JPH05320127A - 活性型ビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は次の式（Ｉ）及び（II） 【化１】 で示される新規な１α−ヒドロキシビタミンＤ_７及び１
α−ヒドロキシビタミンＤ_４に関する。 【構成】 本化合物は（２２Ｅ）−５,７,２２−エルゴ
スタトリエン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−
フェニル−１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオンで
保護された化合物を出発原料とし、いくつかの反応工程
を経て得られるもので、骨粗しょう症の治療薬としての
有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた骨量改善作用を有
する新規化合物である１α−ヒドロキシビタミンＤ
₇（(２４Ｒ)−２２,２３−ジヒドロ−１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ₂）及び１α−ヒドロキシビタミンＤ₄（(２
４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₂）、それらの製造方法並びにそれらの１つまた
は両者を有効成分として含有する骨粗しょう症治療薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術】天然のビタミンＤ誘導ホルモンである１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃及び合成アナログで
ある１α−ヒドロキシビタミンＤ₃はいずれもカルシウ
ムの腸内吸収及び骨からのカルシウムの流通及び骨の石
灰化の有効な促進物として知られ、生体内において高い
活性を発現し、現在これらの活性型ビタミンＤ₃は骨粗
しょう症の治療薬として利用されている。しかしこの様
な化合物を過剰に摂取するとその強力な生物活性のため
に高カルシウム血症などの副作用をひき起こす場合があ
る。

【０００３】現在、活性型ビタミンＤ₃と同程度又はそ
れ以上の骨量改善作用を有し、かつ副作用及び毒性のよ
り低い活性型ビタミンＤ誘導体の合成研究が活発に行わ
れている。本発明者らも種々の活性型ビタミンＤ誘導体
を合成し、その生理活性を調べてきた。

【０００４】その結果、次式（Ａ）又は（Ｂ）

【化３】 で示される（２４Ｒ）−及び（２４Ｓ）−２２,２３−
ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂が毒性
が低く、なおかつ活性型ビタミンＤ₃と同程度の骨量改
善作用を有することを見い出した（Biochim. Biophys.
Acta., 1091, 188(1991)参照）。そしてこの化合物の類
縁体も同様の作用を有することが期待できるものの、そ
の１７位における側鎖が修飾をうけた化合物はその合成
の困難性及び複雑性から、上記した式（Ａ）又は式
（Ｂ）の化合物における２５−位のヒドロキシル基が水
素で置換されている化合物、すなわち１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ ₇及び１α−ヒドロキシビタミンＤ₄はこれま
でに知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、かかる文献未
載の新規化合物であって、既知のビタミンＤ活性を有す
る化合物と比較して副作用が少なく、しかも従来の活性
型ビタミンＤ誘導体よりも骨量改善作用の高い骨粗しょ
う症治療に有用な活性型ビタミンＤ化合物の解明と、そ
の合成方法の開発とが求められている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ために本発明者らは鋭意研究した結果、次の式（Ｉ）及
び（II）

【化４】 で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ₇及び１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ₄が従来の活性型ビタミンＤ誘導体
と比較して副作用が少なくかつ優れた骨量改善作用を有
すること、並びに優れた分化誘導作用を有することを見
い出し本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は上記した式（Ｉ）及び
式（II）で示される新規化合物である１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ₇及び１α−ヒドロキシビタミンＤ₄に関す
る。

【０００８】また本発明は、上記した式（Ｉ）及び式
（II）で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ₇及び１
α−ヒドロキシビタミンＤ₄の製造方法にも関する。

【０００９】更にまた本発明は、上記した式（Ｉ）及び
式（II）で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ₇及び
１α−ヒドロキシビタミンＤ₄の１つまたは両者を有効
成分として含有する骨粗しょう症治療薬にも関する。

【００１０】本発明の式（Ｉ）及び式（II）で示される
１α−ヒドロキシビタミンＤ₇及び１α−ヒドロキシビ
タミンＤ₄は次の反応工程を経て得ることができる。

【００１１】すなわち、本発明によれば、式（III）

【化５】 で示される（２２Ｅ）−５,７,２２−エルゴスタトリエ
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオン（以下「ＰＴ
ＡＤ」と略称する）で保護された化合物をオゾン酸化
し、次いで得られた２２位のアルデヒドをＮａＢＨ₄で
還元して式（IV）

