PT96679B

PT96679B - Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96679B
Application number: PT96679A
Authority: PT
Inventors: Gerald Kirsch; Gunfer Neef; Katica Schwarz; Matthias Brautigam; Ruth Thieroff-Ekerdt; Petra Rach; Andreas Steinmeyer
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-02-06
Filing date: 1991-02-06
Publication date: 1998-07-31
Also published as: CS28191A3; HU913475D0; ES2055521T3; IE70239B1; JPH05501718A; ATE106391T1; NO913913D0; FI100598B; NO300209B1; CZ280203B6; AU652739B2; AU7216191A; NO913913L; HUT59665A; CN1054588A; PT96679A; DK0441467T3; DE59101738D1; IL97158A0; EP0441467B1

Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELL SCHAFT, alemã, industrial e comer ciai, com sede em Berlim e Bergka men (endereço postal 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Federal da Alemanha, (inventores: Dr, Gunter Neef, Dr. Gerald Kirsch Dr. Andreas Steinmeyer, Katica Sch warz, Dr. Mattias Brautigam, Dr. Ruth Thieroff-Ekert e Petra Rach, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE VITAMINA D HOMÓLOGOS DE CADEIAS LATERAIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de vi :amina D homólogos de cadeias laterais, de fórmula I

na qual

R¹ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um gru po aciloxi com 1 a 9 ãtomos de carbono,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 ãtomos de carbono, ou representam um grupo hidroxi ou aciloxi com 1 a 9 ãtomos de carbono, e o outro substituinte em cada um dos

4 casos representa um atomo de hidrogénio, ou R e R em conjunto representam um ãtomo de oxigénio,

6

R e R independentemente um do outro representam cada um um ra dical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê ãtomos de carbono, um grupo trifluormetilo, ou em conjunto representam um radical carbocíclico saturado, insaturado ou aromático, formado com o ãtomo de carbono terciário, ou com inclusão de um ou dois ãtomos de azoto, oxigénio ou enxofre formam um anel heterocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros,

B e D ou representam cada um um ãtomo de hidrogénio, ou em conjunto formam uma segunda ligação (dupla ligação com confi guração E) e ou

A representa uma ligação directa entre os ãtomos de carbono 20 e 22 e

X representa um radical alquilenooxi -(CH₂)_nO- com n = 1 a 3 ou

A representa uma ponte metileno (-CI^-) entre os ãtomos de carbono 20 e 22 e

X representa um radical alquileno “(C^) “ ^{OU um ra}^^ca^- alquilenooxi - (CH ) 0- com η = 1 a 3, m TI ou se A representar uma ligação directa, bem como B e D em conjunto representarem uma segunda ligação,

representa, um dos radicais -CH₂-Q-CH₂“ , -(CH₂)₂-x ou -(CH₂)₂

-=, assim como a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos.

Os grupos aciloxi ou acilo mencionados para os _r 3 radicais R e R e entre os grupos possíveis para os radicais R ou R , sao especialmente derivados de ácidos carboxílicos satura dos ou também de acido benzoico.

6

Se R e R em conjunto com o átomo de carbono terciário formarem um anel carbocíclico saturado, trata-se especialmente do anel ciclopropilo ou ciclohexilo. Como grupos alqu_i lo para R e R interessam especialmente os que possuem 1 a 5 ãtomos de carbono.

São preferidos de acordo com a presente invenção os derivados de vitamina D homólogos nas cadeias laterais, de fórmula geral I, nos quais

4

R , R e R representam um grupo hidroxi ou r5 e r6 representam um grupo metilo ou em conjunto com o átomo de carbono terciário representam um anel ciclopropilo,

R representa um átomo dé hidrogénio e n é 1 ou 2.

