JP2004504295A - 安定化1α−ヒドロキシビタミンD - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)、特に医薬製剤に適しているものに関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒドロキシ基を1α位に有するビタミンD化合物は、強いビタミンD活性のため、近年、かなり注目されてきた。しかしながら、これら活性化ビタミンD化合物は、また、特に光の曝露下及び酸素の存在下で化学的に不安定であるとして及びより高温で低い貯蔵安定性を有するとして知られている。活性化ビタミンDの医薬製剤への調剤は、これら安定性の問題を悪化させる。
この問題の種々の態様の認識及び研究、並びに活性化ビタミンDの医薬組成物を安定させる従来技術での試みにもかかわらず、先行技術は、医薬製剤に有用な安定化化合物を提供する特定の化学及び物理的性質を有する1α−ヒドロキシビタミンD形態についてほとんど示していない。これまで未知の技術的な特性を有する安定化1α−ヒドロキシビタミンDは、活性化ビタミンDの既知の形態と比較して意外にも安定していることがここで見出された。
【0003】
【発明の実施の形態】
本発明は、優れた技術的特性及び優れた安定性を有する安定する1α−ヒドロキシビタミンD形態(SHVD)に関連する。SHVDは、医薬組成物又は製剤における使用に特によく適応する。従って、本発明を、ここに詳細に、このような努力について記載する;しかしながら、発明のこのような説明は、例示目的のみを意味し、その全範囲に制限的に見られるべきでないことを当業者は認識するだろう。
【0004】
以下の、発明の方法の説明において、他に特定しない限り、生産工程は、室温及び大気圧で行われる。
ここで使用する「ビタミンD」の語は、ビタミンD2、D3及びD4並びに関連する類似体を含むことを意図する。「1α−ヒドロキシビタミンD」の語は、少なくとも化合物のA環の炭素−1α位に、置換されたヒドロキシ基を有するビタミンD化合物又は類似体について言及する。1α位だけがヒドロキシに置換した化合物、例えば、1α−ヒドロキシビタミンD2及び1α−ヒドロキシビタミンD3は、更にヒドロキシル化を受けて代謝的に活性なビタミンD化合物を形成するようなプロドラッグである。24又は25位並びに1α位がヒドロキシル化されたこれらの化合物は、典型的に代謝的に活性なビタミンD化合物、即ち、1α,24−ジヒドロキシビタミンD2及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である。「活性(active)ビタミンD」又は「活性化(activated)ビタミンD」の語は、少なくとも、1α、24又は25の位においてヒドロキシル化されるビタミンD化合物をいう。ここで使用する、「安定化1α−ヒドロキシビタミンD」又は「SHVD」の語は、一定の市販のビタミンD化合物を含まないことを意味する、即ち、1α−ヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1,24−ジヒドロキシビタミンD3、22−オキサ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3(OCT)、パリカルシトール(paricalcitol)(19−nor−ビタミンD2)及びカルシポトリオール(calcipotriol)を除く。「非SHVD」の語は、純度プロフィール及びここでSHVDに対して記載された他の特性を満たさない1α−ヒドロキシビタミンD化合物をいう。
【0005】
本発明のSHVDは、結晶性であり、実質的に溶媒フリーであり、貯蔵安定性であり及び現代治療製剤に適している。研究は、本発明において見いだされる技術的な特性を有するSHVDは、意外にも安定しており、特に、熱攻撃(challenge)又は上昇した温度において、対応するプレビタミン形態への転換率が減少することを示した。本発明のSHVDは、実質的に6年間−70℃で貯蔵の後で分解しない。これは、医薬投与形態、例えばソフトゼラチンカプセルに処方される場合、優れた貯蔵安定性に対応する。本発明のSHVDは、いくらかの先行技術の安定化製剤によってすすめられていたような、貯蔵のための低酸素又は不活性雰囲気を必要としない。