【化６】 で示される２２−アルコール化合物とし、次にこの化合
物（IV）をトシル化し、ヨウ化ナトリウムで処理して得
られた式（Ｖ）

【化７】 で示される２２−ヨード化合物〔Y. Tachibana, Bull.
Chem. Soc. Jpn., 62, 3132(1989年)参照 〕をＢｕＬｉ
等を用いた塩基性条件下で式（VI）又は（VII）

【００１２】

【化８】 で示されるスルホン誘導体と縮合して式（VIII）又は
（IX）

【化９】 で示される化合物とし、次にこの化合物の３β位のヒド
ロキシル基の保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基をｐ
−トルエンスルホン酸等を用いた酸性条件下で脱離して
式（Ｘ）又は（XI）

【化１０】 で示されるジオール化合物とし、次に２３位のフェニル
スルホニル基をＮａ−Ｈｇ等を用いて還元的に除去して
得られた式（XII）又は（XIII）

【００１３】

【化１１】 で示される化合物の５,７−ジエン保護基をＬｉＡｌＨ₄
又はＭｅ₂ＳＯ−Ｋ₂ＣＯ ₃等を用いて脱離して式（XIV）
又は（XV）

【化１２】 で示される５,７−ジエン化合物とし、次にこの化合物
を高圧水銀灯による光照射、引続く熱異性化に付して式
（XVI）又は（XVII）

【００１４】

【化１３】 で示されるビタミンＤ誘導体とし、次にこの化合物をト
シル化し、塩基性条件、例えば重そうの存在下でメタノ
ール処理して得られた式（XVIII）又は（XIX）

【化１４】 で示されるシクロビタミンＤ化合物をＳｅＯ₂−ｔ−Ｂ
ｕＯＯＨを用いてこの化合物の１α位を選択的にヒドロ
キシ化し、得られた式（XX）又は（XXI）

【００１５】

【化１５】 で示される化合物を酢酸で処理して式（XXII）又は（XX
III）

【化１６】 で示される３β−アセチル化合物とし、次にこの化合物
を加水分解して本発明の上記式（Ｉ）又は（II）の１α
−ヒドロキシビタミンＤ₇及び１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ₄が得られる。

【００１６】上記反応工程における式（III）の５,７−
ジエン部が４−フェニル−１,２,４−トリアゾリン−
３,５−ジオンで保護された（２２Ｅ）−５,７,２２−
エルゴスタトリエン−３β−オールの３β位のヒドロキ
シル基の保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基は、他の
慣用のヒドロキシル基の保護基、例えばトリメチルシリ
ル基、アセチル基などで置き換えることができる。

【００１７】本発明で使用される式（VI）又は（VII）
で示されるスルホン誘導体は、次の反応スキームＩで示
されるように式（XXIV）又は（XXV）で示されるスルホ
ン誘導体を、塩基性条件下にオキシ塩化リン又はメタン
スルホニルクロライドと処理して式（XXVI）又は（XXVI
I）で示されるオレフィン誘導体とし、これを接触的に
還元することによって容易に得ることができる（特願平
４−２９３２７号参照）。

【００１８】

【化１７】

【００１９】本発明の式（III）で示される２２−ヨー
ド体を出発原料として式（Ｉ）又は（II）で示される本
発明の化合物、１α−ヒドロキシビタミンＤ₇又は１α
−ヒドロキシビタミンＤ₄を得るまでの合成経路を次の
反応スキームIIに例示する。

【００２０】

【化１８】

【００２１】

【化１９】

【００２２】本発明の化合物、すなわち１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₇および１α−ヒドロキシビタミンＤ₄は、
下記の実施例に示されるように１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ₃と比較して血中カルシウム濃度上昇作用は弱くそ
して骨密度増加作用は強いという特徴を有する。このこ
とから、本発明の化合物は高カルシウム血症などの副作
用をひき起こすことなく使用し得る骨粗しょう症治療薬
として有用なものである。

【００２３】本発明の１α−ヒドロキシビタミンＤ₇及
び１α−ヒドロキシビタミンＤ₄は固体状の組成物とし
て経口投与可能である。この固体状の組成物の調製に当
たっては、抗酸化剤及び生理学的に許容し得る賦形剤ま
たは固体状担体を混合し、公知の製剤化の方法で製剤と
される。

【００２４】抗酸化剤としては、例えばアスコルビン
酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノン
を挙げることができる。抗酸化剤は少なくとも痕跡量含
有すべきことが好ましい。

