DE69213844T2 - Vitamin-D Derivat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Zwischenprodukte dafür - Google Patents

Vitamin-D Derivat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Zwischenprodukte dafür

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue Vitamin D-Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und eine Zwischenverbindung, die in diesem Verfahren verwendet werden kann.
  • Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin D-Verbindungen oder mit Vitamin D verwandte Verbindungen ("Vitamin D-Verbindungen") eine starke biologische Wirksamkeit aufweisen und in allen jenen Fällen verwendet werden können, in denen Probleme mit dem Calcium-Metabolismus einen Rolle spielen. Vor einigen Jahren wurde gefunden, daß verschiedene wirksame Vitamin D-Verbindungen auch andere pharmakotherapeutische Wirksamkeiten aufweisen und erfolgreich verwendet werden können, beispielsweise zur Behandlung bestimmer Haut- und Knochenerkrankungen, für kosmetische Anwendungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Zelldifferenzierung, Zellproliferation oder störungen des Immunsystems verbunden sind, einschließlich Diabetes mellitus, Hypertension und entzündlicher Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma. Außerdem können diese Verbindungen bei verschiedenen Verterinäranwendungen verwendet werden.
  • Daher ist es äußerst wichtig, über ein Arsenal wirksamer Vitamin D-Verbindungen für diese verschiedenen Anwendungsgebiete zu verfügen, um die bestmögliche Auswahl von Vitamin D-Verbindungen für die beabsichtigte Anwendung zu treffen.
  • Vitamin D-Verbindungen, die für die oben angegebenen Anwendungen von Interesse sind, sind hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen, beispielsweise 1α-Hydroxyvitamin-D3 oder 1α-Hydroxycholecalciferol, 24R-Hydroxyvitamin-D3, 1α,25-Dihydroxyvitamin- D3, 25-Hydroxyvitamin-D3, 24R,25-Dihydroxyvitamin-D3, 1α,24R- Dihydroxyvitamin-D3, 1α,24R,25-Trihydroxyvitamin-D3, 1α,25- Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton, 25-Hydroxyvitamin-D&sub3;-26,23- lacton, 22-Oxa-substituierte Vitamin D-Verbindungen gegebenenfalls mit verlängerten C&sub1;&sub7;-Seitenketten, Vitamin D2-Verbindungen, hydroxyliert in Stellung(en) 1α, 24 und/oder 25, und Vitamin D-Verbindungen mit verlängerten C&sub1;&sub7;-Seitenketten, wie 26-Homo-Verbindungen, 26,27-Dihomo-Verbindungen, 24,24-Dihomo- Verbindungen und 24,24,24-Trihomo-Verbindungen mit oder ohne Doppelbindungen und/oder Hydroxy-Gruppen in den Seitenketten, sowie verwandte Vitamin D-Verbindungen mit einer Dreifachbindung, z.B. einer C&sub2;&sub3;-C&sub2;&sub4;-Dreifachbindung, oder einer C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe, z.B. einer C&sub2;&sub4;-Cyclopropyl-Gruppe, in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette. Ferner sind fluorierte und gegebenenfalls hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeiten von Bedeutung. 19-Norvitamin D-Verbindung sind Gegenstand der EP-0 387 077-A.
  • Aus der obigen Aufzählung von Vitamin D-Verbindungen geht hervor, daß die Variationen in der C17-Seitenkette des Vitamin D-Moleküls bekanntlich zu einer bestimmten selektiven Wirksamkeit, d.h. der beabsichtigten Wirksamkeit, ohne nachteilige Nebenwirkungen beiträgt. Allgemein sind modifizierte Vitamin D- Verbindungen potentiell interessante Substanzen, die prinzipiell für die oben angegebenen medizinischen Indikationen geeignet sind. In diesem Zusammenhang besteht ein Bedarf an gut zugänglichen modifizierten Vitamin D-Verbindungen mit verschiedensten C&sub1;&sub7;-Seitenketten. Tatsächlich müssen nicht nur die Ausgangsverbindungen zur Herstellung derartiger Vitamin D-Verbindungen leicht verfügbar oder zugänglich sein, sondern muß auch das mehrstufige Herstellungsverfahren mit ausreichender Selektivität und Effizienz zum beabsichtigten Zweck führen. Außerdem ist dieser Zweck keine spezifisch definierte Substanz, sondern verschiedenste modifizierte Vitamin D-Verbindungen, wie vorstehend angegeben, aus denen willkürlich eine Auswahl getroffen werden kann. Das bedeutet, daß das Herstellungsverfahren ohne grundlegende Änderungen für die Synthese einer möglichst großen Anzahl verschiedener Vitamin D-Verbindungen geeignet sein sollte.
  • Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von Vitamin D-Verbindungen vorzusehen, die aus leicht verfügbaren oder zugänglichen Ausgangsmaterialien gut zugänglich ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dieses Ziel erreicht werden mit einer neuen Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet; R&sub3; eine C&sub2;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxymethyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl-Gruppe, eine fluorierte C&sub2;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe oder eine fluorierte C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Gruppe darstellt; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist; R&sub5; eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoff-Oxy-Gruppe bedeutet, die aus 1 bis 16 Kohlenstoffatomen besteht, und die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-Gruppen, Oxo-Funktionen, Cyclopropyl- Gruppen und Fluoratomen; R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt; und A und B beide jeweils Wasserstoffatome sind, oder entweder A oder B eine Methyl-Gruppe und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn A und B beide Wasserstoffatome sind, R&sub3; C&sub2;H&sub5;, CH=CF&sub2;, CH&sub2;CHF&sub2;, CH=CH² oder C CH darstellt. Beispiele geeigneter Substituenten R3 sind: C&sub2;H&sub5;, CH&sub2;OH, CH=CF&sub2;, CH&sub2;CHF&sub2;, CH=CH&sub2; und C H.
  • Eine Hydroxy-Gruppe in der Vitamin D-Verbindung der obigen Formel (I) kann durch das Umsetzen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Veretherungsmittel geschützt werden. Ein geeignetes Veresterungsmittel ist ein Alkylchlorcarbonat mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine aromatische Carbonsäure, eine gesättigte aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Derivat dieser Säuren, das für die Veresterungsreaktion geeignet ist. Um Hydroxy-Gruppen in Form eines Ethers zu schützen, ist prinzipiell jedes für diesen Zweck bekannte Veretherungsmittel geeignet: beispielsweise ein Triphenylmethylhalogenid, 2,3-Dihydropyran, ein Trialkylsilylhalogenid, ein Diphenylalkylsilylhalogenid, ein Alkoxyalkylhalogenid, ein Trialkylsilylethoxymethylhalogenid oder ein Derivat hievon, dessen Alkyl-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Besonders geeignet für diesen Zweck sind Trimethylsilylchlorid, tert.Butyldimethylsilylchlorid, Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silylchlorid, Trimethylsilylethoxymethylchlorid, Methoxymethylchlorid, Methoxyethylchlorid, tert.Butyldimethylsilyltrifluoracetat oder Trimethylsilylimidazol, da diese Veretherungsmittel leicht mit der zu schützenden Hydroxy-Gruppe reagieren, wobei eine Ether-Funktion gebildet wird, die einerseits unter den Bedingungen der beabsichtigten Reaktion oder Reaktionen ausreichend stabil ist, jedoch andererseits leicht entfernt werden kann (Entschützen), wobei die ursprüngliche Hydroxy-Gruppe rückgewonnen wird; tert.Butyldimethylsilylchlorid ist zu bevorzugen, da gefunden wurde, daß die tert.Butyldimethylsilyl-Gruppe als Schutzgruppe ausgezeichnet geeignet ist.
  • Die obigen neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung, welche die allgemeine Formel (I) aufweisen, sind wertvolle Substanzen. Die biologischen Ergebnisse, wie in den Beispielen veranschaulicht, zeigen, daß diese Verbindungen als biologisch wirksame Substanzen vielversprechend sind und bei allen oben angegebenen pharmakotherapeutischen Indikationen verwendbar sind, insbesondere zur Behandlung von Osteoporose, renaler Osteodystrophie, Osteomalazie, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem und Dermatitis, Myopathie, Leukämie, Brust- und Darmkrebs, Osteosarkomen, kutanen squamösen Zellkarzinomen, bestimmten immunologischen Störungen und Transplantatsabstoßungen. Ferner können die neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung zur Wundheilung verwendet werden und können in kosmetische Zusammensetzungen eingeschlossen werden, wie Cremen, Lotionen, Salben und dgl., um die Haut zu erhalten, zu pflegen und/oder zu schützen, und um verschiedene Hautzustände zu bessern, wie Falten, trockene Haut, Schlaffheit der Haut und unzureichende Talgsekretion.
  • Eine Vitamin D-Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) wird bevorzugt, worin R&sub1;, R&sub3;, A und B die obigen Bedeutungen haben; R4 eine Methyl-Gruppe darstellt; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist; und R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Dimethylpenten-1-yl, 3,4-Dimethyl-4- hydroxypenten-1-yl, 3-Hydroxy-4-methylpentyl, 4-Hydroxy-4- methylpentyl, 3,4-Dihydroxy-4-methylpentyl, 3,3-Difluor-4- hydroxy-4-methylpentyl, 3-Methylbutoxy, 3-Hydroxy-3-methylbutoxy, 3-Cyclopropyl-3-hydroxypropen-1-yl und 3-Cyclopropyl-3- hydroxy-3-methylpropen-1-yl; oder ihr entsprechendes 24-Homo-, 26-Homo-, 24,24-Dihomo-, 26,27-Dihomo-, 24,26,27-Trihomo- oder 24,24,26,27-Tetrahomo-Vitamin D-Analogon.
  • Es ist ein besonderes Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß die obige neue Vitamin D-Verbindung der Erfindung aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien einfach hergestellt werden kann. Insbesondere wurde gefunden, daß die Modifikation an C&sub1;&sub8; unter Verwendung einer geeigneten Methyl-substituierten Verbindung, z.B. einer 7a-Methylhydrindan-4-ol-Verbindung, als Ausgangsmaterial leicht erzielt werden kann. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der wie oben definierten Vitamin D-Verbindung, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub7; eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeutet, die aus 1 bis 16 Kohlenstoffatomen besteht, und die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus geschützten Hydroxy-Gruppen, Ether-Gruppen, geschützten Oxo-Funktionen, Cyclopropyl-Gruppen und Fluoratomen; oxidiert wird zu einer Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub7; die obige Bedeutung hat; wonach die Lacton-Zwischenverbindung reduziert und dann einer Reaktionssequenz unterworfen wird, wobei der Substituent R&sub3; eingeführt wird, und der Substituent R&sub7;, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, in den Substituenten R&sub4;C(R&sub5;)R&sub6; übergeführt wird; wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • zur entsprechenden Hydrindan-4-on-Verbindung oxidiert wird, und dann, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, übergeführt wird, entweder (a) mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy- Gruppe bedeutet; R&sub2; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und A und B die obigen Bedeutungen haben; oder (b), nach Enolisierung, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1;' und R&sub2; die obigen Bedeutungen haben; gefolgt von Hydrieren und Äquilibrieren, wobei das erhaltene Produkt entschützt wird.