本発明のSHVDは、さらに、モル吸光係数で約265nmでの紫外スペクトルピーク最大値(λmax)、17490のΣ265nm、及び、約227nmでの最小値(λmin)を有し、並びに特定の純度プロフィールを有する点で特徴付けられる。SHVDは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって質量ベースで98%以上の純度(すなわち少なくとも98%)、0.5%以下の残留溶媒、1.5%以下の合計不純物を有し、及び、HPLCによって0.5%より大きい単一の不純物を有しない。不純物は、シス−1α−OH−D4及びcis−1β−OH−D2を含む。いかなる特定の理論によって束縛されることを望まないが、SHVDの注目すべき安定性は、それが実質的に溶媒フリーであること及び実質的に不純物がないことに関連すると思われる。
【0006】
本発明のSHVDは、同じ非SHVDと比較した場合、熱攻撃における対応するプレビタミンへの転換率の実質的な減少によって更に特徴づけられる。対応するプレビタミンDへの転換に関するSHVDのこの安定性は、特に驚くべきである。1α−ヒドロキシビタミンD化合物は、そのプレビタミン形態と熱平衡にある、すなわち、これらは、お互いに熱異性体である。
例えば、1α−OH−D2に対する均衡を、以下に示す。
1α−ヒドロキシプレビタミンD2は、259nmにおいて特徴ある紫外スペクトルピーク最大値(λmax)を有する。溶液中で又は上昇した温度での1α−ヒドロキシビタミンD形態の貯蔵は、1α−ヒドロキシプレビタミンD形態を生じる。異性体は、室温であっても、お互いに平衡である。増大した温度は、この平衡をプレビタミンの形成にシフトする。
【0007】
本発明のSHVDは、同一条件、例えば熱攻撃下で、対応する非SHVDと比較して、1α−ヒドロキシプレビタミンDへの減少した転換率を示す。熱攻撃は、好ましくは、継続した期間、空中に保持される上昇した温度であり、その期間は、10日までであってもよい。上昇した温度は、好ましくは、約60℃である。このような熱攻撃において、本発明のSHVDは、同じ条件下の非SHVD化合物と比較して、より低い転換率を有する。
1α−ヒドロキシビタミンD化合物は、いかなる既知の合成方法によって調製されてもよい。一定の合成の経路は、精製において、本発明のSHVDの優れた技術的な特性を有し得る化合物を提供する事が見出された。例示的な合成のスキームを、1α−ヒドロキシビタミンD2(ドキセルカルシフェロール(doxercalciferol)として公知である)の合成を例示する図1に示す。一般的に、合成は、出発物質ビタミンD(すなわち1α位がヒドロキシル化された化合物)の、シクロビタミン形態への転換、シクロビタミンの1α位におけるヒドロキシル化、ヒドロキシル化したシクロビタミンの、ビタミンのシス及びトランス形態への再転換、及びトランス形態の、シス形への転換を含む。3位のヒドロキシ基は、好ましくは、合成の第1工程としてトシラートへ転換することによって保護される。
【0008】
例えば、図1に示すように、ビタミンD2(又はエルゴカルシフェロール)が出発物質である。ビタミンD2は、まず、3位においてトシル化されて、ビタミンD2 3−トシラートを形成する。その後、このトシラートは、シクロビタミンに転換されて、その後1α−ヒドロキシル化される。ヒドロキシル化シクロビタミンは、その後、シス及びトランス1α−ヒドロキシビタミンD2に転換される。トランス異性体は、紫外線に照射され、シス異性体、すなわち1α−ヒドロキシビタミンD2に転換する。
得られる製品は、カラムクロマトグラフィによって精製される。カラム精製された1α−ヒドロキシビタミンD2は、その後、有機溶剤、例えばギ酸メチルから再結晶される。再結晶された結晶は、その後、<0.5%の残留溶媒含量まで真空オーブン乾燥され、SHVDを与える。連続して(一般的に少なくとも2回)再結晶が行われる場合、本発明のSHVDは、特に良好である。好適な溶媒は、ギ酸メチルに加えて、ギ酸エチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、2−プロパノール−ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノールアセトニトリル及びその組み合わせを含む。
【0009】