【００２５】生理学的に許容しうる賦形剤または固体状
担体としては、例えば結合剤例えばゼラチン、ソルビト
ール、トラガカント、アラビアゴム、ＣＭＣまたはポリ
ビニルピロリドン、充填剤例えば乳糖、しょ糖、とうも
ろこし殿粉、燐酸カルシウムまたはシリカ、滑沢剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはポリエチレ
ングリコール、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉または許容しう
る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウム、グリセリンモ
ノステアレートなどが挙げられる。

【００２６】本発明の組成物は、他の治療上有効な成分
例えばカルシウム塩（例えば乳酸カルシウム、燐酸カル
シウム、グルコン酸カルシウムまたは次亜燐酸カルシウ
ム）および／またはその他の微量元素成分例えばマグネ
シウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛および沃素の塩類およ
び／または他のビタミン類例えばビタミンＡ、ビタミン
Ｂ₁、ビタミンＢ₂、ニコチン酸アミド、パントテン酸ま
たはその塩例えばカルシウム塩、ビタミンＢ₆、ビタミ
ンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＣおよびビタミンＥなどを含有
していてもよい。

【００２７】この組成物は任意の剤型例えば錠剤、コー
ティング錠剤、カプセル剤、ドラッギー、顆粒剤などの
任意の形態をとることができ、またこれらの製剤は当技
術分野において周知の方法によって調製することができ
る。

【００２８】この製剤は、好ましくは単位投与形態のも
のとして製造されるが、各単位には０.１〜３０μg、好
ましくは０.５〜５μgの１α−ヒドロキシビタミンＤ₇
または１α−ヒドロキシビタミンＤ₄化合物が含有され
るものとして調製される。

【００２９】更に本発明の化合物は液体状の組成物の形
で製剤化することもできる。この液体状の組成物は結合
的にまたは非経口的に投与することができる。

【００３０】液体状の組成物の調製に当たっては、本発
明の化合物を可食性の油状物質または吸収性の油状物質
に溶解せしめることが行われる。この油状物質の具体例
としては、大豆油、ナタネ油、コーン油、落花生油、ア
ーモンド油、ココナッツ油、カカオ脂などの植物油、牛
脂、魚肝油などの動物性油、中鎖長脂肪酸トリグリセリ
ドなどの合成トリグリセリド、グリセリンモノステアレ
ート、グリセリンモノオレート、グリセリンジオレー
ト、グリセリンモノラウレート、グリセリンジラウレー
ト、ポリソルベート８０などの油状エステル物質が挙げ
られる。

【００３１】これらの液体状の組成物についても固体状
の組成物の調製の際に用いた種々の添加剤、賦形剤その
他を混合することができる。

【００３２】すなわち、この液体組成物においても本発
明の化合物の保存寿命を増大するために、組成物中に抗
酸化剤例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニ
ソールまたはヒドロキノンを混入することが有利であろ
う。

【００３３】またこの液体組成物は、他の治療上有効な
成分例えばカルシウム塩（例えば乳酸カルシウム、燐酸
カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは次亜燐酸カル
シウム）および／またはその他の微量元素成分例えばマ
グネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛および沃素の塩類
および／または他のビタミン類例えばビタミンＡ、ビタ
ミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ニコチン酸アミド、パントテン
酸またはその塩例えばカルシウム塩、ビタミンＢ₆、ビ
タミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＣおよびビタミンＥなどを
含有していてもよい。

【００３４】この液状の組成物は液状組成物のままで、
またはソフトカプセルなどに封入した形態で投与するこ
とができる。ソフトカプセルなどの剤型に製剤化する場
合には単位投与形態のものとして製剤化することがで
き、各単位には０.０１〜５０μg、好ましくは０.０５
〜１０μgの１α−ヒドロキシビタミンＤ₇または１α−
ヒドロキシビタミンＤ₄が含有されるものとして調製さ
れる。

【００３５】このようにして得られた製剤は、成人の処
置に対して１日当たり０.１〜３０μgの薬量となるよう
に投与される。

【００３６】

【発明の効果】本発明の化合物を骨粗しょう症の治療に
用いた場合、副作用がなくかつこれ迄に知られている活
性型ビタミンＤ誘導体に比較してより高い骨量改善作用
が期待される。