  • Es ist ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß die Ausgangs-Hydrindan-Verbindung der obigen Formel (II) leicht und einfach aus einem leicht verfügbaren Secosteroid als Ausgangsmaterial hergestellt werden kann, und daß daher bestimmte Vitamin D-Verbindungen unter Verwendung dieser Verbindung als Synthon besser zugänglich sind. Die Hydrindan-Verbindung kann auf einfache Weise hergestellt werden, indem ein Secosteroid der allgemeinen Formel
  • worin R&sub7; die obige Bedeutung hat, und Z eine Hydroxymethylen- Gruppe, eine Carbonyl-Gruppe oder eine ketalisierte Carbonyl- Gruppe bedeutet; oder ein Hydroxy-geschütztes Derivat hievon, wie oben definiert, einer oxidativen Spaltung der C&sub7;-C&sub8;-Doppelbindung unterworfen wird, wonach das erhaltene Hydrindan-4-on- Produkt mit einem geeigneten Reduktionsmittel übergeführt wird, wobei eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) gebildet wird.
  • Die obige oxidative Spaltung kann durch Ozonolyse auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, d.h. durch den Zusatz von Ozon, gefolgt von einer reduktiven Spaltung des gebildeten Ozonids. Alternativ dazu kann die oxidative Spaltung durch eine Oxidationsreaktion mit Hilfe eings geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise mit Kaliumpermanganat, gefolgt von einer Behandlung mit Bleitetraacetat, und durch Reduktion durchgeführt werden.
  • Besonders geeignet als Ausgangsmaterial für das obige Herstellungsverfahren ist ein Secosteroid der obigen allgemeinen Formel (XIII), worin sowohl R&sub7; als auch Z ketalisierte Acetyl- bzw. Carbonyl-Gruppen sind, da eine derartige Verbindung einfach durch Bestrahlung des leicht verfügbaren 9,10-Secopregna- 5,7,10(19)-trien-3,20-diketals hergestellt werden kann.
  • Ebenso geeignet als Ausgangsmaterialien sind Vitamin D&sub2;- Verbindungen, d.h. eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (XIII), worin Z eine Hydroxymethylen-Gruppe darstellt, und R7 eine i,4,5-Trimethylhexen-2-yl-Gruppe bedeutet. Beispiele sind in Schema A gezeigt.
  • In den beigeschlossenen Schemata werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • TBS = tert.Butyldimethylsilyl;
  • LDA = Lithiumdiisopropylamid;
  • Me = Methyl;
  • X = Halogen;
  • φ = Phenyl;
  • mCPBA = m-Chlorperbenzoesäure;
  • sBu = sek.Butyl;
  • Ts = Toluolsulfonyl (Tosyl);
  • Ac = Acetyl;
  • TMS = Trimethylsilyl;
  • Et = Ethyl;
  • Pr = n-Propyl;
  • Tf = Trifluormethylsulfonyl;
  • tBu = tert.Butyl;
  • Py = Pyridin;
  • DIBAL-H = Diisobutylaluminiumhydrid; und
  • THF = Tetrahydrofuran.
    • Reaktionsbedinpunpen Schema A: (1)T(2) und (3)T(4):
  • Zusatz von Ozon bei verringerter Temperatur in Dichlormethan, Methanol, Ethanol, etc., in Anwesenheit von Pyridin, gefolgt von Reduktion von Ozonid durch LiAlH&sub4;, NaBH&sub4;, DIBAL-H oder andere komplexe Metallhydride.
  • Alternative 1: Oxidation durch KMnO&sub4; in H&sub2;O/ETOH bei verringerter Temperatur, oxidative Spaltung durch Pb(OAc)4 und Reduktion.
  • Alternative II: Epoxidierung durch mCPBA in Dichlormethan bei verringerter Temperatur, gefolgt von oxidativer Spaltung.
  • Die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist insofern eine geeignete Ausgangssubstanz für die Synthese neuer Vitamin D-Verbindungen, als diese Substanz leicht die Modifikation der C7a-Methyl-Gruppe durch die Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III), wie oben definiert, ermöglicht. Die Lacton-Zwischenverbindung kann leicht aus der obigen Hydrindan-Verbindung durch eine Oxidationsreaktion, vorzugsweise in zwei getrennten Oxidationsschritten, hergestellt werden. Im ersten Oxidationsschritt wird ein Oxidationsmittel verwendet, das vorzugsweise aus Bleitetraacetat und Phenyliodosodiacetat ausgewählt wird, und anschließend mit Silberacetat, wobei die Tetrahydrofuran-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub7; die obige Bedeutung hat, erhalten wird. Im zweiten Oxidationsschritt wird ein Oxidationsmittel verwendet, das vorzugsweise aus Rutheniumoxid, Chromtrioxid, Benzyltriethylammoniumpermanganat und Trichlorisocyanursäure ausgewählt wird, wobei die Lacton-Zwischenverbindung der obigen allgemeinen Formel (III) erhalten wird. Beispiele sind auch in Schema A gezeigt.
  • Als besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß unter Verwendung von Rutheniumoxid als Oxidationsmittel im zweiten Oxidationsschritt eine terminale Isopropyl- Gruppe im Hydrindan-Molekül zur entsprechenden 2-Hydroxyprop-2- yl-Gruppe oxidiert werden kann, gleichzeitig mit der Lacton-Bildung. Auf diese Weise können beispielsweise 25-Hydroxyvitamin D- Verbindungen sehr leicht synthetisiert werden.
    • Reaktionsbedingunaen Schema A: (2)T(6), (4)T(9) und (4)T(13):
  • Reaktion (2)T(5): Pb(OAc)4 in Benzol bei Rückflußtemperatur.
  • Reaktion (5)T(6): Oxidation mit RuO2 in Anwesenheit von NaIO&sub4; in einer Mischung von CH&sub3;CN/H&sub2;O/CCl4 bei Raumtemperatur.
  • Reaktion (4)T(7): Acetylierung mit Ac&sub2;O in Py bei etwa 0ºC.
  • Reaktion (7)T(8): siehe (2)T(5).
  • Reaktion (8)T(9): siehe (5)T(6).
  • Reaktion (4)T(10): Iodierung mit I&sub2;/P(Ph)3 in Anwesenheit von Imidazol in THF bei etwa 0ºC.
  • Reaktion (10)T(11): Umsetzen mit Methylacrylat in Anwesenheit von Zn/ICu unter Beschallung in EtOH/H&sub2;O.
  • Reaktion (11)T(12): siehe (2)T(5).
  • Reaktion (12)T(13): Umsetzen mit MeLi in THF bei etwa 0ºC, gefolgt von Oxidation wie in (5)T(6).
  • Aus Schema A geht hervor, daß die C&sub1;&sub8;-Modifikation des Vitamin D-Moleküls in verschiedenen Stufen des C&sub1;&sub7;-Seitenketten- Aufbauverfahrens durchgeführt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Lacton-Zwischenverbindungen der obigen allgemeinen Formel (III), worin R&sub7; eine Carbonyl-geschützte Acetyl-Gruppe oder eine Hydroxy-geschützte 6-Hydroxy-6-methylhept-2-yl oder 3-Hydroxyprop-2-yl- Gruppe bedeutet. Diese Zwischenverbindungen können wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Die Lacton-Zwischenverbindung ist als vielseitige Zwischenverbindung anzusehen, die interessante Modifikationen des Moleküls ermöglicht und schließlich zu C&sub1;&sub8;-modifizierten Vitamin D- Verbindungen führt. Um eine Hydroxymethyl-Gruppe an C&sub1;&sub3; des Vitamin D-Endmoleküls zu erhalten, kann die Lacton-Zwischenverbindung zuerst mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. mit LiAlH&sub4;, reduziert werden. Diese Reaktion ist in Schema B angegeben, worin R&sub1;&sub0; die in den Verbindungen (6) und (13) von Schema A gezeigten Substituenten umfaßt. Die Hydroxymethyl-Gruppe kann, wenn gewünscht, durch irgendeine herkömmliche Veretherungsreaktion in den entsprechenden C&sub1;-C&sub4;-Alkylether übergeführt werden. Mit einem anderen Reduktionsmittel, vorzugsweise DIBAL-H, bewirkt die Reduktionsreaktion eine Reduktion der Lacton-Funktion zur Lactol-Funktion, welche Zwischenverbindung für das Umsetzen mit einem Wittig-Reagens geeignet ist: Schema B. Das durch die letzte Reaktion erhaltene Produkt kann, wenn gewünscht, wie in Schema B angegeben übergeführt werden.
    • Reaktionsbedingungen Schema B: (14)T(15) und (14)T(16), etc.:
  • Reaktion (14)T(15): LiAlH&sub4; in THF bei etwa 0ºC.
  • Reaktion (14)T(16): DIBAL-H in Toluol bei verringerter Temperatur.
  • Reaktion (16)T(17): φ&sub3;PCH&sub3;BR in THF in Anwesenheit von tBuOK bei Raumtemperatur.
  • Reaktionen (16)T(21) und (16)T(19): entsprechend
  • Reaktionen (17)T(18) und (21)T(22): katalytische Hydrierung in geeignetem Lösungsmittel.
  • Reaktion (19)T(20): unter dem Einfluß von BuLi in THF bei verringerter Temperatur.
  • Das so erhaltene Produkt ist ein geeignetes Synthon zur Herstellung C&sub1;&sub8;-modifizierter Vitamin D-Verbindungen mit verschiedensten C&sub1;&sub7;-Seitenketten.
  • Auf ebenso attraktive Weise können die neuen Vitamin D-Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden ausgehend von einer Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub7; die obige Bedeutung hat; und R&sub8; eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie oben definiert, darstellt.
  • Es wurde gefunden, daß die Hydrindan-Verbindung leicht oxidiert werden kann zu einer Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
  • worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.
  • Diese Lacton-Zwischenverbindung ist auch eine vielseitige Zwischenverbindung für die Synthese verschiedener Vitamin D-Verbindungen und ist mit der oben beschriebenen Lacton-Zwischenverbindung der Formel (III) vollständig vergleichbar. Die Modifikation der 7a-Methyl-Gruppe der Hydrindan-Struktur, wie oben für die Lacton-Zwischenverbindung (III) beschrieben, kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, indem von der obigen Zwischenverbindung (VIII) ausgegangen wird, wobei schließlich die gewünschte C&sub1;&sub8;-modifizierte Vitamin D-Verbindung erzeugt wird. Sowohl die Synthese der Lacton-Zwischenverbindung (VIII) als auch die Überführung dieser Zwischenverbindung in eine C&sub1;&sub8;-modifizierte Vitamin D-Verbindung erfolgen unter denselben Bedingungen wie oben für die Lacton-Zwischenverbindung (III) beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft auch die Hydrindan-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (IX), wie oben angegeben.
  • Alternativ dazu kann zur Synthese C&sub1;&sub8;-modifizierter Vitamin D-Verbindungen eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub8; die obige Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet werden
  • Diese Verbindung wird zuerst übergeführt in das entsprechende Cyanohydrin der allgemeinen Formel
  • wonach diese Zwischenverbindung übergeführt wird in eine Hydrindan-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
  • durch Pb(OAc)&sub4; in Anwesenheit von 12 und unter dem Einfluß von Wärme und Licht. Die Cyano-Gruppe kann dann auf an sich bekannte Weise übergeführt werden, wobei der Substituent R3 in Stellung 7a der Hydrindan-Struktur erzeugt wird. Der Aufbau der gewünschten C17-Seitenkette des Vitamin D-Moleküls und die Einführung des A-Ringsystems können wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
  • Die gewünschte C17-Seitenkette kann auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise aufgebaut werden, z.B. wie von Baggiolini et al. in J. Am. Chem. Soc. 104, 1982, 2945-2948, und von Wicha et al. in J. C. S. Perkin I, 1978, 1282-1288, und in J. C. S. Chem. Comm. 1975, 968-969, beschrieben. Nach der Kettenbildung, wobei die Gruppe R&sub4;C(R&sub5;)R&sub6; für R7 substituiert wird, wird eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin die Symbole die oben definierten Bedeutungen haben, erhalten.