Entre os átomos de carbono 22 e 23 (se A representar uma ligação directa) ou entre os átomos de carbono 23 e 24 (se A representar um grupo metileno) encontra-se de preferência uma dupla ligação, são espeeialmente preferidos os compostos

24-(1(R)-hidroxi-4-metilpentil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23Etetraeno-1(S) ,3(R)-diol,

24-(1(S)-hidroxi-4-metilpentil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23Etetraeno-1(S),3(R)-diol,

24-(1(R)-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19), 23E-tetraeno-1(S),3{R)-diol,

24-(1(S)-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19), 23E-tetraeno-1(S),3(R)-diol,

24-(1(R)-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19)-trieno —1 (S),3(R)-diol,

24-(1(S)-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19)-trieno -1(S),3(R)-diol,

24-(1(R)-hidroxi-3-isopropoxipropil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19), 23E-tetraeno-l(S),3(R)-diol,

24-(1(S)-hidroxi-3-isopropoxipropil)-9,10-secoeola-5Z,7E,10(19),

3E-tetraeno-1(S),3(R)-diol,

24-isopropoxi-metil-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l(S) , 3(R),24(R)-triol,

24-isopropoximetil-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l(S),

3(R),24(S)-triol,

24- (2-isopropoxietil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l (S),-3(R),24(R)-triol,

24-(2-isopropoxietil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l (S),-3(R),24(S)-triol,

26.27- ciclo-24a,24b-dinomo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19),23E-tetraeno-l(S),3(R),24a(R)-triol,

26.27- ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19),23E-tetraeno-l(S),3(R),24a(S)-triol.

As vitaminas D₂ e Dg naturais (ver formula geral V) são por si sõs biologicamente inactivas e só saõ transfor4

c

madas nos seus metabolitos biologicamente activos depois de hidroxilação na posição 25 no fígado, ou na posição 1 nos rins. A acção das vitaminas D_ e D» consiste na estabilização do nível 2+ z j de Ca do plasma e de fosfato do plasma; opoem-se a uma redução ·< Ι* I do nível de Ca do plasma.

R^c

Ergocalciferol: R^a=R^=H,R^CH^, Vitamina D₂

Dupla ligação C-22/23

Colecalciferol:R^a=R^=R^C=H Vitamina

25-Hidroxicolecalciferol:R^a=R^c=H,R^=OH q 3d G la-Hidroxicolecalciferol:R =QH,R =R =H â C la,25-Dihidroxicolecalciferol:R =R =OH,R =H Calcitriol

Além da sua pronunciada acção sobre o metabolismo do cálcio e de fosfatos, as vitaminas D^ e D^ e os seus derivados sintêcticos possuem também acção inibidora de proliferação e de diferenciação de células (H.F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publi cations 1984, pag. 71-116).

No caso de utilização de vitamina D pode todavia ocorrer uma dose excessiva (hipercalcemia).

Os 1oL·-colecalciferois hidroxilados na posição 24 jã foram revelados na Especificação DE-AS-2 526 981; possuem uma toxicidade mais reduzida do que a do correspondente l<k-cole calciferol não hidroxilado. Os compostos hidroxilados exibem uma activação selectiva da absorção intestinal do cálcio e uma acção de absorção óssea mais fraca do que o 1 cZ-eolecalciferol.

Os análogos de 24-hidroxi-vitamina D descritos no Pedido de Patente Internacional WO 87/00834, podem servir para o tratamento de perturbações causadas no homem e nos animais por uma proliferação celular e/ou diferenciação celular anormal.

Para diversos derivados de 1,25-dihidroxi-homo -vitamina D jã tinha sido referida recentemente por De Luca uma dissociação relativamente âs propriedades da acção de absorção óssea e de diferenciação celular HL-60. A acção de absorção óssea invitro ê no presente caso uma medida directa para a mobilização in vivo do cãlcio.

Descobriu-se agora que os derivados de vitamina D homólogos nas cadeias laterais de acordo com a invenção, de fórmula geral 1, em comparação com o composto derivado da vitamina D calcitriol (1<Z,-2S-dihidroxicolecalciferol) possuem, sur preendentemente, um espectro de acção mais favorável. Enquanto que o efeito sobre o metabolismo do cãlcio e dos fosfatos ê niti damente atenuado (redução das acções colaterais por dose excessi va ou pela necessidade de dosagem elevada) as acções de inibição de proliferação e de diferenciação celular permanecem praticamen te inalteradas (dissociação).