【００３７】

【実施例】以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。

【００３８】実施例１ １α−ヒドロキシビタミンＤ₇（Ｉ）の合成 （１） （２４Ｒ）−５α,８α−(４−フェニル−１,
２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オール（XI
I） （３Ｓ）−２,３−ジメチルブチルフェニルスルホン（V
I）７.４ｇを無水ＴＨＦ５０mlに溶解後−２０℃に冷却
し１.６５規定ｎ−ブチルリチウム２０mlを滴下し１時
間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
１５mlを加え、２２−ヨード−５α,８α−（４−フェ
ニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コ
レン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（Ｖ）１８.２ｇの無水ＴＨＦ溶液を滴下し室温で
２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、乾燥後溶媒を留去し粗生成物（VIII）８.６ｇを
得た。これをメタノール−クロロホルム（５：３）８０
０mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸一水和物０.５ｇ
を加え室温で１時間撹拌した。炭酸カリウムを加え上清
を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムで精製し２３−フェニル
スルホニル体（Ｘ）１８.７ｇを得た。２３−フェニル
スルホニル体１８.７ｇをメタノール５００mlに溶解
し、リン酸水素二ナトリウム１０ｇ及び５％ナトリウム
アマルガム１００ｇを加え室温で撹拌した。１７時間後
遊離した水銀を除きメタノール溶液を濃縮し水及びクロ
ロホルムを加え抽出し、クロロホルム層を濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムで精製し表題化合物（XII）９.
５ｇを得た。

【００３９】NMR δ(CDCl₃)：0.76〜0.81(9H, m)、0.84
(3H, d, J=6.9Hz)、0.93(3H, d, J=6.8Hz)、0.96(3H,
s)、2.33(1H, m)、2.50(1H, m)、 3.16(1H, dd, J=13.6
および3.9Hz)、 4.44(1H, m)、 6.23および6.40(2H, ABq,
J=8.3Hz)、7.30〜7.46(5H, m)。

【００４０】（２） （２４Ｒ）−５,７−エルゴスタ
ジエン−３β−オール（XIV） 水素化リチウムアルミニウム２ｇを無水ＴＨＦ １２０m
lに懸濁し、(２４Ｒ）−５α,８α−（４−フェニル−
１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オール
(XII）９.５ｇと無水ＴＨＦ １２０mlの混合物を滴下
し、還流下２時間反応させた。過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを常法に従って分解後、ＴＨＦ層を分離し濃
縮した。残留物をエタノールから再結晶を行い表題化合
物（XIV）５.７ｇを得た。

【００４１】融点：１６５° NMR δ(CDCl₃)：0.62(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.8Hz)、
0.80(3H, d, J=6.8Hz)、0.85(3H, d, J=6.9Hz)、0.93(3
H, d, J=6.9Hz)、0.96(3H, s)、3.64(1H, m)、5.39(1H,
m)、5.57(1H, m) 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₄₆Ｏとして） 実測値 Ｃ ８４.４０％ Ｈ １１.６９％ 理論値 Ｃ ８４.３６％ Ｈ １１.６３％

【００４２】（３） ビタミンＤ₇（XVI） （２４Ｒ）−５,７−エルゴスタジエン−３β−オール
（XIV）５ｇをＴＨＦ １リットルに溶解し、アルゴン気
流下、水冷下にで１.５％の硝酸カリウムをフィルター
とし高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で１時間光
照射を行った。反応液を濃縮しシリカゲルカラムでプレ
ビタミンＤ₇ １.５ｇと５,７−ジエン体２ｇを分離し
た。回収した５,７−ジエン２ｇは同様に光照射を行っ
た。プレビタミンＤ_７はエタノール溶液とし窒素気流下
２時間還流し溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラ
ムで精製し表題化合物１.６５ｇを得た。

【００４３】NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.77(3H,
d, J=6.3Hz)、0.80(3H, d, J=6.9Hz)、0.85(3H, d, J=
6.9Hz)、0.91(3H, d, J=5.9Hz)、2.57(1H, dd, J=12.7H
zおよび3.5Hz)、2.82(1H, m)、 3.95(1H, m)、 4.82(1H,
d, J=2.5Hz)、5.05(1H, s)、 6.03および6.23(2H, ABq,
J=11.2Hz)