  • Nach der C&sub1;&sub7;-Seitenkettenbildung kann das A-Ringsystem der Vitamin D-Verbindung eingeführt werden, indem zuerst die Hydroxy-Gruppe durch Oxidation in eine Keto-Gruppe übergeführt wird, und dann die so erhaltene Keto-Verbindung übergeführt wird mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy- Gruppe bedeutet; R&sub2; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und A und B die obigen Bedeutungen haben; wobei das erhaltene Produkt, wenn gewünscht, entschützt wird.
  • Diese A-Ringeinführung ist in einem Artikel von Wovkulich et al., Tetrahedron 40, 1984, 2282-2296, beschrieben.
  • Alternativ dazu kann der A-Ring eingeführt werden durch die Überführung der Keto-Verbindung, nach Enolisierung, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, gefolgt von Hydrierung und Äquilibrierung.
  • Das erhaltene Produkt kann ebenso entschützt werden. Diese letztere A-Ringeinführung, die in Schema E veranschaulicht ist, wird von Lythgoe et al. in J. Chem. Soc. (C), 1971, 2690-2966, und in J. C. S. Perkin I, 1974, 2654-2657, sowie von Mouri o et al. in Tetrahedron Letters 29, 1988, 1203-1206, beschrieben.
  • Nachdem die obigen Reaktionen durchgeführt wurden, ist die Synthese der gewünschten Vitamin D-Verbindung abgeschlossen.
  • In Schema C wird ein Beispiel der Herstellung von Vitamin D-Verbindungen gemäß dem obigen Syntheseweg angegeben. Der Substituent R&sub3; ist wie oben definiert, wie A und B. A und B bilden vorzugsweise gemeinsam eine Methylen-Gruppe oder bedeuten beide Wasserstoffatome.
    • Reaktionsbedingungen Schema C
  • Reaktion (23)T(24): alkalische Verseifung in einem Alkohol; gefolgt von lodierung mit I&sub2; in Anwesenheit von PPh&sub3; und Imidazol, in THF als Lösungsmittel.
  • Reaktion (24)T(25): Umsetzen mit Methacrylat unter Beschallung in Anwesenheit von Zn und CuI.
  • Reaktion (25)T(26): Umsetzen mit MeMgBr in THF bei etwa 0ºC.
  • Reaktion (26)T(27) erfolgt in zwei Reaktionsschritten: Oxidation, z.B. mit einem Cr enthaltenden Oxidationsmittel; und Umsetzen mit Trimethylsilylimidazol, um freie OH zu schützen.
  • Reaktion (27)T(28) erfolgt über eine Wittig-Reaktion unter herkömmlichen Wittig-Bedingungen und ein Entschützen (siehe oben).
  • Die gewünschte C&sub1;&sub7;-Seitenkette kann auch auf andere, an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise aufgebaut werden, z.B. wie von Kyler et al. in J. Am. Chem. Soc. 105, 1983, 619- 621, und in J. Org. Chem. 49, 1984, 1084-1090, von Narwid et al. in Heiv. Chim. Acta 57, (Fasc. 3), 1974, 771-781, beschrieben. Nach der C&sub1;&sub7;-Seitenkettenbildung kann das A-Ringsystem der Vitamin D-Verbindung wie oben beschrieben eingeführt werden.
  • Schema D veranschaulicht die obigen Synthesereaktionen.
    • Reaktionsbedingungen Schema D
  • Reaktion (29)T(30) erfolgt über die folgenden Reaktionsschritte: Metallierung des substituierten Propens unter Verwendung von sBuLi (10 % HMPA-THF; verringerte Temperatur) und Kondensierung mit Verbindung (29); Überführung mit sBuLi (10 % HMPA-THF; verringerte Temperatur) und Umsetzen mit Pentanon-3; Umsetzen mit NiCl&sub2; in wässerigem tBuOH; Raney-Nickel-Reduktion führt schließlich zur Verbindung (30).
  • Reaktion (29)T(31) erfolgt über die folgenden Reaktionsschritte: Grignard-Reaktion mit Vinylmagnesiumchlorid in THF; Umsetzen mit Diketen in Decalin in Anwesenheit von s-Collidin; katalytische Hydrierung (H&sub2;/PtO); und schließlich Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid in Diethylether.
  • Reaktion (30,31)T(32,38): siehe Reaktionsschema C.
  • In einer weiteren ebenso interessanten Kettenverlängerungsreaktion wird die Carbonyl-Gruppe der Ausgangs-Hydrindan-Verbindung zuerst reduziert, z.B. mit Natriumborhydrid, oder wird zuerst in einer Grignard-Reaktion mit einem Methylmagnesiumhalogenid übergeführt, zur bzw. in die entsprechende Hydroxy- Verbindung. O-Alkylierung dieser Hydroxy-Verbindung, gefolgt von der oben beschriebenen Einführung des A-Ringsystems, führt zu 22-Oxa-substituierten Vitamin D-Verbindungen. Die obige O- Alkylierung kann auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise durchgeführt werden, z.B. wie in den in letzter Zeit veröffentlichten Internationalen Patentanmeldungen WO 90/09991 und WO 90/09992 beschrieben.
  • Schema E veranschaulicht die obigen Synthesereaktionen.
    • Reaktionsbedingungen Schema E
  • Reaktion (29)T(33): Reduktion mit LiAlH&sub4; oder NaBH&sub4;.
  • Reaktion (29)T(34): Grignard-Reaktion mit MeMgI unter herkömmlichen Grignard-Bedingungen.
  • Reaktion (33,34)T(35,36) erfolgt über die folgenden Reaktionsschritte: Deprotonierung mit NaH in THF, gefolgt vom Umsetzen mit ω-Bromalkylether; Desilylierung mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF, gefolgt von Oxidation mit einem Cr enthaltenden Oxidationsmittel; Wittig-Reaktion unter herkömmlichen Wittig-Bedingungen, gefolgt von Entschützen.
  • Reaktion (33,34)T(35,36) erfolgt alternativ dazu über die folgenden Reaktionsschritte: Deprotonierung, gefolgt vom Umsetzen mit ω-Bromalkylether (siehe oben); Desilylierung, gefolgt von Oxidation (siehe oben); Umsetzen mit LDA, gefolgt vom Umsetzen mit Phenyltrifluormethylsulfonimid; Umsetzen mit Enyn unter dem Einfluß eines Pd-Katalysators und Et&sub3;N in DMF (erhöhte Temperatur); schließlich katalytische Hydrierung (H&sub2;/Pd-BaSO&sub4;), Erhitzen und Entschützen (siehe oben).
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Vitamin D-Verbindungen können in verschiedenen diastereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt die Herstellung von derartigen Diastereoisomeren in reiner Form und Mischungen derartiger Stereoisomere ein.
  • Zusätzlich kann das Produkt (35), wie oben gemäß Schema E hergestellt, in zwei verschiedenen stereochemischen Konfigurationen an C-20 vorkommen, nämlich R- und S-Konfiguration.
  • Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden spezifischen Beispiele detaillierter beschrieben.
  • Eine Übersicht über die Reaktionsgleichungen, die in den Beispielen veranschaulicht sind, ist in den beigeschlossenen Reaktionsschemata gezeigt, insbesondere jenen ab Schema F. Die Verbindungsnummern entsprechen, wenn möglich, den in den Schemata A und B verwendeten Nummern. Die in den Beispielen beschriebenen Reaktionsschritte sind mit den Nummern der Ausgangsverbindung und des Produkts bezeichnet, die den in den Schemata verwendeten entsprechen. In den Spektraldaten entspricht die Numerierung der wohlbekannten Numerierung der C-Atome im Vitamin D-Molekül.
    • Beisdiel I: Reaktion (3)T(4)
  • 8,00 g Vitamin D&sub2; (Verbindung (3)) werden in 700 ml Methanol und 7 ml Pyridin gelöst. Nach 30 min Spülen mit N&sub2; wird Ozon durch die Lösung geführt, die 2,5 h lang auf -80ºC gekühlt wird. Das erhaltene Ozonid wird durch den Zusatz von 2 g NaBH&sub4; direkt zur Reaktionsmischung reduziert, gefolgt von 20 min Rühren bei -80ºC. Zusatz einer weiteren 1 g NaBH&sub4;-Portion nach 30 min bei Raumtemperatur und einer weiteren 1 g NaBH&sub4;-Portion nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit Diethylether 24 h lang kontinuierlich extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert (Eluierungsmittel 25 % EtOAc/Petrolether), wobei 5,71 g Produkt (4) erhalten werden. Rf (30 % EToAc/Petrolether) 0,10; Fp. 110&sup6;C.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,94 (s, 3H, CH&sub3;-18), 1,01 (d, J-6,6 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,37 (dd, J=10,5, 6,7 Hz, 1H, H-22), 3,62 (dd, J=10,5, 3,5 Hz, 1H, H-22), 4,07 (s, 1H, H-8).
    • Beispiel II: Reaktion (4)T(10)
  • Eine Lösung von 1,056 g Verbindung (4), 1,430 g PPh&sub3; und 1,016 g Imidazol in 25 ml trockenem THF unter Argon wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. 1,391 g Iod werden zugesetzt, und die Temperatur wird 15 min lang bei ungefähr 0ºC gehalten. Nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreichen gelassen wurde, wird THF abgedampft, gesättigtes NaHCO&sub3; zugesetzt und die Reaktionsmischung zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 % Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und schließlich über Silikagel filtriert (Eluierungsmittel: 25 % EtOAc/Hexan). Das gewünschte Produkt wird als viskose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 1,533 g erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,98 (s, 3H, CH&sub3;-18), 1,01 (d, J=5,40 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,19 (dd, J=4,60, 9,61 Hz, 1H, CHHI), 3,27 (dd, 3=7,39, 9,54 Hz, 1H, CHHI), 4,10 (s, 1H, H-8).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 14,28, 17,28, 20,57, 21,07, 22,30, 26,45, 33,50, 36,30, 40,05, 41,78, 52,28, 55,87, 69,15.
  • EM [70 eV, m/z (%)]: 322 (M&spplus;, 0,3), 307 (16,5), 177 (99,6), 135 (50,7), 111 (100).
    • Beispiel III: Reaktion (10)-+(11)
  • 1,785 g Zn und 2,229 g gereinigtes CuI werden unter Argon in 3 ml sauerstofffreies EtOH/H&sub2;O eingebracht. Diese Reaktionsmischung wird unter Argon 10 min lang beschallt. Dieser Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 1,264 g Verbindung (10) in 6 ml (66,7 mmol) frisch destilliertem Methylmethacrylat bei Raumtemperatur unter Argon und unter Beschallung zugesetzt. Die Beschallung wird 30 min lang fortgesetzt. Nach dem Zusatz von 10 ml NH&sub4;Cl wird die Reaktionsmischung erneut 10 min lang beschallt. Durch Filtrieren über Celite, Waschen mit Diethylether, waschen der Diethylether-Phase mit gesättigter NaCl-Lösung und Trocknen wird eine Lösung in Ether erzeugt, die nach dem Eindampfen zur Trockene einen Rückstand ergibt. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselerde; Eluierungsmittel: 5 % bis 20 % EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (11) in einer Ausbeute von 615 mg erhalten wird.