A actividade de vitamina D dos compostos de acordo com a invenção ê determinada por meio do teste do receptor de calcitriol. Realiza-se com utilização de uma proteína recepto ra específica do intestino de galinhas raquíticas. A proteína de ligaçao contendo o receptor ê incubada com H-calcitriol (0,5 ng/ml) num volume de reacção de 0,575 ml na ausência e na presen ça da substância de ensaio, durante 1 hora, num tubo de ensaio. Para a separaçao do calcitriol livre e ligado ao receptor realiza-se uma absorção com carvão activado-dextrano. Para o efeito adicionam-se a cada tubo de ensaio 200 ^ul de uma suspensão de

carvão activado-dextrano e procede-se â incubação durante 30 minutos a 22°C. Em seguida as amostras são centrifugadas a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C. O sobrenadante ê decantado e depois de cerca de 1 hora de equilíbrio em Atom-Light mede-se num conta dor p .

As curvas de competição obtidas com diversas concentrações da substância de ensaio, bem como da substância de referência (calcitriol não marcado) a uma concentração eonstante da substância de referência base ( H-ealcitriol) são comparadas entre si e determina-se um factor de competição (KF).

Este ê definido como o cociente das concentrações de cada uma das substâncias de ensaio e da substância de referência que são necessárias para 50% de competição:

concentração da substância de ensaio a 50% de competição

KF = concentração da substância de referência a 50% de competição concentração do ADN fotometrieamente por fluorescência.

Em conformidade, o calcitriol bem como os com3 postos A e B inibem, em função da dose, a formaçao de H-timidina no ADN com aproximadamente os mesmos valores IC^g^: calcitriol 2 x 10 mole/litro “8 composto A 1 x 10 mole/litro composto B 3,2 x 10 mole/litro.

As acções estimulantes de diferenciação do cal citriol, bem como dos seguintes compostos de acordo com a invenção 26,27-ciclo-24a,24b, dihomo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19), 23E-tetraeno-l(S),3(R),24a(R)-triol (composto C) e

26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19),23E-tetraeno-1(S),3(R),24a(S)-triol (composto D)

Praticamente não se distinguem.

É conhecido da literatura (Mangelsdorf, D.J. et al, J. Cell.Biol.9j3:391-398 (1984) que o tratamento in vitro de células de leucemia humana (linha de células promielôcitos HL60) com calcitriol induz a diferenciação das células a macrofa gos.

Para a quantificação da acção estimulante da diferenciação dos compostos anãlogos de calcitriol realiza-se o ensaio descrito adiante:

células 1 HL 60 são cultivadas num meio de cultura de tecidos (RPMI-10% de soro de vitelo fetal) a 37°C numa atmosfera de ar com 5% de dióxido de carbono.

Para o ensaio das substâncias as células são centrifugadas e tomam-se 2,8 x 10 cêlulas/ml em meio de cultura de tecidos isento de vermelho de fenol. As substâncias de ensaio são dissolvidas em etanol e são diluídas com um meio de cultura de tecidos sem vermelho de fenol até à concentração desejada. Os passos da diluição são misturados com a suspensão de células numa proporção de 1:10 e pipetam-se porções de 100 jul de cada uma destas suspensões de célula misturada com a substância para cada uma das cavidades de uma placa de 96 orifícios. Para controle mistura-se uma suspensão de células, analogamente, com o dissolvente .

Após a incubação durante 96 horas a 37°C com ar com 5% de dióxido de carbono, pipetam-se para cada uma das ca vidades da placa de 96 orifícios, misturando-se à suspensão de células 100 /il de uma solução de NBT-TPA (nitro-azul-tetrazólio (NBT), concentração final no preparado 1 mg/ml, miristato-13-ace tato de tetradecanoil-forbol (TPA), concentração final no prepa-7 rado 2 x 10 mole/litro).

Por incubação durante 2 horas a 37°C ao ar com 5% de dióxido de carbono, na sequência da libertação intracelular de radicais oxigénio, estimulada por TPA, nas células diferenciadas em macrofagos, o NBT ê reduzido a formazano insolúvel.