【００４４】（４） １−ヒドロキシ−３,５−シクロ
ビタミンＤ₇（XX） ビタミンＤ₇（XVI）１.６５ｇをピリジン５０mlに溶解
し塩化ｐ−トルエンスルホニル５.０ｇを加えて１７時
間撹拌した。反応液を冷却し水を加え常法に従って処理
し粗トシル体２.０ｇを得た。粗トシル体２.０ｇをメタ
ノール１００mlに溶解し炭酸水素ナトリウム９ｇを加え
還流下５時間反応させた。メタノール留去し水を加え酢
酸エチルで抽出し溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムで精製し３,５−シクロビタミンＤ₇（XVIII）１.
４４ｇを得た。塩化メチレン４５mlに二酸化セレン０.
２７ｇ及び３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの
２,２,４−トリメチルペンタン溶液２.７mlを加え１時
間撹拌した。５℃でシクロ体１.４４ｇの塩化メチレン
溶液を加え、１時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム水
溶液５０mlを加え反応を停止させ、塩化メチレン層を分
離、乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製
し表題化合物０.６２ｇを得た。

【００４５】NMR δ(CDCl₃)：0.53(3H, s)、0.77(3H,
d, J=6.3Hz)、0.80(3H, d, J=6.9Hz)、0.85(3H, d, J=
6.9Hz)、0.91(3H, d, J=6.4Hz)、2.26(1H, m)、 2.64(1
H, m)、3.26(3H, s)、4.19(1H, d, J=9.2Hz)、4.21(1H,
br)、4.94(1H, d, J=9.3Hz)、 5.17(1H, s)、5.24(1H,
s)

【００４６】（５） １α−ヒドロキシビタミンＤ₇ ３
β−アセテート（XXII） １−ヒドロキシ−３,５−シクロビタミンＤ₇（XX）０.
６２ｇを酢酸１０mlに溶解し５５°で１５分間反応させ
た。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで
抽出し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精
製し表題化合物０.２７ｇを得た。このカラム精製で前
流出物に１β−ヒドロキシビタミンＤ₇３β−アセテー
ト５０mg及び後流出物に１α−ヒドロキシ−５,６−ト
ランスビタミンＤ₇ ３β−アセテート１００mgを分離す
ることができた。

【００４７】１α−ヒドロキシビタミンＤ₇ ３β−アセ
テート NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.77(3H, d, J=6.3Hz)、
0.80(3H, d, J=6.9Hz)、0.85(3H, d, J=6.9Hz)、0.91(3
H, d, J=5.9Hz)、2.04(3H, s)、2.40(1H, dd,J=13.6Hz
および6.3Hz)、2.59(1H, dd, J=13.7Hzおよび3.4Hz)、
2.81(1H, dd, J=12.2Hzおよび2.9Hz)、 4.41(1H, br)、
5.02(1H, s)、 5.19(1H, m)、 5.34(1H, s)、6.02および6.
34(2H, ABq, J=11.3Hz)

【００４８】１β−ヒドロキシビタミンＤ₇ ３β−アセ
テート NMR δ(CDCl₃)：0.53(3H, s)、0.77(3H, d, J=6.3Hz)、
0.80(3H, d, J=6.9Hz)、0.85(3H, d, J=6.9Hz)、0.91(3
H, d, J=6.3Hz)、2.06(3H, s)、2.60(1H, dd,J=12.7Hz
および3.9Hz)、2.82(1H, m)、 4.18(1H, br)、 4.98(1H,
m)、 5.01(1H, s)、 5.36(1H, s)、 6.00および6.37(2H, A
Bq, J=11.2Hz)

【００４９】１α−ヒドロキシ−５,６−トランスビタ
ミンＤ₇ ３β−アセテート NMR δ(CDCl₃)：0.55(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.3Hz)、
0.81(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.3Hz)、0.92(3
H, d, J=5.8Hz)、2.04(3H, s)、2.47(1H, dd,J=14.7Hz
および6.9Hz)、2.59(1H, dd, J=11.7Hzおよび3.9Hz)、
2.85(1H, m)、 4.49(1H, br)、 4.99(1H, s)、 5.13(1H,
s)、 5.25(1H, m)、 5.81および6.57(2H, ABq, J=11.2Hz)

【００５０】（６） １α−ヒドロキシビタミンＤ
₇（Ｉ） １α−ヒドロキシビタミンＤ₇ ３β−アセテート（XXI
I）０.２７ｇに１０％エタノール性ＫＯＨ ５mlを加え
０.５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽
出し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製
し表題化合物０.２２ｇを得た。