    • Beispiel IV: Reaktion (11)T(12)
  • Unter Lichtschutz werden 7,210 g Pb(OAc)4 einer gekühlten, gerührten Lösung von 1,994 g Verbindung (11) in 275 ml trockenem Benzol unter Argon zugesetzt. Nach 20 h Rückfluß wird eine zweite 940 mg Pb(OAc)4-Portion zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 10 min lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung wird die Mischung mit EtOAc extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: 5 % bis 20 % EtOAc/Hexan), wobei 1,22 g des gewünschten Produkts (12) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J=6,71 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,66 (s, 3H, COOCH&sub3;), 3,68 (d, J=8,14 Hz, 1 H, CHHO), 3,74 (d, J=8,20 Hz, 1H, CHHO), 4,13 (d, J=4,33 Hz, 1H, H-8).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 19,04, 19,04, 21,76, 25,11, 29,18, 32,56, 34,23, 35,64, 37,49, 37,49, 51,30, 51,72, 54,28, 58,14, 70,93, 79,03, 174,12.
    • Beispiel V: Reaktion (37)T(11)
  • 1,088 g NaBH&sub4; werden in kleinen Portionen einer gekühlten (0ºC) und gerührten Lösung von 2,014 g Verbindung (37) in 25 ml trockenem Methanol zugesetzt. Nach 30 min wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10 % ETOAC/Hexan) werden 1,663 g Produkt (11), identisch mit dem Produkt von Beispiel III, erhalten.
    • Beispiel VI: Reaktion (12)T(12A)
  • 17,985 mmol MeLi werden einer Lösung von 2,289 g (8,175 mmol) Verbindung (12) in 125 ml trockenem Diethylether, gekühlt auf -80ºC, unter Argon unter Rühren zugesetzt. Bei Raumtemperatur werden 5 ml Wasser zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel: 10 bis 25 % EtOAc/Hexan) werden 2,050 g Produkt (12A) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J=6,60 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,20 (s, 6H, CH&sub3;- 26,27), 3,70 (d, J=8,18 Hz, 1H, CHHO), 3,72 (d, J=8,22 Hz, 1H, CHHO), 4,13 (d, J=4,33 Hz, 1H, H-8).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 19,08, 19,18, 21,12, 25,17, 29,14, 29,26, 29,30, 32,61, 36,76, 37,55, 37,78, 44,22, 52,02, 54,34, 58,20, 70,95, 71,03, 79,09.
    • Beispiel VII: Reaktion (12A)T(13)
  • NaIO4 wird einer Lösung von 267 mg Verbindung (12A) in einer Mischung von 4:8:4 ml CCl&sub4;/H&sub2;O/CH&sub3;CN zugesetzt. Nach 1 min heftigem Rühren wird RuO&sub2;.H&sub2;O zugesetzt. Nach 17 Tagen heftigem Rühren werden 25 ml Wasser zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 3 × mit je 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Durch Trocknung der organischen Phase, Filtration und Konzentration wird ein Rückstand erhalten, der über einer Silikagelsäule gereinigt wird (Eluierungsmittel: 5 % bis 15 % EtOAc/Hexan). Das gewünschte Produkt (13) wird in einer Ausbeute von 157 mg erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,10 (d, J=6,53 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub1;&sub3;- 26,27), 4,56 (d, J=4,55 Hz, 1H, H-8).
    • Beispiel VIII: Reaktion (13)T(14)
  • 0,160 ml (2,163 mmol) Chlormethoxymethan, 0,378 ml (2,163 mmol) Diisopropylethylamin und 17 mg (0,139 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden einer gerührten, gekühlten (0ºC) Lösung von 145 mg Verbindung (13) in 8 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon zugesetzt. Nach 18 h Rühren werden 10 ml Wasser zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wird mit 10 % Salzsäure und mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Nach Filtration durch eine Silikagelsäule (Eluierungsmittel: 15 % EtOAc/Hexan) werden 163 mg des gewünschten Produkts (14) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,10 (d, J=6,32 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, cH&sub3;- 26,27), 3,37 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,56 (d, J=3,73 Hz, 1H, H-8), 4,71 (s, 2H, OCH&sub2;O).
    • Beispiel IX: Reaktion (14)T(16)
  • Eine 1 M Lösung von 0,541 mmol DIBAL-H in Hexan wird tropfenweise einer gekühlten (-80ºC) und gerührten Lösung von 135 mg Verbindung (14) in 2,5 ml trockenem Toluol unter Argon zugesetzt. Nach 2 h Rühren wjrd eine Lösung von Isopropanol in Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird Raumtemperatur erreichen gelassen, wonach Wasser zugesetzt wird, und die Emulsion wird über Celite filtriert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und über Silikagel chromatographiert (Eluierungsmittel: 15 bis 25 % EtOAc/Hexan), wobei 101 mg des gewünschten Produkts (16) erhalten werden.
    • Beispiel X: Reaktion (16)T(17)
  • In einer Argon-Atmosphäre werden 124 mg tBuOK und 395 mg MeP&spplus;PH&sub3;Br&supmin; in 5 ml trockenem THF gelöst. Nach 20 h Rückfluß werden 2,765 ml dieser Lösung mit einer Spritze einer gerührten Lösung von 75 mg Verbindung (16) in 4 ml trockenem THF ebenfalls unter Argon zugesetzt. 12 h Rückfluß, Abdampfen von THF, Lösen in 10 ml EtOAc und 2 × Extraktion mit Wasser. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluierungsmittel: 15 % EtOAc/Hexan), wobei 60 mg des gewünschten Produkts (17) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (6, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,37 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 1H, H-8), 4,71 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,27 (m, 2H, CH&sub2;=), 6,00 (dd, J=9,6, 18,6 Hz, 1H, CH=).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 17,04, 17,75, 20,38, 22,26, 26,25, 26,34, 27,13, 33,65, 35,26, 35,83, 36,06, 42,24, 48,39, 54,83, 55,04, 57,09, 69,91, 76,32, 91,01, 114,43, 138,20.
    • Beispiel XI: Reaktion (4)T(7)
  • Frisch destilliertes Ac&sub2;O wird tropfenweise einer gekühlten (0ºC) gerührten Lbsung von 1,435 g Verbindung (4) in 9 ml trockenem Pyridin unter Argon zugesetzt. Nach 12 h bei etwa 0ºC werden Eis und NaHCO&sub3; zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 10 % Salzsäure, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, CuSO&sub4;-Lösung, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert, wobei 1,495 g des gewünschten Produkts (7) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,96 (s, 3H, CH&sub3;-18), 1,00 (d, J=6,61 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 2,05 (s, 3H, CH&sub3;COO), 3,78 (dd, 3=7,44, 10,68 Hz, 1H, H-22), 4,10 (dd, J=3,44, 9,8 Hz, 1H, H-22), 4,10 (s, 1H, H-8).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 13,51, 16,97, 17,36, 20,92, 22,55, 26,60, 33,60, 35,34, 40,24, 41,97, 52,36, 53,33, 69,20, 69,44.
    • Beispiel XII: Reaktion (7)T(8)
  • Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel IV beschrieben, wird die obige Reaktion durchgeführt, wobei das gewünschte Produkt (8) in einer Ausbeute von 67 % erhalten wird. Rf (25 % EtOAc/Hexan) 0,6.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,99 (d, J=6,48 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 2,05 (s, 3H, CH&sub3;- Acetat ), 3,68 (d, J=8,18 Hz, 1H, CHHO), 3,74 (d, J=8,19 Hz, 1H, CHHOAc), 3,81 (dd, J=7,4, 10,84 Hz, 1H, CHHOAc), 4,16 (d, 3=4,25 Hz, 1H, H-8).
  • EM (70 eV, m/z(%)]: 252 (M&spplus;, 5,9), 192 (28,6), 177 (24,0), 149 (28,0), 124 (36,9), 111 (100), 96 (35,9), 81 (57,0).
    • Beispiel XIII: Reaktion (8)T(9,14A)
  • Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel VII beschrieben, wird die obige Reaktion durchgeführt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 76 % erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,18 (d, J=6,66 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 2,05 (9, 3H, CH&sub3;COO), 3,89 (dd, J=6,28, 10,84 Hz, 1H, CHHOAc), 4,06 (dd, J=3,51, 10,84 Hz, 1H, CHHOAc), 4,58 (d, 3=4,7 Hz, 1H, H-8).
  • EM (70 eV, m/z(%)]: 266 (M&spplus;, 0,1), 223 (20,6), 206 (87,8), 161 (62,4), 147 (95,4), 121 (100), 105 (30,6), 91 (52,8), 79 (67,3).
    • Beispiel XIV: Reaktion (9,14A)T(16A)
  • Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel IX beschrieben, wird die obige Reaktion durchgeführt, wobei das gewünschte Produkt (16A) in einer Ausbeute von 84 % erhalten wird. Rf (60 % EtOAc/Hexan) 0,3.
    • Beisdiel XV: Reaktion (16A)T(17A)
  • Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel X beschrieben, wird die obige Reaktion durchgeführt, wobei das gewünschte Produkt (17A) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (d, J=6,11 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,40 (dd, 3=5,72, 10,47 Hz, 1H, CHHOH), 3,59 (dd, J=2,62, 10,56 Hz, 1H, CHHOH), 3,96 (s, 1H, H- 8), 5,29 (m, 2H, CH=), 6,00 (dd, 3=10,76, 16,82 Hz, 1H, CH=).
    • Beispiel XVI: Reaktion (17A)T(18A)
  • Verbindung (17A) wird bei Raumtemperatur in Methanol unter dem Einfluß von Pd-C hydriert. Durch lodierung, wie in Beispiel II beschrieben, wird das gewünschte Produkt (18A) erhalten.
    • Beispiel XVII: Reaktion (18A)T(18B)
  • Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel III beschrieben, wird die obige Reaktion durchgeführt, wobei das gewünschte Produkt (18B) erhalten wird.
    • Beispiel XVIII: Reaktion (14)T(46), wie in Schema H gezeigt
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Reaktionsschritte sind mit den wie in Schema H verwendeten Nummern der Verbindungen bezeichnet.
  • (a) Reduktion der Lacton-Funktionalität von Verbindung (14) mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) ergibt die 18-hydroxylierte Verbindung (38): 1,5:1 THF/Toluol, -78&sup6;C, 3,5 val DIBAL-H, 15 min; -78ºCTRaumtemperatur, Ausbeute 99 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (d, J=6,11 Hz, 3-H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;- 26,27), 3,36 (s, 3H, CH,O), 3,64 (d, J=11,8 Hz, 1H, CHHOH), 3,72 (d, J=11,9 Hz, 1H, CHHOH), 4,11 (s, 1H, H-8), 4,70 (s, 2H, OCH&sub2;O).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 18,50, 19,22, 20,27, 22,67,26,24, 26,33, 27,67, 33,78, 35,28, 36,37, 38,31, 42,22, 45,84, 52,96, 55,02, 57,33, 62,80, 68,08, 77,51, 90,99.
  • (b) Selektives Schützen der C&sub1;&sub8;-Hydroxy-Gruppe von Verbindung (38) mit tert.Butyldimethylsilylchlorid ergibt Verbindung (39): DMF, 1,1 val TBSCl, 1,8 val Imidazol, Verbindung (38) in CH&sub2;Cl&sub2;, Raumtemperatur, 1 h, Ausbeute 76 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,12 (s, 6H, CH&sub3;Si), 0,93 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 0,95 (d, J=4,77 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,36 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,63 (d, J=10,8 Hz, iH, CHHOTBS), 3,71 (d, J=11,01 Hz, 1H, CHHOTBS), 3,90 (s, 1H, H-8), 4,70 (s, 2H, OCH&sub2;O).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): -5,86, -5,74, 18,21, 18,68, 18,92, 20,28, 22,69, 25,87, 26,28, 26,34, 27,68, 34,08, 35,44, 36,40, 38,17, 42,27, 45,82, 53,41, 55,03, 57,45, 63,75, 67,73, 76,30, 91,02.
