（６９）→（７０）を実施例Ｘ
ＸＩＩ（ｅ）に記載する対応する方法で実施する。
【０２５７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.０６
（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭｅ2）、０.０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭ
ｅ2）、０.８８〔ｓ，１８Ｈ，２ｘＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3）3〕、０.８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）、１.０
１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２６（ｔ，３Ｈ，Ｏ
ＣＣＨ3）、２.４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、４.１
３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｃ）、４.３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
−１）、４.１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３）、４.８６
（ｂ，１Ｈ，ＣＨ−１９Ｚ）、５.１７（ｂ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−１９Ｅ）、６.０１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−７）、６.２
４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−６）。
【０２５８】（ｎ）反応（７０）→（５８）は、化合物
（７０）を普通の二重のグリニヤール反応（ＭｅＭｇ
Ｘ）に付すか、あるいはＭｅＬｉと反応させ、次いで実
施例ＸＸＩＩ（ｅ）に記載する対応する方法で脱保護す
ることによって実施する。そのようにして、所望のＣ−
１８変更した１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3化
合物（５８）が得られる。
【０２５９】実施例ＸＸＶＩ 反応の概要Ｎに示す反応順序（７１）→（７４） この実施例に記載する反応工程は、再び、反応の概要に
おいて使用する化合物の番号で示す。
【０２６０】（ａ）反応（７１）→（７２）：ビタミン
Ｄ3から実施例Ｉに記載する対応する方法で調製した化
合物（７１）を、実施例ＩＶに記載する対応する方法で
化合物（７２）に転化する。
【０２６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.８６
（ｄｄ，６Ｈ，ＣＨ−２６，２７）、０.８８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.０６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−１
４）、３.７２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2−Ｃ１８）、４.１
４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−８）。
【０２６２】（ｂ）反応（７２）→（１３）：ＲｕＯ2
・×Ｈ2Ｏ（０．０１モル）およびＮａＩＯ4（０．６０
６モル）を水中で撹拌する。この混合物に、ＥｔＯＡｃ
中に溶解した２６．６２ｇの化合物（７２）を添加す
る。反応混合物を６０℃において３時間４５分間激しく
撹拌する。次いで、ジエチルエーテルおよび飽和ＮａＣ
ｌ溶液を添加し、そして反応混合物をセライトで濾過す
る。分離後、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝９３／７ ７０／３０）により精製すると、１
０．０ｇの化合物（１３）が中間体（７３）（９．０
ｇ）に加えて得られる。
【０２６３】化合物（７３）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，δ）：０.８６（ｄｄ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２
７）、１.０９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、２.３６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、４.５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
−８）。
【０２６４】化合物（１３）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，δ）：１.０９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−２１）、１.２
０（ｄ，ＣＨ3−２６，２７）、２.３５（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−１４）、４.５６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−８）。
【０２６５】（ｃ）反応（１３）→（７４）：ルチジン
（２．６ｇ、６３．４ミリモル）およびトリエチルシリ
ルトリフレート（３９．６ミリモル）を、乾燥ジクロロ
メタン中の９．３５ｇの上の化合物（１３）の溶液に添
加する。３０分後、水を添加する。層を分離し、そして
水性層をジクロロメタンで洗浄する。集めた有機層を乾
燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／Ｅ
ｔＯＡｃ＝９５／５）により精製すると、１３．１６ｇ
の化合物（７４）が得られる。
【０２６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０.５８
（ｑ，６Ｈ，３ｘＳｉＣＨ2ＣＨ2）、０.９４（ｍ，９
Ｈ，３ｘＳｉＣＣＨ3）、１.０９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−
２１）、１.１８（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3−２６，２７）、
２.３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−１４）、４.５５（ｄ，１
Ｈ，ＣＨ−８）。
【０２６７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【０２６８】１、一般式
【０２６９】
【化４８】
【０２７０】式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシ基
であり、Ｒ3はＣ2−Ｃ5アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル基、
Ｃ2−Ｃ5アルケニル基、Ｃ2−Ｃ5アルキニル基、フッ化
Ｃ2−Ｃ5アルキル基またはフッ化Ｃ2−Ｃ5アルケニル基
であり、Ｒ4は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
あり、Ｒ5は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは
不飽和の脂肪族ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオ
キシ基であり、これらの基は１〜１６個の炭素原子を有
し、そしてヒドロキシ基、エーテル基、オキソ官能基、
シクロプロピル基、ラクトン基およびフッ素原子から選
択される１または２以上の置換基により置換されていて
もよく、Ｒ6は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
あり、そしてＡおよびＢは、各々独立に、水素原子また
はメチル基であるか、あるいはＡおよびＢは、一緒にな
って、メチレン基を形成する、のビタミンＤ化合物。
【０２７１】２、式中、Ｒ1、Ｒ3、ＡおよびＢは上記第
１項記載の意味を有し、Ｒ4はメチル基であり、Ｒ6は水
素原子またはメチル基であり、そしてＲ5は３，４−ジ
メチルペンテン−１−イル、３，４−ジメチル−４−ヒ
ドロキシペンテン−１−イル、３−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル、３，３−
ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３
−メチルブトキシ、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキ
シ、３−シクロプロピル−３−ヒドロキシペンテン−１
−イルおよび３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３
−メチルプロペン−１−イルから成る群より選択される
脂肪族ヒドロカルビル基である、上記第１項記載のビタ
ミンＤ化合物およびその対応する２４−ホモ−、２６−
ホモ−、２４，２４−ジブロモ−、２６，２７−ジブロ
モ−、２４，２６，２７−トリブロモ−または２４，２
４，２６，２７−テトラブロモ−ビタミンＤ類似体。
【０２７２】３、一般式
【０２７３】
【化４９】
【０２７４】式中、Ｒ7は直鎖状もしくは分枝鎖状の、
飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基であり、
前記基は１〜１６個の炭素原子を有し、そして保護され
たヒドロキシ基、エーテル基、保護されたオキソ官能
基、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル基、シクロプロピル
基、およびフッ素原子から選択される１または２以上の
置換基により置換されていてもよい、のヒドリンダン化
合物を、一般式
【０２７５】
【化５０】
【０２７６】式中、Ｒ7は上記の意味を有する、のラク
トン中間体に酸化し、その後前記ラクトン中間体を還元
し、次いで、必要に応じて、置換基Ｒ3を導入し、そし
て置換基Ｒ7を関係する化合物についてそれ自体知られ
ている方法において置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ6に転化し、
その後得られる一般式
【０２７７】
【化５１】
【０２７８】を有するヒドリンダン化合物を対応するヒ
ドリンダン−４−オン化合物に酸化し、次いで、関係す
る化合物についてそれ自体知られている方法において、
（ａ）一般式
【０２７９】
【化５２】
【０２８０】式中、Ｒ1’は水素原子または保護された
ヒドロキシ基であり、Ｒ2は保護されたヒドロキシ基で
あり、そしてＡおよびＢは上記第１項記載の意味を有す
る、のウィッティヒ試薬でまたは（ｂ）、エノール化
後、一般式
【０２８１】
【化５３】
【０２８２】式中、Ｒ1’およびＲ2は上の意味を有す
る、のエンイン化合物で転化し、次いで水素化および平
衡化し、得られた生成物を、必要に応じて、脱保護す
る、ことを特徴とする、上記第１項記載のビタミンＤ化
合物を調製する方法。
【０２８３】４、Ｒ7は上記第３項記載の意味を有する
上記第３項記載の一般式ＩＩＩのラクトン中間体。
【０２８４】５、上記第３項記載の方法において出発化
合物として使用することができそして一般式
【０２８５】
【化５４】
【０２８６】式中、Ｒ7は上記第３項記載の意味を有す