【００５１】融点１７４°（エーテル−ヘキサン） 〔α〕_D ²⁵° ＋６０.１°（ｃ＝０.１、ＥｔＯＨ） NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.77(3H, d, J=6.3Hz)、
0.80(3H, d, J=6.3Hz)、0.85(3H, d, J=6.9Hz)、0.91(3
H, d, J=6.4Hz)、2.31(1H, dd, J=13.2Hzおよび6.3Hz)、
2.59(1H, dd, J=13.7Hzおよび3.4Hz)、2.81(1H, dd, J
=11.3Hzおよび3.0Hz)、4.23(1H, m)、 4.43(1H, m)、 5.0
1(1H, s)、 5.33(1H, s)、 6.02および6.348(2H, ABq, J=
11.2Hz) MS m／z（相対強度，％） 415(M⁺＋1, 31)、 414(M⁺, 10
0)、 396(52)、 378(27)、 296(12)、 287(38)、 269(26)、 2
51(24)、 174(55)

【００５２】実施例２ １α−ヒドロキシビタミンＤ₄（II）の合成 （１） （２４Ｓ）−５α,８α−(４−フェニル−１,
２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オール（XI
II） （３Ｒ）−２,３−ジメチルブチルフェニルスルホン（V
II）１３.０ｇを無水ＴＨＦ５０mlに溶解後−２０℃に
冷却し１.６５規定ｎ−ブチルリチウム２５mlを滴下し
１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン２２mlを加え、２２−ヨード−５α,８α−（４−
フェニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−６
−コレン−３β−オール ３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（Ｖ）２８.０ｇの無水ＴＨＦ溶液を滴下し
室温で２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去し粗生成物（IX）２６.
７ｇを得た。これをメタノール−クロロホルム（９：
１）１０００mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸一水和
物１.０ｇを加え室温で１時間撹拌した。炭酸カリウム
を加えメタノールを濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出
し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製し
２３−フェニルスルホニル体（XI）２４.３ｇを得た。
２３−フェニルスルホニル体２４.３ｇをメタノール５
００mlに溶解し、リン酸水素二ナトリウム１２.０ｇ及
び５％ナトリウムアマルガム１００ｇを加え室温で撹拌
した。１７時間後遊離した水銀を除きメタノール溶液を
濃縮し水及びクロロホルムを加え抽出しクロロホルム層
を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し表題化
合物（XIII）７.６３ｇを得た。

【００５３】NMR δ(CDCl₃)：0.76〜0.82(9H, m)、0.85
(3H, d, J=6.8Hz)、0.94(3H, d, J=6.4Hz)、0.97(3H,
s)、2.34(1H, m)、2.51(1H, m)、 3.17(1H, dd, J=13.7
および4.9Hz)、 4.46(1H, m)、 6.24 および 6.41(2H, AB
q, J=8.5Hz)、7.30〜7.45(5H,m)

【００５４】（２） （２４Ｓ）−５,７−エルゴスタ
ジエン−３β−オール（XV） 水素化リチウムアルミニウム１.６ｇを無水ＴＨＦ１０
０mlに懸濁し、（２４Ｓ）−５α,８β−（４−フェニ
ル−１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オ
ール（XIII）７.６３ｇと無水ＴＨＦ１００mlの混合物
を滴下し、還流下２時間反応させた。過剰の水素化リチ
ウムアルミニウムを常法に従って分解後、ＴＨＦ層を分
離し濃縮した。残留物をエタノールから再結晶を行い表
題化合物（XV）３.７４ｇを得た。

【００５５】融点１４５° NMR δ(CDCl₃)：0.62(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.6Hz)、
0.79(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.8Hz)、0.93〜
0.96(6H, m)、 3.63(1H, m)、 5.38(1H, m)、5.57(1H, m)

【００５６】（３） ビタミンＤ₄（XVII） （２４Ｓ）−５,７−エルゴスタジエン−３β−オール
（XV）３.７４ｇをＴＨＦ １リットルに溶解し、アルゴ
ン気流下、水冷下で１.５％の硝酸カリウムをフィルタ
ーとし高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で９０分
光照射を行った。反応液を濃縮しシリカゲルカラムでプ
レビタミンＤ₄ ０.９８ｇと５,７−ジエン体０.７８ｇ
を分離した。回収した５,７−ジエン０.７８ｇは同様に
光照射を行った。プレビタミンＤ_４はエタノール溶液と
し窒素気流下２時間還流し、エタノールを留去した。残
留物はシリカゲルカラムで精製し表題化合物０.６２ｇ
を得た。