  • (c) Oxidation von Silylether (39) mit Pyridindichromat (PDC) ergibt das Keton (40): CH&sub2;Cl&sub2;, 0ºC, 2,7 val PDC, PPTS (Pyridinium-p-toluolsulfonat; Spur), 1 h; Raumtemperatur, 4 h, Ausbeute 87 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,01 (s, 6H, CH&sub3;Si), 0,86 (s, 9H, Me&sub3;Si), 1,02 (d, J=5,75 Hz&sub1; 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,34 (d, J=10,8 Hz, 1H, CHHOTBS), 3,49 (d, J=11,01 Hz, 1H, CHHOTBS), 3,36 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,70 (s 2H, OCH&sub2;O).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 18,20, 19,19, 19,32, 20,25, 23,81, 25,79, 26,27, 26,37, 27,53, 35,35, 35,80, 36,39, 40,54, 42,21, 53,39, 55,03, 56,89, 60,21, 61,78, 76,27, 91,03, 211,22.
  • EM t70 eV, m/z (%)]: 439 (M&spplus;-CH&sub3;, 0,92), 392 (M&spplus;-HOCH&sub2;OCH&sub3;, 0,03), 335 (100), 225 (37,19), 149 (8,65), 119 (8,86).
  • (d) Das Keton (40) dient als gemeinsame Zwischenverbindung für die Synthese beider Vitamin D-Analoga (49), gemäß Schema J, und (46).
  • Das Vinyltriflat (41) wird durch die Behandlung von Verbindung (40) mit LDA und Einfangen des erhaltenen kinetischen Enolats mit N-Phenyltriflimid hergestellt: 1,6 val LDA, THF, -78ºC, Verbindung (15) in THF, 2 val PhNTf&sub2; in THF, 2 h, -78ºC T Raumtemperatur (langsam); Ausbeute 82 % (plus 14 % Verbindung (40)).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,03 (s, 6H, CH&sub3;Si), 0,88 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 1,04 (d, J=5,75 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,36 (s,3H, OCH&sub3;), 3,49 (s, 2H, CH&sub2;OTBS), 4,70 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,64 (dd, J=3,38, 6,75 Hz, 1H, H-9).
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, δ): 18,13, 19,15, 20,25, 21,39, 23,99, 25,78, 26,29, 26,41, 28,19, 30,44, 35,69, 36,27, 42,15, 49,21, 49,58, 54,96, 55,03, 60,03, 76,30, 91,02, 117,22, 121,20, 149,23.
  • (e) Das Synthon (42) wird in einer Ausbeute von 68 % aus dem entsprechenden tert.Butyldimethylsilyl-geschützten Enyn durch Entschützen (n-Bu&sub4;NF, THF) und erneutes Schützen (MOMCl, i-Pr&sub2;NEt) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,68-1,80 (m, 1H, C&sub2;HH), 2,00 (s, 3H, CH&sub3;-19), 2,12-2,25 (m, 1H, CH&sub2;-4), 2,55-2,64 (m, 1H, C&sub2;HH), 3,10 (s, 1H, HCC), 3,38 (s, 3H, CH&sub3;O), 3,44 (s, 3H, CH&sub3;O), 3,93-4,04 (m, 1H, H-3), 4,12 (t, J=3,96 Hz, 1H, H-1).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 18,79, 34,67, 36,41, 55,70, 55,75, 69,09, 74,98, 80,43, 83,17, 95,22, 96,16, 115,73, 141,33.
  • Die Palladium-katalysierte Zusammensetzung beider Synthone (41) und (42) ergibt das Dienyn (43): DMF, 3 val Et&sub3;N, 1 val Verbindung (42), 0,04 val (Ph&sub3;P)&sub2;PdCl2, 70 bis 75ºC, 75 min; Ausbeute 74 %.
  • ¹H-NMR CDCl&sub3;, δ): 0,03 (s, 6H, CH&sub3;Si), 0,89 (9, 9H, Me&sub3;CSi)&sub1; 1,05 (d, J=5,75 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,22 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,38, 3,38 (ss, 6H, OCH&sub3;), 3,43 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,45 (s, 2H, CH&sub2;OTBS), 3,98 (m, 1H, H-3), 4,11 (m, 1H, H-1), 4,70, 4,71 (ss, 2H, OCH&sub2;O), 4,72 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,05 (d, J=3 Hz, 1H, H-9).
  • (f) Das Dienyn (43) wird durch teilweise Hydrierung in Anwesenheit eines Lindlar-Katalysators in das Provitamin (44) übergeführt: Hexan, Lindlar-Katalysator, Chinolin, H&sub2;, Raumtemperatur, 15 min; Ausbeute 93 %.
  • (g) Das Provitamin wird thermisch zu einer Mischung von Vitamin (45) und Provitamin (44) äquilibriert Isooctan, 100ºC, 5 h, Verhältnis (45):(44) = 85:15; Ausbeute 97 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,01 (s, 6H, CH&sub3;Si), 0,86 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 1,02 (d, J=5,75 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (9, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,29 (s, 2H, CH&sub2;OTBS), 3,36-3,45 (m, 9H, 3CH&sub3;O), 4,06 (m, 1H, H-3), 4,28 (m, 1H, H-1), 4,6 (AB, J=6,65 Hz, 2H, OCH&sub2;O), 4,70, 4,71 (2s, 4H, OCH&sub2;O), 5,05 (s, 1H, H19Z), 5,28 (s, 1H, H19E), 5,96, 6,35 (AB, J=10,70 Hz, 2H, H-6,7).
  • EM (70 eV, m/z (%)]: 678 (M&spplus;, 2,04), 618 (2,09), 439 (5,65), 395 (6,54), 281 (7,05), 208 (9,37), 119 (23,61), 103 (44,81), 45 (100).
  • (h) Diese Mischung wird anschließend einem Entschützen mit AG 50W-X4 -Kationenaustauscherharz in Methanol unterworfen, wobei nach HPLC-Trennung das gewünschte Vitamin D-Analogon (46) erhalten wird: AG 50W-X4, MeOH, Raumtemperatur, 6 Tage im Dunklen, Ausbeute an Produkt (46) 41 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,10 (d, J=6,35 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,19 (s, 6H, CH&sub3;- 26,27), 3,41 (d, J=5,11 Hz, 2H, CH&sub2;OH), 4,14 (m, 1H, H-3), 4,37 (m, 1H, H-1), 5,30 (s, 1H, H19E), 6,09, 6,35 (AB, J=11,1 Hz, 2H, H-6,7).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 19,94, 21,69, 23,05, 24,54, 28,54, 29,11, 29,28, 30,02, 36,46, 37,18, 37,91, 43,75, 45,36, 46,26, 50,92, 56,81, 58,46, 60,27, 67,40, 71,54, 71,68, 112,28, 119,20, 124,80, 136,13, 142,53, 149,83.
    • Beispiel XIX: Reaktion (40)T(49), wie in Schema J gezeigt
  • (a) Die in diesem Beispiel beschriebenen Reaktionsschritte sind mit den wie in Schema J verwendeten Nummern der Verbindungen bezeichnet.
  • Umsetzen von Verbindung (40) mit pH osphinoxidanion (47) ergibt die geschützte Vitamin D-Verbindung (48): 3 val Verbindung (47), THF, -78ºC, Verbindung (40) in THF, 1 h; -78 ºC T Raumtemperatur; Ausbeute 87 %.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,01 (s, 6H, Me&sub2;Si), 0,71 (6, 6H, Me&sub2;Si)&sub1; 0,86 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 0,88 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 1,01 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,34 (s, 2H, CH&sub2;OTBS), 3,36 (s, 3H, CH&sub3;O), 3,81 (m, 1H, H-3), 4,70 (s, 2H, OCH&sub2;O), 4,76 (s, 1H, H19Z), 5,00 (s, 1H, H19E), 5,98, 6,14 (AB, J=11,2 Hz, 2H, H-6,7).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): -5,29, -4,63, 0,93, 15,19, 18,11, 19,31, 20,31, 22,20, 23,45, 25,82, 26,30, 26,43, 27,85, 28,93, 32,02, 32,64, 35,72, 36,33, 36,47, 42,16, 46,81, 49,75, 55,01, 55,44, 57,10, 60,78, 65,80, 70,60, 76,36, 91,01, 111,98, 118,15, 121,38, 136,56, 141,14, 145,66.
  • (b) Entschützen, wie in Beispiel XVIII beschrieben (Verbindung (45)T(46)) ergibt das gewünschte Vitamin D-Analogon (49) in einer Ausbeute von 35 %.
    • Beispiel XX: Biologische Versuche in vitro
  • Das wie in Beispiel XVIII hergestellte Vitamin D-Analogon (46) wird in Ethanol in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;¹³ bis 10&supmin;&sup7; M gelöst. Die Affinität für den intrazellulären Kälberthymus-Vitamin D-Rezeptor (VDR) wird in einem biologischen Test bestimmt. In diesem Test wird ³H-Calcitrol (1α,25-Dihydroxycholecalciferol), das spezifisch an den VDR gebunden ist, durch die getestete Verbindung ersetzt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert, d.h. 50 % Verdrängung von ³H-Calcitrol, wird mit 2,5 × 10&supmin;¹&sup0; M bestimmt. Dies zeigt, daß die getestete Verbindung eine hohe VDR-Affinität aufweist, und demgemäß eine vielversprechende biologisch wirksame Substanz ist.
    • Beispiel XXI: Herstellung von 1-(1,1-Ethylendioxy)-ethylhydrindanol-4 (Verbindung (2)) Reaktion (1)T(2) von Schema A
  • (a) Die Ausgangsverbindung (1), d.h. 9,10-Secopregna- 5,7,10(19)-trien-3,20-dion-3,20-bis-(ethylidendioxy)-ketal, in eienr Menge von 100 g wird in 1760 ml Methanol und 88 ml trockenem Pyridin suspendiert. Nach Kühlen auf -75ºC unter N&sub2; und unter Rühren wird diese Suspension 9,5 h lang mit Ozon gespült.
  • (b) Das Zwischen-Hydrindanon-4 wird nicht isoliert, sondern durch den Zusatz von 24,8 g NaBH4 zur obigen Reaktionsmischung und Rühren über Nacht bei -75ºC direkt reduziert. Dann wird eine weitere 12,4 g NaBH&sub4;-Portion bei -75 CC zugesetzt und die Reaktionsmischung auf -40&sup6;C erwärmen gelassen. Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Eine weitere 12,4 g NaBH4-Portion wird zugesetzt und die Reaktionsmischung ohne externe Kühlung 1,5 h lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Mischung von 400 ml gesättigter NaCl-Lösung, 200 ml Wasser und 300 ml Diethylether aufgenommen. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird 2 × mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten werden 2 × mit je 100 ml NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die gewünschte Hydrindanol-Verbindung (2) wird als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 75,1 g erhalten. Das Produkt wird einer Flash-Chromatographie unterworfen: Silikagel/Ethylacetat. Das reine Produkte (etwa 97 % Reinheit gemäß NMR) wird als farbloses Öl erhalten (88 %; Rf: 0,43, 25 % EtOAc/Hexan; farbloses Öl).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) 4,05 (1H,m,H-8)&sub1; 3,99-3,80(4H, m, OCH&sub2;CH&sub2;O), 2,02 (1 H, m, H-17), 1,26 (3 H, s, Me-21), 1,00 (3 H, s, Me-17).