る、を有するヒドリンダン化合物を製造するにあたり、
一般式
【０２８７】
【化５５】
【０２８８】式中、Ｚはヒドロキシメチレン基、カルボ
ニル基またはケタール化されたカルボニル基である、の
セコステロイドまたはそのヒドロキシ保護された誘導体
を、酸化的に切り放し、その後得られるヒドリンダン−
４−オン生成物を適当な還元剤で転化して、上記一般式
ＩＩの生成物を生成せしめることを特徴とする前記一般
式IIのヒドリンダン化合物の製造方法。
【０２８９】６、一般式
【０２９０】
【化５６】
【０２９１】式中、Ｒ7”はケタール化されたアセチル
基、好ましくは１，１−ジメトキシエチル基、１，１−
ジエトキシエチル基または２−メチル−１，３−ジオキ
サシクロペント−２−イルである、のヒドリンダン化合
物。
【０２９２】７、一般式
【０２９３】
【化５７】
【０２９４】式中、Ｒ7は上記第３項記載の意味を有
し、そしてＲ8はヒドロキシ保護基である、のヒドリン
ダン化合物を、一般式
【０２９５】
【化５８】
【０２９６】式中、記号は上記の意味を有する、のラク
トン中間体に酸化し、その後前記ラクトン中間体を還元
し、次いで、必要に応じて、置換基Ｒ3を導入し、そし
て置換基Ｒ7ＣＨＯＨを関係する化合物についてそれ自
体知られている方法において置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ6に
転化し、その後得られる一般式
【０２９７】
【化５９】
【０２９８】を有するヒドリンダン化合物を脱保護しそ
して対応するヒドリンダン−４−オン化合物に酸化し、
次いで、関係する化合物についてそれ自体知られている
方法において、（ａ）一般式
【０２９９】
【化６０】
【０３００】式中、Ｒ1’は水素原子または保護された
ヒドロキシ基であり、Ｒ2は保護されたヒドロキシ基で
あり、そしてＡおよびＢは上記第１項記載の意味を有す
る、のウィッティヒ試薬でまたは（ｂ）、エノール化
後、一般式
【０３０１】
【化６１】
【０３０２】式中、Ｒ1’およびＲ2は上記の意味を有す
る、のエンイン化合物で転化し、次いで水素化および平
衡化し、得られる生成物を、必要に応じて、脱保護す
る、ことを特徴とする上記第１項記載のビタミンＤ化合
物の製造方法。
【０３０３】８、Ｒ7は上記第３項記載の意味を有し、
そしてＲ8は上記第７項記載の意味を有する上記第７項
記載の一般式ＶＩＩＩのラクトン中間体。
【０３０４】９、それぞれ一般式ＩＩＩまたはＶＩＩＩ
の前記ラクトン中間体を、まず、好ましくは適当な金属
水素化物で、還元して、置換基Ｒ3としてヒドロキシメ
チル基を有するヒドリンダン−４−オール化合物を生成
せしめ、この化合物を、必要に応じて、対応するＣ１−
Ｃ４アルキルエーテルに転化する上記第３または７項記
載の方法。
【０３０５】１０、それぞれ一般式ＩＩＩまたはＶＩＩ
Ｉの前記ラクトン中間体を、まず、好ましくは適当な金
属水素化物、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム
で、還元して、対応するラクトール化合物に転化し、次
いでこれをウィッティヒ反応に付して、置換されていな
いか、あるいは７ａ−位置においてアルケニル基で置換
されたヒドリンダン−４−オール化合物を生成せしめ、
この化合物を、必要に応じて、対応するアルキル置換化
合物に水素化するか、あるいは所望のアルキニル置換化
合物に転化する上記第３または７項記載の方法。
【０３０６】１１、一般式
【０３０７】
【化６２】
【０３０８】式中、Ｒ8は上記第７項記載の意味を有す
る、のヒドリンダン化合物を、一般式
【０３０９】
【化６３】
【０３１０】式中、Ｒ8は上記の意味を有する、の対応
するシアノヒドリンに転化し、その後前記シアノヒドリ
ンを一般式
【０３１１】
【化６４】
【０３１２】のヒドリンダン中間体に転化し、前記中間
体を反応順序に付して、関係する化合物についてそれ自
体知られている方法において、７ａ位置において置換基
Ｒ3を生成しそして置換基ＣＨ3Ｏを置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）
Ｒ6に転化し、その後上記第７項記載の一般式ＩＸを有
する得られたヒドリンダン化合物を、上記第７項に記載
するように、上記第１項記載の一般式ＩのビタミンＤ化
合物に転化することを特徴とする上記第１項記載のビタ
ミンＤ化合物の製造方法。
【０３１３】１２、それぞれ上記第３および７項記載の
一般式ＩＩまたはＶＩＩを有しそして記号が上記第３お
よび７項記載の意味を有するヒドリンダン化合物を、２
つの別々の酸化工程において酸化し、第１工程において
適当な酸化剤、好ましくは四酢酸鉛およびフェニルヨー
ドソジアセテートから選択される酸化剤および引き続い
て酢酸銀を使用して、対応するテトラヒドロフラン中間
体を生成せしめ、そして第２工程において、また、適当
な酸化剤、好ましくは酸化ルテニウム、三酸化クロム、
過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムおよびト
リクロロイソシアヌル酸から選択される酸化剤を使用し
て、所望のラクトン中間体を生成せしめることを特徴と
する上記第４または８項記載のラクトン中間体を調製す
る方法。１３、Ｒ7が末端のイソプロピル基を有するＣ3
−Ｃ16アルキル置換基である上記第３項記載の一般式Ｉ
Ｉのヒドリンダン化合物を２つの別々の酸化工程におい
て酸化し、第１工程において上記第１２項記載の方法に
従って対応するテトラヒドロフラン中間体を生成せし
め、そして第２工程において酸化剤として酸化ルテニウ
ムを使用して、一般式
【０３１４】
【化６５】
【０３１５】式中、Ｒ7’は末端の２−ヒドロキシプロ
プ−２−イル基を有するＣ3−Ｃ16アルキル基である、
のラクトン中間体を生成せしめることを特徴とする上記