本発明のSHVDは、経口使用のような医薬製剤、例えば、ソフトゼラチンカプセル、溶液、タブレットに好適に使用される。便利な単位投与形態の活性成分の濃度は、1μg〜100μg/週の週間用量で、0.5μg〜25μgである。ソフトゼラチン製剤において、カプセル充填材は、好適な医薬上許容できる油、例えば分画されたココナッツ油に溶解された本発明のSHVDを含み、及び、酸化防止剤を含み、これは、例えば、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルオキシトルエン(BHT)又はビタミンEであってもよい。カプセルシェルは、好ましくは、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタン及び着色剤を含む。充填材は、典型的に全体のカプセルの質量の約58〜59%である。
【0010】
本発明は、更に以下の例によって説明されるが、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきでない。
例において、UVスペクトルを島津(Shimadzu)UV 160Vで、IRスペクトルをAnalect DS−20で、及びNMRをSEOL NMRスペクトロメータで400MH3で操作して、又は公知技術の機器で取った。
【0011】
【実施例】
安定化1α−ヒドロキシビタミンD2(SHVD2)の調製
実施例1:1α−ヒドロキシビタミンD2粗製薬剤の調製
(1)エルゴカルシフェロールトシラート(2)の調製
エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)100gに対し、4−ジメチルアミノピリジン3.1g、100mL無水ピリジン、及び340mL無水ジクロロメタンに加えた。フラスコの内容物を内部の反応温度が≦5℃になるまで撹拌した。その後、p−トルエンスルホニルクロライド122.6gを加え、すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。反応をゆっくりと撹拌しながら、アルゴン下で進めた。32時間後、反応の完了を、TLC(シリカゲルプレート;ヘキサン中酢酸エチル;エタノール中20%ホスホモリブデン酸)によってモニターした。
約20分間にわたり、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムを含む冷却したビーカーに滴下した。反応混合物を分液ロートに入れて900mLイソプロピルエーテルですすいだ。混合物を振とうすることによってイソプロピルエーテルで抽出し、有機層及び水層を分離した。イソプロピルエーテル抽出物を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合したイソプロピルエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム250gで乾燥し、濾過した。イソプロピルエーテル抽出物を混合し、真空中で濃縮した。粗製のトシラートは、以下の加溶媒分解に使用するのに好適であった。
【0012】
(2)6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2(3)の調製
乾燥メチルアルコール1950mLと炭酸水素ナトリウム500gとの撹拌混合物に対し、250mLジクロロメタンに溶解しかつすすいだ工程1からのエルゴカルシフェロールトシラートを加えた。撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、18〜22時間、約56℃の内部温度で還流した。約20時間後、反応の程度をTLC(シリカゲル;溶媒 エタノール中20%ホスホモリブデン酸)によってモニターした。
反応混合物を25〜30℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムを濾過によって除去した。反応フラスコ、濾過した炭酸水素ナトリウム及び濾過フラスコを1000mLのイソプロピルエーテルですすいだ。有機濾液を真空中で濃縮し、浴槽の温度を50℃に維持した。半固体残渣をイソプロピルエーテルで希釈した。このイソプロピルエーテル溶液を水で3回、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除去し、イソプロピルエーテルですすいだ。混合した有機濾液及び濾過フラスコのイソプロピルエーテルすすぎ液を真空中で4〜18時間濃縮し、6(R)−メトキシシクロビタミンを得た。
【0013】
(3)1αヒドロキシ−6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2(4)の調製