  • (c) Auf alternative Weise wird die Hydrindanol-Verbindung (2) aus der Ausgangsverbindung (1) durch Permanganat-Oxidation zur entsprechenden 7,8-Diol-Verbindung, gefolgt von Oxidation durch Bleitetraacetat und einer Reduktion, hergestellt: wässerige KMnO4-Lösung wird einer Lösung der Ausgangsverbindung (1) in 96 % Ethanol bei -20ºC zugesetzt. Reaktionszeit etwa 2 h. Weiterverarbeitung: Filtration über Filterhilfe und Eindampfen zur Trockene. Pb(OAc)4 wird dem Diol portionsweise zugesetzt, in trockenem Dichlormethan unter N&sub2; bei -10ºC gelst. Reaktionszeit ungefähr 1 h. Weiterverarbeitung: Filtration über Filterhilfe. Reduktion durch Red-Al (Natrium- (bismethoxyethoxyaluminiumhydrid)), gelöst in Toluol. Reaktionszeit etwa 0,5 h bei -5ºC T Raumtemperatur. Herstellungsverfahren: Filtration und chromatographische Reinigung (Silikagel: Ethylacetat/Petrolether). Die gewünschte Hydrindanol-Verbindung (2) wird mit hoher Reinheit (NMR) erhalten.
    • Beispiel XXII: (17)T(55), wie in Schema K gezeigt
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Reaktionsschritte sind mit den wie in Schema K verwendeten Nummern der Verbindungen bezeichnet.
  • (a) Reaktion (17)T(50): Verbindung (17), erhalten gemäß Beispiel X, wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (c) beschrieben, wie folgt zur Verbindung (50) oxidiert:
  • 661 mg Verbindung (17) werden unter Argon in 40 ml Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. 2,002 g PDC werden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt, gefolgt von 38 h Rühren bei Raumtemperatur. Durch Konzentrieren unter verm. Druck und Säulenchromatographie (Silikagel; 15 % EtOAc/Hexan) werden 613 mg (93 %) des gewünschten Produkts erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 0,93 (d, 3=6,7 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,15 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,28 (9, 3H, OCH&sub3;), 4,62 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,08 (m, 2H, CH&sub2;=), 5,51 (dd, J=9,6, 18,6 Hz, 1H, CH=).
  • ¹³C-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 18,65, 19,42, 20,72, 23,87, 26,47, 26,53, 27,86, 35,69, 36,13, 36,50, 40,87, 42,60, 55,15, 56,80, 58,15, 61,73, 76,41, 91,36, 116,97, 136,63, 211,09.
  • (b) Die Reaktion (50)T(51) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (d) beschrieben, wie folgt durchgeführt:
  • 0,834 ml (3,998 mmol) i-Pr&sub2;NH werden tropfenweise zu 1,685 ml (2,35 M) nbuli unter Argon bei -80ºC zugesetzt. Nach dem Zusatz von 4 ml trockenem THF wird die Lösung 0ºC erreichen gelassen und 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Kühlen auf -80ºC wird eine äquimolare Menge an PhNTf&sub2; in THF zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung mit einigen Tropfen MeOH abgeschreckt wird, nachdem sie Raumtemperatur erreicht hat. Durch Konzentrieren unter verm. Druck und Säulenchromatographie (Silikagel; 5 bis 20 % EtOAc/Hexan) werden 104 mg (66 %) des gewünschten Produkts erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, J=5,95 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,20 (s, 6H, CH&sub3;- 26,27), 3,36 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,70 (9, 2H, OCH&sub2;O), 5,19 (m,2H, CH&sub2;=), 5,49 (dd, J=3,36, 6,78 Hz, 1H, H-9), 5,67 (m, 1H, C&sub1;&sub8;H=).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 18,09, 20,39, 21,03, 23,91, 26,26, 26,33, 28,19, 31,41, 35,74, 36,04, 42,26, 49,90, 52,61, 55,03, 55,12, 76,28, 91,03, 116,01, 116,75, 134,63, 149,41.
  • (c) Die Reaktion (51)T(52) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (e) beschrieben, wie folgt durchgeführt:
  • Das Triflat (51) in einer Menge von 107 mg, 96 mg des Enyns, 6 mg Pd(Ph&sub3;P)&sub2;Cl&sub2; als Katalysator und 0,065 TEA werden in 2 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Argon 1 h 15 min lang bei 70 bis 75ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; 5 bis 10 % EtOAc/Hexan), wobei 115 mg (73 %) des gewünschten Dienyns (52) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,03 (s, 6H; CH&sub3;Si), 0,89 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 1,05 (d, J=5,75 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,22 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,38, 3,38 (ss, 6H, OCH&sub3;), 3,43 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,45 (s, 2H, CH&sub2;OTBS), 3,98 (m, 1H, H-3), 4,11 (m, 1H, H-1), 4,70, 4,71 (ss, 2H, OCH&sub2;O), 4,72 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,05 (d, J=3 Hz, 1H, H-9).
  • (d) Die Reaktion (52)T(53) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (f) beschrieben, wie folgt durchgeführt:
  • 45 mg des Dienyns (52) werden in 6 ml Hexan gelst. Eine Lösung von Chinolin in Hexan (0,115 ml; Lösung von 0,60 ml Chinolin in 10 ml Hexan) und 50 mg Lindlar-Katalysator werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasserstoff gespült, über Celite filtriert und konzentriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel; 5 bis 10 % EtOAc/Hexan) werden 43 mg (96 %) Provitamin-Verbindung (53) erhalten.
  • (e) Die Reaktion (53)T(54) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (g) beschrieben, wie folgt durchgeführt:
  • 40 mg des Provitamins (53) werden in 4 ml Isooctan gelöst und unter Argon 5 h lang auf 110&sup6;C erhitzt. Durch Konzentrieren unter vermindertem Druck und Säulenchromatographie werden 38 mg (92 %) der gewünschten Vitamin D-Verbindung (54) erhalten.
  • (f) Die Reaktion (54)T(55) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (h) beschrieben, wie folgt durchgeführt:
  • Die Vitamin-Verbindung (54) in einer Menge von 40 mg, gelöst in 10 ml MeOH, wird mit 2 g AG SOW-X4 -Harz unter Argon 18 h lang gerührt und gegen Licht abgeschirmt. Nach Filtrieren, 4 × Waschen mit je 10 ml EtOAc und Konzentrieren unter vermindertem Druck wird das erhaltene Produkt chromatographiert: Silikagel; 50 % EtOAc/Hexan, EtOAc. Das gewünschte 18-Vinyl-modifizierte 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (55) wird in einer Ausbeute von 13 mg erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 0,68 (d, J=5,96 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,13 (s, 6H, CH&sub3;- 26,27), 4,09 (m, 1H, H-3), 4,35 (m, 1H, H-1), 4,93 (s, 1H, H-19E), 5,06 (ABX, J=11,3, 17,8 Hz, 2H, CH&sub2;=), 5,27 (s, 1H, H-19Z), 5,43 (ABX, J=11,4, 17,8 Hz, 1H, CH=), 6,02, 6,28 (AB, J=11,26 Hz, 2H, H-6,7).
  • ¹³C-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ); 18,45, 21,16, 22,15, 23,88, 27,87, 29,38, 29,51, 36,26, 36,58, 37,02, 43,46, 44,89, 45,79, 56,82, 57,98, 67,16, 71,14, 71,23, 111,90, 115,73, 116,79, 124,96, 134,28, 137,63, 142,93, 148,62.
    • Beispiel XXIII: (17)T(58), wie in Schema K gezeigt (a) Reaktion (17)T(56)
  • Verbindung (17), erhalten gemäß Beispiel X, in einer Menge von 124 mg wird in 10 ml trockenem ETOH gelöst. In Anwesenheit von 40 mg 5 % Pt/C als Katalysator wird die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 245 kPa (35 psi) bei Raumtemperatur unter Rühren 21 h lang durchgeführt. Die Lösung wird über Celite filtriert, unter verm. Druck konzentriert und chromatographiert (Silikagel; 15 % EtOAc/Hexan), wobei 121 mg (97 %) des gewünschten Produkts (56) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91 (t, 3=7,6 Hz, 3H, CH&sub3;-18), 0,98 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,22 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,37 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,10 (s, 1H, H-8), 4,71 (s, 2H, OCH&sub2;O).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 10,14, 17,57, 19,02, 19,52, 20,34, 22,04, 26,27, 26,34, 26,83, 33,78, 34,82, 36,47, 36,71, 42,31, 44,48, 53,62, 55,00, 58,45, 69,62, 76,35, 91,01.
  • (b) Die Reaktion (56)T(57) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXII (a) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NHR: (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 0,87 (m, 3H, CH&sub3;-18), 1,01 (d, J=6,19 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,16 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,29 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,63 (s, 2H, OCH&sub2;O).
  • (c) Die Reaktionssequenz (57)T(58) wird auf entsprechende Weise, wie in den Beispielen XXII (b) bis XXII (f) beschrieben, durchgeführt.
  • Physikalische Daten:
  • -- Triflat, Verbindung (51)-Analogon, worin R&sub3; = Ethyl:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,97 (m, 3H, CH&sub3;-18), 1,01 (d, J=6,19 Hz, 3 H, CH&sub3;-21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,37 (s 3H, OCH&sub3;), 4,71 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,61 (dd, J=3,29, 6,57 Hz, 1H, H-9).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, δ): 10,19, 18,68, 19,33, 20,29, 20,68, 24,16, 26,32, 27,68, 31,34, 35,23, 36,39, 42,30, 47,51, 51,44, 55,03, 56,38, 76,27, 91,04, 116,45, 150,02.
  • -- Kopplungsprodukt, Verbindung (52)-Analogon, worin R3 = Ethyl:
  • ¹H-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 0,03 (s, 6H, Me&sub2;Si), 0,07 (s, 6H, Me&sub2;Si), 0,85 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 0,87 (s, 9H, Me&sub3;CSi), 0,93 (t, J=7,23 Hz, 3H, CH&sub3;-18), 0,99 (d, J=6,38 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,15 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 3,28 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,06 (m, 1H, H-1), 4,62 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,95 (m, 1H, H-9).
  • ¹³C-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): -4,71, -4,59, -4,54, -4,25, 10,74, 18,28, 18,36, 18,84, 19,27, 19,66, 20,75, 24,00, 25,87, 25,99 26,04, 26,53, 27,82, 32,94, 35,91, 36,96, 40,26, 41,66, 42,73, 44,68, 51,89, 55,15, 57,22, 64,74, 70,44, 76,47, 88,54, 91,40, 93,01, 115,98, 123,22, 134,26, 140,88.
  • -- Vitamin D&sub3;-Derivat, Verbindung (55)-Analogon, worin R&sub3; = Ethyl:
  • ¹H-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 0,81 (t, J=7,29 Hz, 3H, CH&sub3;-18)&sub1; 0,98 (d, J=6,14 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1,14 (s, 6H, cH&sub3;-26,27), 4,12 (m, 1H, H-3), 4,12 (m, 1H, H- 1), 4,92 (s, 1H, H-19E), 5,26 (s, 1H, H-19z), 5,98, 6,33 (AB, J=11,26 Hz, 2H, H-6,7).
  • ¹³C-NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, δ): 9,52, 15,48, 18,52, 19,86, 21,10, 21,96, 24,21, 27,38, 29,43, 29,56, 35,67, 36,78, 36,97, 43,50, 44,97, 45,87, 48,29, 58,00, 58,82, 67,21, 71,17, 71,29, 111,92, 118,15, 125,05, 134,07, 143,80, 148, 63.