【００５７】NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.77(3H,
d, J=6.6Hz)、0.78(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=
6.8Hz)、0.92(3H, d, J=6.1Hz)、2.58(1H, m)、 2.83(1
H, m)、3.95(1H, m)、 4.82(1H, m)、 5.05(1H, m)、 6.03
および 6.24(2H, ABq, J=11.2Hz)

【００５８】（４） １α−ヒドロキシビタミンＤ₄ ３
β−アセテート（XXIII） ビタミンＤ₄（XVII）０.６２ｇをピリジン１０mlに溶解
し塩化ｐ−トルエンスルホニル２.０ｇを加えて１７時
間撹拌した。反応液を冷却し水を加え常法に従って処理
し粗トシル体０.９ｇを得た。粗トシル体０.９ｇをメタ
ノール１００mlに溶解し炭酸水素ナトリウム３ｇを加え
還流下５時間反応させた。メタノールを留去し、水、酢
酸エチルを加え抽出し溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムで精製し３,５−シクロビタミンＤ₄（XIX）
０.６４ｇを得た。塩化メチレン３０mlに二酸化セレン
０.１８ｇ及び３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド
の２,２,４−トリメチルペンタン溶液１.８mlを加え１
時間撹拌した。５℃でシクロ体０.６４ｇの塩化メチレ
ン溶液を加え０.７５時間撹拌し、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０mlを加え反応を停止させ、塩化メチレン
層を分離し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製
し１−ヒドロキシ−３,５−シクロビタミンＤ₄（XXI）
０.３８ｇを得た。これを酢酸１０mlに溶解し５５°で
１５分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水に
注ぎ酢酸エチルで抽出し溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムで精製し表題化合物０.１６ｇを得た。こ
のカラム精製で前流出物に１β−ヒドロキシビタミンＤ
₄ ３β−アセテート３０mg及び後流出物に１α−ヒドロ
キシ−５,６−トランスビタミンＤ₄ ３β−アセテート
８０mgを分離することができた。

【００５９】１α−ヒドロキシビタミンＤ₄ ３β−アセ
テート（XXIII） NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、 0.78(3H, d, J=6.4Hz)、
0.79(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.8Hz)、0.93(3
H, d, J=6.4Hz)、2.41(1H, dd, J=13.7Hzおよび6.4Hz)、
2.59(1H, dd, J=14.2Hzおよび3.4Hz)、 2.81(1H, m)、
4.40(1H, m)、 5.02(1H, s)、5.21(1H, s)、 5.35(1H,
s)、 6.03および6.34(2H, ABq, J=11.3Hz)

【００６０】１β−ヒドロキシビタミンＤ₄ ３β−アセ
テート NMR δ(CDCl₃)：0.53(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.8Hz)、
0.79(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.8Hz)、0.92(3
H, d, J=5.9Hz)、2.61(1H, m)、2.81(1H, m)、4.17(1H,
m)、 4.98(1H, m)、 5.01(1H, s)、 5.36(1H, s)、 6.00お
よび6.38(2H, ABq, J=11.2Hz)

【００６１】１α−ヒドロキシ−５,６−トランスビタ
ミンＤ₄ ３β−アセテート NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.8Hz)、
0.79(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.8Hz)、0.93(3
H, d, J=5.9Hz)、2.49(1H, dd, J=14.2Hz および 7.3H
z)、2.74(1H, m)、 2.85(1H, m)、 4.48(1H, m)、 4.99(1
H, s)、 5.13(1H,s)、 5.25(1H, m)、 5.81 および 6.57(2
H, ABq, J=11.2Hz)

【００６２】（５） １α−ヒドロキシビタミンＤ₄（I
I） １α−ヒドロキシビタミンＤ₄ ３β−アセテート（XXII
I）０.１６ｇに１０％エタノール性ＫＯＨ ５mlを加え
０.５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽
出した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムで精
製し表題化合物０.０９ｇを得た。

【００６３】融点１４８〜１４９°（エーテル−ヘキサ
ン） 〔α〕_D ²⁵° ＋５６.０（ｃ＝０.２５、ＥｔＯＨ） NMR δ(CDCl₃)：0.54(3H, s)、0.78(3H, d, J=6.8Hz)、
0.79(3H, d, J=6.8Hz)、0.86(3H, d, J=6.8Hz)、0.92(3
H, d, J=6.4Hz)、2.32(1H, dd, J=13.4Hzおよび6.5Hz)、
2.66(1H, m)、 2.83(1H, m)、 4.23(1H, m)、 4.43(1H,
m)、 5.01(1H, s)、 5.33(1H, s)、 6.02および6.38(2H, A
Bq, J=11.2Hz) MS m／z（相対強度，％） 415(M⁺＋1, 30)、414(M⁺, 10
0)、 396(61)、 378(37)、 326(16)、 287(48)、 269(43)、 2
51(31)、 174(62)