1,2−ジクロロエタン1500mL中、挽きたての二酸化セレン12.3gの撹拌懸濁液に対し、81mLの無水t−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5−6M)を加えた。正のアルゴン雰囲気下、3〜4時間、周囲温度で撹拌した後、ピリジン18mLを加えた。1,2−ジクロロエタンに溶解した、工程2からの6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2を冷却した反応フラスコ中に滴下して加え、その後1,2−ジクロロエタンですすいだ。反応を、撹拌しながら<5℃の内部温度で続け、反応の進行を15分おきにTLCによってモニターした。反応は、出発の6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2がもはや見えなくなるか、又は2つの連続モニタリング薄層クロマトグラムの間に変化が現れなくなったときに完了したと考えた。
反応を、10%水酸化ナトリウムで停止した。水層及び有機層を分離し、水層をイソプロピルエーテルで抽出した。このイソプロピルエーテル抽出物を反応混合物からの有機層に加えた。混合した抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。フラスコ及び残りの硫酸マグネシウムをイソプロピルエーテルですすぎ、混合したイソプロピルエーテル抽出物及び濾過フラスコのイソプロピルエーテルすすぎ液を真空中で濃縮した。
生産物をヘキサン中5%酢酸エチル500mLに溶解し、カラム(75mmI.D.)に入ったシリカゲル(60/230〜400メッシュ)で精製し、ヘキサン中5%酢酸エチル約4000mL、次いで正のアルゴン圧力下、ヘキサン中20%酢酸エチル8000mLで溶出した。各約200mLの画分を溶出中に集めた。画分をシリカゲルTLCで分析した。1α−ヒドロキシ−6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2を含む画分が確認され、混合され及び真空中で濃縮された。
【0014】
(4) シス−及びトランス−1α−ヒドロキシビタミンD2(5及び6)の調製
ジメチルスルホキシド120mL及び氷酢酸130mL中の工程3からの1α−ヒドロキシ−6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2撹拌溶液を、約60℃に加熱し、この温度、アルゴン雰囲気下で60分間撹拌した。反応は、シリカゲルTLCで反応物1α−ヒドロキシ−6(R)−メトキシ−3,5−シクロビタミンD2の消費について周期的にモニターした。終了したら、反応を20〜25℃に冷却した。反応を、混合物とイソプロピルエーテルリンス液を飽和炭酸水素ナトリウム及び温度≦10℃に維持された水に注ぐことによって停止した。イソプロピルエーテルを加え、混合物を撹拌した。この混合物は、その後、950mLイソプロピルエーテルで別々に漏斗に通し、振とうして抽出した。水層及び有機層を分離した。水層をイソプロピルエーテルで抽出した。反応混合物からの有機層をこのイソプロピルエーテル抽出物と混合し、飽和塩化ナトリウムで3回、水で3回、及び飽和塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及びケーキ硫酸マグネシウム及び濾過フラスコをイソプロピルエーテルですすいだ。混合したイソプロピルエーテル濾液を真空中で濃縮し、浴槽の温度を35℃に維持した。残りの溶媒を残りの残渣から真空で除去した。
ジクロロメタン350mLに溶解した生産物を、カラム(75mmI.D.) に入ったシリカゲル(60/230〜400メッシュ)で精製し、アルゴン下のヘキサン中40%酢酸エチルで溶出した。約125mLの画分を集めた。画分を、ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出したシリカゲルTLCで分析した。シス−及びトランス−1α−OH−D2を含む画分が確認され、混合され及び真空中で濃縮された。
【0015】
(5)シス−1α−ヒドロキシビタミンD2(5)の調製
工程4からのシス−及びトランス−1α−OH−D2及び9−アセチルアントラセン1.1gを2000mLメチルアルコールに溶解し、メチルアルコールすすぎ液全量2000mLとともに光分解チャンバーに移し、追加のメチルアルコールで13.7Lの全量まで溶解した。光分解を終了まで、約2〜6時間行った。生成溶液及び400mLメチルアルコールすすぎ液を真空中で濃縮し、浴槽の温度を35℃に維持した。