    • Beisdiel XXIV: Reaktionssequenz (7)T(13), wie in Schema A "alt." gezeigt
  • (a) Die alternative ("alt.") Oxidation von (7)T(9) wird wie folgt durchgeführt:
  • Eine gerührte Suspension von 43,6 g Pb(OAc)4 und 8,27 g CaCO3 in 350 ml trqckenem Cyclohexen wird auf 80ºC erhitzt. 5,00 g der Ausgangsverbindung (7) und 6,50 g bd werden aufeinanderfolgend zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung erhitzt und mit einer 300 Watt Wolframlampe 3 h lang bestrahlt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung filtriert und mit Et&sub2;O gewaschen. Das Filtrat wird mit 5 % Na&sub2;S&sub2;O&sub3;- Lösung und Wasser gewaschen. Ein Tropfen Pyridin wird der organischen Schicht nach der Abtrennung derselben zugesetzt. Durch Trocknen und Konzentrieren wird ein Rückstand erhalten, der in Aceton gelöst wird. Die Lösung wird auf 0ºC gekühlt, und 10 ml Jones-Reagens (13,3 g CrO3 und 11,5 ml konz. H&sub2;SO&sub4;, verdünnt mit Wasser auf 50 ml) werden tropfenweise zugesetzt; die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Eine Lösung von 100 g NaOAc und 200 ml Wasser wird zugesetzt und die Mischung filtriert. Die wässerige Phase wird mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Durch Flash-Chromatographie (5 bis 10 % Etoaclhexan) werden 3,8 g (72 %) Verbindung (9) erhalten.
  • ¹H-NMR δ: 1,18 (d, 3=6,7 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 2,06 (s, 3H, OCOCH&sub3;), 3,89 (dd, J=6,3, 10,8 Hz, 1H, H-22), 4,07 (dd, 3=3,5, 10,8 Hz, 1H, H-22), 4,6 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-8).
  • (b) Reaktionssequenz (9)T(13) von Schema A "alt."
  • - (b-i): Überführung der Acetat-Gruppe in eine Hydroxy- Gruppe
  • Eine Lösung von Verbindung (9) in Methanol wird bei Raumtemperatur in Anwesenheit von K&sub2;CO&sub3; 45 min lang gerührt. Durch den Zusatz von Wasser, Extraktion mit Et&sub2;O und einen Aufarbeitungsvorgang wird die entsprechende Hydroxy-Verbindung nach Flash-Chromatographie in einer Ausbeute von 95 % erhalten.
  • ¹H-NMR δ: 1,19 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,48 (m, 1H, H-22), 3,65 (m, 1H, H-22), 4,58 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-8).
  • - (b-ii): Überführung der Hydroxy-Gruppe in einen Iod- Substituenten
  • Die obige Hydroxy-Verbindung wird mit bd in Anwesenheit von PPh&sub3; und Imidazol in trockenem THF 15 min lang bei -7ºC behandelt. Durch Eindampfen, Zusatz von NaHCO&sub3;, Extraktion mit ET&sub2;O und Aufarbeiten wird die gewünschte bd-Verbindung nach Flash-Chromatographie (5 bis 10 % EtOAc/Hexan) in einer Ausbeute von 96 % erhalten.
  • ¹H-NMR δ: 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 3,32 (m, 2H, H-22), 4,58 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-8).
  • - (b-iii): Überführung mit Methylvinylketon
  • Die erhaltene Iod-Verbindung wird mit Methylvinylketon unter Beschallung in desoxygeniertem EtOH/H&sub2;O in Anwesenheit von Zn-Staub und CuI behandelt: 30 min bei Raumtemperatur unter Argon. Zusatz von Et&sub2;O und Filtration. Das Filtrat wird aufgearbeitet und einer Flash-Chromatographie unterworfen (5 bis 10 % EtOAc/Hexan), wobei 88 % der gewünschten 25-Oxo-27-norlacton- Verbindung erhalten werden.
  • ¹H-NMR δ: 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH&sub3;-21), 1, 57 oder 2,13 (s, 3H, CH&sub3;-26), 4,56 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-8).
  • - (b-iv): Überführung in Verbindung (13)
  • Die oben erhaltene Verbindung wird mit Meli in trockenem Et&sub2;O 5 min lang bei -4ºC behandelt. Durch Abschrecken mit Wasser und Aufarbeiten der organischen Phase wird ein Produkt erhalten, das nach Flash-Chromatographie (10 bis 20 % EtOAc/Hexan) Verbindung (13) in einer Ausbeute von 87 % ergibt.
  • ¹H-NMR δ: 1,10 (d, 3=6,6 Hz, 3H, CH&sub3;- 21), 1,21 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 4,55 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-8).
  • - (b-v): Schützen der 25-Hydroxy-Gruppe
  • Die 25-Hydroxy-Gruppe kann durch das Umsetzen der oben erhaltenen Verbindung mit Chlortriethylsilan in Anwesenheit von Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; bei OºC geschützt werden: 1 h, gefolgt von 20 h Rühren bei Raumtemperatur. Durch den Zusatz von Wasser, Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; und übliches Aufarbeiten wird der Trimethylsilylether von Verbindung (13) in einer Ausbeute von 87 % erhalten.
  • ¹H-NMR δ: 0,54 (q, J=7,8 Hz, 6H, Si(CH&sub2;Me)&sub3;], 0,93 [t, 9H, J=7,8 Hz, Si(CCH&sub3;)&sub3;], 1,08 (d, 3H, J=6,5 Hz, CH&sub3;-21), 1,17 (s, 6H, CH&sub3;-26,27), 4,55 (d, 1H, J=4,5 Hz, H-8).
    • Beispiel XXV: Reaktionssequenz (9)T(70), wie in Schema L gezeigt
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Reaktionsschritte werden wiederum mit den wie im Schema verwendeten Nummern der Verbindungen bezeichnet.
  • (a) Reaktion (9)T(59): Verbindung (9), erhalten wie in Beispiel XIII beschrieben, wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXIV (b) beschrieben, in Verbindung (59) übergeführt.
  • (b) Reaktion (59)T(60):
  • 95 mmol Imidazol und 83,5 mmol tert.Butyldimethylsilylchlorid werden einer gerührten Lösung von 17,03 g Verbindung (59) in 200 ml DMF zugesetzt. Nach 20 h Umsetzen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingedampft, und Wasser und EtOAc/Hexan werden zugesetzt. Nach der Abtrennung wird die organische Schicht mit 0,2n HCI-Lösung, 5 % NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lisung gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Konzentrieren werden 25,86 g des gewünschten Produkts erhalten. Die Reinigung durch Kristallisation aus MeOH/EtOAc ergibt ein kristallines Material: Fp. 48-49ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (s, 9H, SiC(CH&sub3;)&sub3;], 1,12 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,31 (m, 1H, CH-14), 3,43 (dd, 1H, CH-22), 3,52 (dd, 1H, CH-22), 4,54 (d, 1H, CH- 8).
  • (c) Die Reaktion (60)T(61) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (a) beschrieben, durchgeführt.
  • (d) Die Reaktion (61)T(62) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel X (a) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 [s, 9H, SiC(CH&sub3;)&sub3;], 0,88 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,51 (m, 1H, CH-14), 3,28 (dd, 1H, CH-22), 3,49 (dd, 1H, CH-22), 3,93 (b, 1H, CH-8), 5,26 (m, 2H, =CH&sub2;), 5,88 (m, 1H, -CH=C).
  • (e) Reaktion (62)T(63):
  • Eine wässerige HF-Lösung (94 mmol) wird tropfenweise einer gerührten Lösung von 17,61 g Verbindung (62) in Acetonitril zugesetzt. Nach 20 min bei Raumtemperatur wird eine 5 % NaHCO&sub3;-Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen und 3 × mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung wird die organische Phase getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 12,04 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,96 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,53 (dt, 1H, CH-14), 3,39 (dd, 1H, CH-22), 3,58 (d, 1H, CH-22), 3,96 (b, 1H, CH-8), 5,29 (m, 2H, =CH&sub2;), 5,99 (m, 1H, CH=C).
  • (f) Reaktion (63)T(64):
  • 500 mg 10 % Pd/C als Katalysator werden einer Lösung von 11,60 g Verbindung (63) in MeOH zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Parr-Vorrichtung 17 h lang hydriert (Druck etwa 3,5 bar). Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und über Silikagel chromatographiert (Petrolether/EtOAc = 55/45), wobei 11,4 g Verbindung (64) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,11 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,31 (dt, 1H, CH-14), 3,40 (m, 1H, CH-22), 3,65 (m, 1H, CH-22), 4,11 (b, 1H, CH-8).
  • (g) Die Reaktion (64)T(18A) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXIV (b) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,08 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,26 (m, 1H, CH-14), 3,23 (dd, 1H, CH-22), 3,33 (dd, 1H, CH-22), 4,12 (b, 1H, CH-8).
  • (h) Die Reaktion (18A)T(65) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (C) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 0,89 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,13 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,49 (m, 1H, CH-14), 3,23 (dd, 1H, CH-22), 3,32 (dd, 1H, CH-22).
  • (i) Die Reaktion (65)T(66) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XVIII (d) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,97 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,11 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,58 (m, 1H, CH-14), 3,21 (dd, 1H, CH-22), 3,32 (dd, 1H, CH-22), 5,63 (q, 1H, CH-9).
  • (j) Die Reaktion (66)T(67) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel III beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,96 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,02 (d, 3H, CH&sub3;-21), 1,26 (t, 3H, OCCH,), 2,51 (m, 1H, CH-14), 4,13 (q, 2H, OCH&sub2;C), 5,61 (q, 1H, CH-9).
  • (k) Die Reaktion (67)T(68) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXII (c) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,06 (s, 6H, SiMe&sub2;), 0,09 (s, 6H, SiMe&sub2;), 0,88 [2×s, 2×9H, 2×SiC(CH&sub3;)&sub3;], 0,94 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,02 (d, 3H, CH&sub3;-21), 1,26 (t, 3H, OCCH&sub3;), 1,89 (b, 3H, CH&sub3;-19), 2,40 (m, 1H, CH-14), 4,09 (b, 1H, CH-3), 4,13 (q, 2H, OCH&sub2;C), 4,19 (b, 1H, CH-1), 6,01 (b, 1H, CH-9).
  • (l) Die Reaktion (68)T(69) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXII (d) beschrieben, durchgeführt.
  • (m) Die Reaktion (69)T(70) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXII (e) beschrieben, durchgeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,06 (s, 6H, SiMe&sub2;), 0,09 (s, 6H, SiMe&sub2;), 0,88 (s, 18H, 2 × SiC(CH&sub3;)&sub3;], 0,89 (t, 3H, CH&sub3;-18), 1,01 (d, 3H, CH&sub3;-21), 1,26 (t, 3H, OCCH&sub3;), 2,45 (m, 1H, CH-14), 4,13 (q, 2H, OCH&sub2;C), 4,37 (m, 1H, CH-1), 4,19 (m, 1H, CH-3), 4,86 (b, 1H, CH-19Z), 5,17 (b, 1H, CH-19E), 6,01 (d, 1H, CH-7), 6,24 (d, 1H, CH-6).