第１２項記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/305 Ｃ０７Ｃ 43/305 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ｃ０７Ｄ 305/14 307/93 307/93 (72)発明者 ホセ・ルイス・マスカレーニヤス オランダ・ウエースプ・シージエイバン ホウテンラーン36 (72)発明者 アントニオ・モウリーニヨ オランダ・ウエースプ・シージエイバン ホウテンラーン36 (72)発明者 セバスチヤヌス・ジエイ・ハルケス オランダ・ウエースプ・シージエイバン ホウテンラーン36 (72)発明者 ジヤン・ゾルグドラガー オランダ・ウエースプ・シージエイバン ホウテンラーン36 (56)参考文献 特表 昭63−500033（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1986，Ｖｏ ｌ．51，Ｎｏ．８，ｐ1264〜９ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 1982，Ｖｏｌ．104，Ｎｏ．22，ｐ6099 〜6105 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，1984，Ｖｏ ｌ．40，Ｎｏ．12，ｐ2283〜2296 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ1は水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ3はＣ2−Ｃ5アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル基またはＣ2−Ｃ5アルケニル基であり、 Ｒ4は水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、 Ｒ5は基−(ＣＨ2)3−Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨであり、 Ｒ6は水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、そし
    てＡおよびＢは各々独立に水素原子またはメチル基であ
    るか、あるいはＡおよびＢは一緒になってメチレン基を
    形成する、 のビタミンＤ化合物。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 式中、 Ｒ7は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和
    の脂肪族ヒドロカルビル基であり、該基は１〜１６個の
    炭素原子を有し、そして保護されたヒドロキシ基、エー
    テル基、ケタール化されたアセチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ルエステル基、シクロプロピル基およびフッ素原子から
    選択される１または２以上の置換基により置換されてい
    てもよい、 のヒドリンダン化合物を、一般式 【化３】 式中、 Ｒ7は上記の意味を有する、 のラクトン中間体に酸化し、その後該ラクトン中間体を
    還元し、次いで、必要に応じて、置換基Ｒ3を導入し、
    そして置換基Ｒ7を関連する化合物についてそれ自体知
    られている方法において置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ6に転化
    し；その後得られる一般式 【化４】 を有するヒドリンダン化合物を対応するヒドリンダン−
    ４−オン化合物に酸化し、次いで、関連する化合物につ
    いてそれ自体知られている方法において、（ａ）一般式 【化５】 式中、 Ｒ1’は水素原子または保護されたヒドロキシ基であ
    り、 Ｒ2は保護されたヒドロキシ基であり、そしてＡおよび
    Ｂは請求項１に記載の意味を有する、 のウィッティヒ試薬を用いまたは（ｂ）エノール化後、
    一般式 【化６】 式中、 Ｒ1’およびＲ2は上記の意味を有する、 のエンイン化合物を用いて転化し、次いで水素化および
    平衡化し、得られる生成物を、必要に応じて、脱保護す
    る、 ことを特徴とする請求項１に記載のビタミンＤ化合物の
    製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式 【化１０】 式中、 Ｒ7は請求項２に記載の意味を有し、そしてＲ8はヒドロ
    キシ保護基である、 のヒドリンダン化合物を、一般式 【化１１】 式中、 Ｒ7およびＲ8は上記の意味を有する、 のラクトン中間体に酸化し、その後該ラクトン中間体を
    還元し、次いで、必要に応じて、置換基Ｒ3を導入し、
    そして置換基Ｒ7ＣＨＯＨを関連する化合物についてそ
    れ自体知られている方法において置換基Ｒ4Ｃ（Ｒ5）Ｒ
    6に転化し；その後得られる一般式 【化１２】 を有するヒドリンダン化合物を脱保護しそして対応する
    ヒドリンダン−４−オン化合物に酸化し、次いで、関連
    する化合物についてそれ自体知られている方法におい
    て、（ａ）一般式 【化１３】 式中、 Ｒ1’は水素原子または保護されたヒドロキシ基であ
    り、 Ｒ2は保護されたヒドロキシ基であり、そしてＡおよび
    Ｂは請求項１に記載の意味を有する、 のウィッティヒ試薬を用いまたは（ｂ）エノール化後、
    一般式 【化１４】 式中、 Ｒ1’およびＲ2は上記の意味を有する、 のエンイン化合物を用いて転化し、次いで水素化および
    平衡化し、得られる生成物を、必要に応じて、脱保護す
    る、 ことを特徴とする請求項１に記載のビタミンＤ化合物の
    製造方法。
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