残りの溶液を高真空下で除去した。ジクロロメタンに溶解した生産物を、カラム(75mmI.D.) に入ったシリカゲル(60/230〜400メッシュ)で精製し、アルゴン下のヘキサン中40%酢酸エチル並びに酢酸エチルで溶出した。画分(125mL)の画分をヘキサン中40%酢酸エチル溶出で集め、その後、画分(200mL)を100%酢酸エチル溶出で集めた。画分をヘキサン中40%酢酸エチルで溶出したシリカゲルTLCで分析した。シス−1α−OH−D2を含む画分が確認され、混合され及び真空中で濃縮された。残りの溶液を高真空下で除去した。この工程の典型的な収量は、15〜30g(出発物質、エルゴカルシフェロールからの全体の収量の15〜30%)だった。
【0016】
実施例2:SHVD2を得るための粗製薬剤物質の精製
カラム精製シス−1α−ヒドロキシビタミンD2(粗製薬剤物質)をギ酸メチルから連続的に再結晶化した。
各再結晶に対し、カラム精製粗製薬剤物質(通常、15〜30g)を丸底フラスコ中の3500mLギ酸メチルに再懸濁した。このフラスコは、冷却コンデンサーを有するロータリーエバポレーターを備え、固体が溶解するまで40℃の水浴中をゆっくりと回転させた。溶液をロータリーエバポレーター中で濃縮し、結晶が形成し始めるまで、40℃に維持した。結晶が観察されたとき、フラスコを−20℃のフリーザーに置き、48〜72時間冷却した。
再結晶から得られた結晶を5〜10分間空気乾燥した後、結晶を粉末までひき、その後、結晶化皿に移した。結晶の入った皿を約55℃にセットした真空オーブンに72〜120時間置いた。得られた薬剤物質(SHVD2)の量は、通常5〜10gであり、これは、出発物質、エルゴカルシフェロールの5〜10%の収量を意味する。
精製手順が粗製薬剤物質の精製を改善する証拠は、図2のHPLCクロマトグラムによって説明される。最初のクロマトグラム(A)は、カラム精製した粗製の薬剤物質で得られたものである。クロマトグラム(B)は、最終製品を示す。図2に示すように、約37.7及び41分の反応時間における不純物のレベルが、再結晶によって減少した。
【0017】
実施例3:SHVD2の残りの溶液の測定
残りの溶液をトルエンで定量化する方法を使用した。分析ターゲットは、メタノール、ギ酸メチル、塩化メチレン、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、1,1−ジクロロエタン及び酢酸エチルを含む。
ガスクロマトグラフ法を、ヘリウムをキャリアガスとし、スプリットインジェクション/ラン、及びシングルイオンモード(SIMモード)のランで使用した。これは、60m×0.25mmID、フィルム厚1.4μmを有するDB−624キャピラリーカラム、スプリット/スプリットレスインジェクター、50℃〜250℃の立ち上がりが可能なガスクロマトグラフ、及び質量選択性検出器を要求する。クロマトグラフは、31,32、43,45,49,60,61,62,84,86及び87のイオンをイオン当たり25msの滞留時間(dwell time)で検出するようにセットした。
外部較正を使用し、これは、ブランク、マトリックスブランク、及び4点曲線からなる。曲線は、1μg/g、10μg/g及び50μg/gの濃度で作成した。シス−1α−OH−D2の10mgサンプルをトルエン中で調製した。このサンプルからの結果を上記作成した線状曲線を使用して算出した。すべての分析物に対する下限は100μg/gである。この結果は、シス−1α−OH−D2(SHVD2)中の残りの溶液の量は、≦0.5%であることを示した。
【0018】
実施例4:SHVD2の貯蔵安定性試験
4ロットのSHVD2からのサンプルの安定性を、−70℃での長期間貯蔵の間に6月おきに実験した。すべてのロットは、薬剤物質用の包装として選択された容器密栓システム中に貯蔵した。安定性を(1)質量パーセント 1α−OH−D2含量、(2)パーセント 関連物質含量、及び(3)不純物プロフィールの変化につき、HPLCを使用してサンプルを試験することによって評価した。加えて、すべてのロットをUV分光法によってUVスペクトルの変化について試験した。
この研究の結果は、ベースラインと6分または12分との間に、1α−OH−D2含量の平均質量%について、大きな違いを示さなかった。実験したすべてのロットに対する1α−OH−D2含量の質量%は、すべての時点で、>98.0%であった。クロマトグラフィーの不純物プロフィールは、6ヵ月または12ヵ月でベースラインと比べて新しいピークは測定されなかった。関連物質のパーセントは、<2.0%残っていた。
【0019】
実施例5:SHVD2ソフトゼラチンカプセル充填材の調製