  • (n) Die Reaktion (70)T(58) wird durchgeführt, indem Verbindung (70) einer herkömmlichen doppelten Grignard-Reaktion (MeMgX) oder einem Umsetzen mit MeLi unterworfen wird, gefolgt vom Entschützen auf entsprechende Weise, wie in Beispiel XXII (f) beschrieben. So wird die gewünschte C&sub1;&sub8;-modifizierte 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-Verbindung (58) erhalten.
    • Beispiel XXVI: Reaktionssequenz (71)T(74), wie in Schema N gezeigt
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Reakttonsschritte sind wiederum mit den wie im Schema verwendeten Nummern der Verbindungen bezeichnet.
  • (a) Reaktion (71)T(72):
  • Verbindung (71), hergestellt aus Vitamin D&sub3; auf entsprechende Weise, wie in Beispiel I beschrieben, wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel IV beschrieben, in Verbindung (72) übergeführt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (dd, 6H, CH- 26,27), 0,88 (d, 3H, CH&sub3;-21), 2,06 (dd, 1H, CH-14), 3,72 (m, 2H, OCH&sub2;- C18), 4,14 (d, 1H, CH-8).
  • (b) Reaktion (72)T(13):
  • 0,01 mol RuO&sub2;.xH&sub2;O und 0,606 mol NaIO4 werden in Wasser gerührt. Dieser Mischung werden 26,62 g Verbindung (72), gelöst in EtOAc, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h 45 min lang bei 60ºC heftig gerührt. Dann werden Diethylether und gesättigte NaCl-Lösung zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert. Nach der Abtrennung wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel; Petrolether/EtOAc = 93/7 70/30) werden 10,0 g Verbindung (13) zusätzlich zu 9,0 g Zwischenverbindung (73) erhalten.
  • Vbdg. (73): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (dd, 6H, CH&sub3;-26,27), 1,09 (d, 3H,CH&sub3;- 21), 2,36 (m, 1H, CH-14), 4,55 (d, 1H, CH-8).
  • Vbdg. (13): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,09 (d, 3H, CH&sub3;-21), 1,20 (d, CH&sub3;-26,27), 2,35 (m, 1H, CH-14), 4,56 (d, 1H, CH-8).
  • (c) Reaktion (13)T(74)
  • 2,6 g (63,4 mmol) Lutidin und 39,6 mmol Triethylsilyltriflat werden einer Lösung von 9,35 g der obigen Verbindung (13) in trockenem Dichlormethan zugesetzt. Nach 30 min wird Wasser zugesetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird mit Dichlormethan gewaschen. Die gesammelten organischen Schichten werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel; Petrolether/EtOAc = 95/5) gereinigt, wobei 13,16 g Verbindung (74) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,58 (q, 6H, 3 × SiCH&sub2;CH&sub2;), 0,94 (m, 9H, 3 × SiCCH&sub3;), 1,09 (d, 3H, CH&sub3;-21), 1,18 (d, 6H, CH&sub3;-26,27), 2,37 (m, 1H, CH-14), 4,55 (d, 1H, CH-8).

Claims (13)

1. Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet; R&sub3; eine C&sub2;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxymethyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl-Gruppe, eine fluorierte C&sub2;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe oder eine fluorierte C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Gruppe darstellt; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist; R&sub5; eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoff-Oxy-Gruppe bedeutet, die aus 1 bis 16 Kohlenstoffatomen besteht, und die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-Gruppen, Oxo-Funktionen, Cyclopropyl- Gruppen und Fluoratomen; R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt; und A und B beide Wasserstoffatome sind, oder entweder A oder B eine Methyl-Gruppe und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn A und B beide Wasserstoffatome sind, R&sub3; C&sub2;H&sub5;, CH=CF&sub2;, CH&sub2;CHF&sub2;, CH=CH&sub2; oder C CH darstellt.
2. Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;, R&sub3;, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; R&sub4; eine Methyl- Gruppe darstellt; R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist; und R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Dimethylpenten-1-yl, 3,4-Dimethyl-4-hydroxypenten-1-yl, 3-Hydroxy- 4-methylpentyl, 4-Hydroxy-4-methylpentyl, 3,4-Dihydroxy-4- methylpentyl, 3,3-Difluor-4-hydroxy-4-methylpentyl, 3-Methylbutoxy, 3-Hydroxy-3-methylbutoxy, 3-Cyclopropyl-3-hydroxypropen- 1-yl und 3-cyclopropyl-3-hydroxy-3-methylpropen-1-yl ; oder ihr entsprechendes 24-Homo-, 26-Homo-, 24,24-Dihomo-, 26,27-Dihomo-, 24,26,27-Trihomo- oder 24,24,26,27-Tetrahomo-Vitamin D-Analogon.
3. Verfahren zur Herstellung einr Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub7; eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeutet, die aus 1 bis 16 Kohlenstoffatomen besteht, und die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus geschützten Hydroxy-Gruppen, Ether-Gruppen, geschützten Oxo-Funktionen, Cyclopropyl-Gruppen und Fluoratomen; oxidiert wird zu einer Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub7; die obige Bedeutung hat; wonach die Lacton-Zwischenverbindung reduziert und dann einer Reaktionssequenz unterworfen wird, wobei der Substituent R&sub3; eingeführt wird, und der Substituent R&sub7;, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, in den Substituenten R&sub4;C(R&sub5;)R&sub6; übergeführt wird; wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
zur entsprechenden Hydrindan-4-on-Verbindung oxidiert wird, und dann, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, übergeführt wird, entweder (a) mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
worin R&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy- Gruppe bedeutet; R&sub2; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder (b), nach Enolisierung, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1;' und R&sub2; die obigen Bedeutungen haben; gefolgt von Hydrieren und Äquilibrieren, wobei das erhaltene Produkt entschützt wird.
4. Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III), wie in Anspruch 3 gezeigt, worin R&sub7; eine ketalisierte Acetyl-Gruppe oder eine Hydroxy-geschützte 6-Hydroxy-6-methylhept-2-yl- oder 3-Acetoxyprop-2-yl-Gruppe bedeutet; wobei die Hydroxy-Schutzgruppe abgeleitet ist von einem Veresterungsmittel, ausgewählt aus einem C&sub2;-C&sub5;-Alkylchlorcarbonat, einer aromatischen Carbonsäure, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure, oder von einem Veresterungsmittel, ausgewählt aus einem Triphenylmethylhalogenid, 2,3-Dihydropyran, einem Trialkylsilylhalogenid, einem Diphenylalkylsilylhalogenid, einem Alkoxyalkylhalogenid und einem Trialkylsilylethoxymethylhalogenid, deren Alkyl-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel
worin R&sub7; die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat; hergestellt wird, indem ein Secosteroid der allgemeinen Formel
worin Z eine Hydroxymethylen-Gruppe, eine Carbonyl-Gruppe oder eine ketalisierte carbonyl-Gruppe bedeutet; oder ein Hydroxy-geschütztes Derivat hievon, einer oxidativen Spaltung unterworfen wird, wonach das erhaltene Hydrindan-4-on-Produkt mit einem geeigneten Reduktionsmittel übergeführt wird, wobei eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) erhalten wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub7; die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat; und R&sub8; eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; oxidiert wird zu einer Lacton- Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben; wonach die Lacton-Zwischenverbindung reduziert und dann einer Reaktionssequenz unterworfen wird, wobei der Substituent R&sub3; eingeführt wird, und der Substituent R&sub7;CHOH, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, in den Substituenten R&sub4;C(R&sub5;)R&sub6; übergeführt wird; wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
entschützt und zur entsprechenden Hydrindan-4-on-Verbindung oxidiert wird, und dann, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, übergeführt wird, entweder (a) mit einem Wittig- Reagens der allgemeinen Formel
worin R&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy- Gruppe bedeutet; R&sub2; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder (b), nach Enolisierung, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1;' und R&sub2; die obigen Bedeutungen haben; gefolgt von Hydrieren und Äquilibrieren, wobei das erhaltene Produkt entschützt wird.
7. Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (IX), wie jeweils in Anspruch 3 oder 6 gezeigt, worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; und R&sub8; eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; wobei die Hydroxy-Schutzgruppe abgeleitet ist von einem Veresterungsmittel, ausgewählt aus einem C&sub2;-C&sub5;-Alkylchlorcarbonat, einer aromatischen Carbonsäure, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure, oder von einem Veresterungsmittel, ausgewählt aus einem Triphenylmethylhalogenid, 2,3-Dihydropyran, einem Trialkylsilylhalogenid, einem Diphenylalkylsilylhalogenid, einem Alkoxyalkylhalogenid und einem Trialkylsilylethoxymethylhalogenid, deren Alkyl-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
8. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, bei welchem die Lacton- Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III) oder (VIII) jeweils zuerst mit einem geeigneten Metallhydrid reduziert wird, wobei eine Hydrindan-4-ol-Verbindung mit einer Hydroxymethyl- Gruppe als Substituent R&sub3; erhalten wird, welche Verbindung in den entsprechenden C&sub1;-C&sub4;-Alkylether übergeführt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub8; die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat; übergeführt wird in das entsprechende Cyanohydrin der allgemeinen Formel
worin R&sub8; die obige Bedeutung hat; wonach das Cyanohydrin übergeführt wird in eine Hydrindan-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
welche Zwischenverbindung einer Reaktionssequenz unterworfen wird, wobei, auf an sich für verwandte Verbindungen bekannte Weise, der Substituent R3 in Stellung 7a erhalten wird, und der Substituent CH&sub3;-C(O)- in den Substituenten R&sub4;C(R&sub5;)R&sub6; übergeführt wird; wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der in Anspruch 6 gezeigten allgemeinen Formel (IX) wie in Anspruch 6 beschrieben in eine Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, übergeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Lacton-Zwischenverbindung, wie in Anspruch 4 oder 7 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (VII), die jeweils in Anspruch 3 bzw. 6 angegeben ist, und worin die Symbole die in Anspruch 3 und 6 angegebenen Bedeutungen haben, in zwei getrennten Oxidationsschritten oxidiert wird, im ersten Schritt unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, ausgewählt aus Bleitetraacetat und Phenyljodosodiacetat, und anschließend mit Silberacetat, wobei die entsprechende Tetrahydrofuran-Zwischenverbindung erhalten wird, und im zweiten Schritt auch unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, ausgewählt aus Rutheniumoxid, Chromtrioxid, Benzyltriethylammoniumpermanganat und Trichlorisocyanursäure, wobei die gewünschte Lacton-Zwischenverbindung erhalten wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der in Anspruch 3 gezeigten allgemeinen Formel (II), worin R&sub7; einen Alkyl-Substituenten mit einer terminalen Isopropyl-Gruppe und mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, in zwei getrennten Oxidationsschritten oxidiert wird, im ersten Schritt gemäß dem wie in Anspruch 10 beschriebenen Verfahren, wobei die entsprechende Tetrahydrofuran-Zwischenverbindung erhalten wird, und im zweiten Schritt unter Verwendung von Rutheniumoxid als Oxidationsmittel, wobei eine Lacton-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub7;' einen Alkyl-Substituenten mit einer terminalen 2-Hydroxyprop-2-yl-Gruppe und mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt, erhalten wird.
12. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, welche eine Vitamin D-Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in einer wirksamen Menge umfaßt.
13. Vitamin D-Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Osteoporose, renaler Osteodystrophie, Osteomalazie, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem und Dermatitis, Myopathie, Leukämie, Brust- und Darmkrebs, Osteosarkomen, kutanen squamösen Zellkarzinomen, bestimmten immunologischen Störungen und Transplantatsabstoßungen; und bei der Verbesserung von verschiedenen Hautzuständen, wie Falten, trockener Haut, Schlaffheit der Haut und unzureichender Talgsekretion.
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