【００６４】実施例３ この実施例は既知の１α−ヒドロキシビタミンＤ₃と比
較した場合、本発明の１α−ヒドロキシビタミンＤ₇お
よび１α−ヒドロキシビタミンＤ₄が著しい骨量改善作
用を示すが、血中カルシウム量は増大させないものであ
ることを示すものである。

【００６５】すなわち、ウィスター系メスラット（９週
令）に両側卵巣摘出手術（ＯＶＸ）及び右側座骨神経切
断手術（ＮＸ）またはSham手術を施した。手術後６週間
１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₇および１α−ヒドロキシビタミンＤ₄の夫々を
０.５％エタノール−プロピレングリコールに溶解して
投与（５日／週）した。

【００６６】対照群及びSham手術群のラットにはビヒク
ルのみを投与した。最終投与の翌日にラットを解剖し、
右大腿骨の灰分重量について分析を行った（ラットには
実験期間を通じて１.１７％カルシウムを含む通常飼料
を自由に摂取させた）。結果を表１にまとめた。

【００６７】

【表１】

【００６８】実施例４ 経口投与可能な１α−ヒドロキシビタミンＤ₇組成物 １α−ヒドロキシビタミンＤ₇ １０mgを中鎖脂肪酸トリ
グリセライド（ＭＣＴ）１リットルに加えて撹拌し、均
一の溶液を得た。１０μｇ／mlの１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₇濃度の溶液が得られた。得られたこの溶液の¹/₅
ml分量を慣用の技術によってゼラチン中に封入した。１
α−ヒドロキシビタミンＤ₇ ２０μｇ／mlの量で含有す
る溶液の各々からも上記の方法により同様にカプセルが
調製された。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２８】この製剤は、好ましくは単位投与形態のも
のとして製造されるが、各単位には０.０１〜５０μ
ｇ、好ましくは０.０５〜１０μｇの１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ₇または１α−ヒドロキシビタミンＤ₄化合物
が含有されるものとして調製される。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１月２０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】本発明の式（Ｖ）で示される２２−ヨード
体を出発原料として式（Ｉ）又は（II）で示される本発
明の化合物、１α−ヒドロキシビタミンＤ₇又は１α−
ヒドロキシビタミンＤ₄を得るまでの合成経路を次の反
応スキームIIに例示する。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年３月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】実施例１ １α−ヒドロキシビタミンＤ₇（Ｉ）の合成 （１） （２４Ｒ）−５α,８α−(４−フェニル−１,
２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オール（XI
I） （３Ｓ）−２,３−ジメチルブチルフェニルスルホン（V
I）７.４ｇを無水ＴＨＦ５０mlに溶解後−２０℃に冷却
し１.６５規定ｎ−ブチルリチウム２０mlを滴下し１時
間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
１５mlを加え、２２−ヨード−５α,８α−（４−フェ
ニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コ
レン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（Ｖ）１８.２ｇの無水ＴＨＦ溶液を滴下し室温で
２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、乾燥後溶媒を留去し粗生成物（VIII）２４.８ｇ
を得た。これをメタノール−クロロホルム（５：３）８
００mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸一水和物０.５
ｇを加え室温で１時間撹拌した。炭酸カリウムを加え上
清を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムで精製し２３−フェニル
スルホニル体（Ｘ）１８.７ｇを得た。２３−フェニル
スルホニル体１８.７ｇをメタノール５００mlに溶解
し、リン酸水素二ナトリウム１０ｇ及び５％ナトリウム
アマルガム１００ｇを加え室温で撹拌した。１７時間後
遊離した水銀を除きメタノール溶液を濃縮し水及びクロ
ロホルムを加え抽出し、クロロホルム層を濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムで精製し表題化合物（XII）９.
５ｇを得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）及び（II） 【化１】 で示される活性型ビタミンＤ誘導体。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）及び（II） 【化２】 で示される活性型ビタミンＤ誘導体の１つまたは両者を
   有効成分として含有する骨粗しょう症治療薬。