BHAを、分画されたココナッツ油(FCO)に加え、加熱し、及びBHAが完全に溶解するまで撹拌した。この溶液をその後冷却した。SHVD2を好適な容器に入れて正確に秤量し、脱水アルコールを加え、及び溶液を、SHVD2が溶解するまで撹拌した。FCOをステンレス混合タンクに入れて秤量した。BHA/FCO溶液を、撹拌しながらFCOに加えた。その後、SHVD2/脱水アルコール溶液を加え、及び溶液を均一になるまで撹拌した。SHVD2/脱水アルコール溶液を含む容器を脱水アルコールですすぎ、すすぎ液をFCO/SHVD2/脱水アルコールミックスに加えた。このミックスを含む混合タンクを塞ぎ、真空にし、内容物を混合(脱気)した。得られた溶液をフィルターを通して受け器に移動し、窒素でガスシールした。
【0020】
実施例6: 安定性試験:SHVD2対非SHVD2
約1mgのSHVD2または非安定化1α−ヒドロキシビタミンD2(非SHVD2)をそれぞれ9つの(12×75mm)試験チューブに置いた。試験チューブを約60℃のオーブンに置いた。各2つのビタミンD2製剤の1つの試験チューブを0,3,6,9,12,18,24,36及び48時間のインキュベーションで除去した。各試験チューブ中の内容物を、エタノールに溶解して1mg/mL溶液を生成した。各溶液(10μL)を以下のHPCL条件で分析した:アセトニトリル:メタノール:水(60:20:20)の移動相を有するYMCパックC8カラム(4.6×250mm、5μm)、流速1.0mL/分。1α−ヒドロキシビタミンD2ピークと比較して約0.9相対保持時間移動したピークの出現率は、SHVD2よりも非SHVD2で大きかった。
【0021】
実施例7:安定性試験:SHVD2対市販の1α−OH−D2
約1mgのSHVD2または市販の1α−ヒドロキシビタミンD2をそれぞれ2つの(12×75mm)試験チューブに置いた。各2つの製剤から1つの試験チューブを約60℃のオーブンに置いた。分析のため、各試験チューブ中の内容物を、エタノールに溶解して1mg/mL溶液を生成した。各溶液(10μL)を以下のHPLC条件で分析した:アセトニトリル:メタノール:水(60:20:20)の移動相を有するYMCパックC8カラム(4.6×250mm、5μm)、流速1.0mL/分。1α−ヒドロキシビタミンD2ピークと比較して約0.9相対保持時間移動したピークの出現率は、SHVD2よりも市販の1α−ヒドロキシビタミンD2で大きかった。
【0022】
実施例8:SHVD2対非SHVD2の安定性試験
約1mgの安定化1αヒドロキシビタミンD2(ドキセルカルシフェロール)(SHVD2)をそれぞれ2つの試験チューブ(12×75mm)に置いた。1つのサンプルをエタノール蒸気の雰囲気を含むデシケーターに置き、物質の残りの溶液を増加して、非安定化ドキセルカルシフェロール(非SHVD2)を得た。このデシケーター内の物質を60℃に48時間加熱した。他方のサンプルは、エタノール雰囲気にせず、安定化形態を保持したが、60℃に48時間加熱した。各試験チューブの内容物を、エタノールに溶解して1mg/mL溶液を生成した。各溶液(10μL)を以下のHPLC条件で分析した:アセトニトリル:メタノール:水(60:20:20)の移動相を有するYMCパックC8カラム(4.6×250mm、5μm)、流速1.0mL/分。ドキセルカルシフェロールピークと比較して約0.9相対保持時間移動したピークの出現率は、SHVD2よりも非SHVD2で大きかった。
【0023】
実施例9:安定性試験:>0.5%残渣溶液を含む1α,24(S)−ジヒドロキシビタミンD2(非SHVD2)
>0.5%残渣溶液を含む1α,24(S)−ジヒドロキシビタミンD2(非SHVD) 約1mgを、キャップしたバイアルに置き、約60℃で48時間加熱した。バイアルの内容物を、エタノールに溶解して1mg/mL溶液を生成した。溶液(10μL)を以下のHPLC条件で分析した:アセトニトリル:水(50:50)の移動相を有するYMCパックプロC18カラム(4.6×150mm、5μm)、流速1.0mL/分。非SHVDを加熱した後、標準1α,24(S)−ジヒドロキシビタミンD2と比較して約0.85相対保持時間を有する化合物を観察した。
【0024】
結果、本発明は、優れた技術的特性及び優れた安定性を有するSHVD、安定化1α−ヒドロキシビタミンD形態を提供する。本発明の新規形態は、結晶性、実質的に溶液フリー、安定、かつ現代の治療製剤に良好に適合するものである。
本発明は、いくらか特異性をもってここで開示され、かつ例示されているが、当業者であれば、記載されている事項からなされる変化、追加、及び省略を含む種々の改変を理解できるだろう。従って、これらの改変も、本発明に包含され、本発明の範囲は、請求の範囲と合法的に合致し得る最も広い解釈によってもっぱら限定されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図1】1α−OH−D2の合成のための例示的な反応スキームである。
【図2】本発明のSHVDの製剤を示すHPLCクロマトグラムである。
Claims (22)
- 純度が質量ベースのHPLC分析によって98%以上であり、残留溶媒が0.5%以下であり、合計不純物が1.5%以下であり、及び、0.5%より大きい単一の不純物を有しないことを特徴とする、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)。
- 不純物が、1α−ヒドロキシビタミンD4である、請求項1に記載の安定化1α−ヒドロキシビタミンD。
- 熱攻撃におけるビタミンD形態からプレビタミン形態への転換率が、同一条件下での非安定化1α−ヒドロキシビタミンD(非SHVD2)より低い、請求項1に記載の安定化1α−ヒドロキシビタミンD。
- 請求項1のSHVDを含む医薬組成物。
- ソフトゼラチンカプセルである請求項4の組成物。
- 溶液である、請求項4の組成物。
- 単位投与形態であり、0.5μg〜25μgの活性成分を含む、請求項4の組成物。
- 油中、請求項1のSHVDの効果的量の溶液を含み、該溶液が、ソフトゼラチンカプセルに含まれている組成物。
- 油が分画されたココナッツ油である、請求項8に記載の組成物。
- 請求項1のSHVDの効果的な量の固体医薬製剤を含み、該固体医薬製剤が、タブレット、カプセル、粒剤、粉体の形態である組成物。
- 活性成分としての請求項1のSHVDの効果的量を含む、カルシウム吸収、輸送または代謝、高増殖細胞活性、免疫応答不均衡または炎症応答不均衡の異常性が原因の病気の治療用薬剤。
- 活性成分としての請求項1のSHVDの効果的量を、治療が必要な被検者に投与することを含む、カルシウム吸収、輸送または代謝、高増殖細胞活性、免疫応答不均衡または炎症応答不均衡の異常性が原因の病気の治療方法。
- 病気が乾癬である、請求項12に記載の方法。
- 熱攻撃のときの1α−ヒドロキシプレビタミンDへの転化率が、同一条件下での非SHVDと比較して減少することを特徴とする、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)。
- 熱攻撃が、約60℃の一定温度で起こる、請求項14に記載の安定化1α−ヒドロキシビタミンD。
- 実質的に純粋で、実質的に溶媒フリーで、かつ貯蔵安定性である、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)。
- 対応するプレビタミン形態と比較して実質的に減少した転換率によって特徴付けられる安定化1α−ヒドロキシプレビタミンDを含む、医薬化合物。
- (a)ビタミンD化合物である出発物質の3位のヒドロキシル基をトシル化してヒドロキシを1α位に加える工程;
(b)トシル化形態をシクロビタミンに転換する工程;
(c)1α位のシクロビタミンをヒドロキシル化する工程;
(d)シクロビタミンをシス及びトランスビタミン形態に転換する工程;
(e)トランスビタミン形態を照射してシス形態を生成する工程;
(f)シス形態を、有機溶媒中で再結晶化し、再結晶化形態を72〜120時間55℃で真空オーブン乾燥してSHVDを生成する工程、
を含む、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)の製造方法。 - 請求項18に記載の方法によって合成される、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)。
- 少なくとも3回、粗製のヒドロキシビタミンD製品を有機溶媒から連続的に再結晶化することを含む、安定化1α−ヒドロキシビタミンD(SHVD)の製造方法。
- 再結晶化方法が、2つの再結晶化を含む、請求項20に記載の方法。
- 有機溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、2−プロパノール−ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノールアセトニトリル又はその組み合わせである、請求項21に記載の方法。
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