Para determinar a reacção as cavidades da placa são aspiradas e as células aderentes são fixadas por adição de metanol e são secas depois da fixação.

À solução dos cristais de formazano intracelular formados adicionam-se com uma pipeta, em cada cavidade, loo ul de hidróxido de potássio (2 val/litro) e 100 pl de sulfóxido de dimetilo e submete-se a ultrassons durante 1 minuto. A concen tração de formazano ê medida espectrofotometricamente a 650 nm.

Como medida da indução de diferenciação das

WUuníí células HL 60 a macrofagos recorre-se à concentração do formazano formado. A eficácia relativa da substância de ensaio ê obtida dos cocientes.ED^₀ da substância de ensaio/ED_5Q de calcitriol.

Em conformidade com este método o calcitriol, o composto C e o composto D possuem os valores ED™ respectiva-9 -9 ^bU -9 mente de 1,8 x 10 mol/litro, 2,2 x 10 mol/litro ou 2,5 x 10 mol/litro.

Devido ao reduzido risco de hipercalciêmia as substâncias de acordo com a invenção prestam-se de forma especial para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que são caracterizadas por uma hiperproliferação, por exemplo doenças hiperproliferativas da pele (psoríase) e tumores malignos (leucemia, carcinoma do colo, carcinoma da mama). A condição para um tratamento com êxito é a comprovação de receptores de calcitriol no orgão visado.

A presente invenção refere-se pois também a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de harmonia com a fórmula geral I, conjuntamente eom uma substância veicular farmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser for mulados na forma de soluções em dissolventes farmaceuticamente aceitáveis, ou como emulsões, suspensões ou dispersões em dissol ventes ou substâncias veiculares farmaceuticamente apropriadas, ou como pílulas, comprimidos ou cápsulas que contêm as substâncias veiculares sólidas conhecidas por si. Para uma aplicação tópica os compostos são vantajosamente formulados na forma de cremes ou pomadas, ou numa forma de composição semelhante apropriada para utilização tópica. Cada uma destas formulações mencionadas pode ainda conter também outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas, como por exemplo esta bilizadores, antioxidantes, aglutinantes, corantes, emulsionantes ou correctores de paladar. Os compostos são vantajosamente administrados por injecção ou por infusão intravenosa de soluções esterelizadas apropriadas, ou na forma de composições orais através do canal digestivo, ou topicamente na forma de creme, po madas, loções ou de emplastros transcutâneos apropriados, como ê descrito na Especificação EP-A-0 387-077.

A dose diária é de

0,1 jtig/paciente/dia - 1000 pg (1 mg)/paciente/dia, de preferência

1,0 pg/paciente/dia - 500 pg/paciente/dia.

A invenção refere-se ainda à utilização dos compostos de formula I para a preparação de medicamentos.

A preparação dos derivados de vitamina D homõ logos de cadeias laterais, de fórmula I, ê realizada de acordo com a invenção transformando-se um composto de fórmula geral IV

na gual 1¹

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi bloque ado e

2'

R representa um grupo de bloqueio de hidroxi e

A,X assim como R$ e R^ têm os significados indicados na fórmula I, eventualmente depois da hidrogenação selectiva da dupla ligação na cadeia lateral, num composto de fórmula geral IVa

2' 5 6 na qual R , R , A.X, assim como R e R , têm os significados indicados na fórmula IV e eventualmente depois da redução da função carbonilo e eventualmente depois da separação da mistura dos compostos de hidroxi epímeros, formados pela redução, de fórmulas gerais Illa e Illb

na qual · 2¹ 5 ζ

R ,R ,A,X, assim como R e R tem os significados indicados na fórmula IV e B e D têm os significados indicados na fórmula I, e transformando-se ainda por radiação com luz ultravioleta com inversão da estereoisomeria na dupla ligação 5,6, obtendo-se um composto de fórmula geral II

na qual

1' 2' 5 6R ,R ,Α,Β,ϋ,Χ assim como R e R , têm os significados indicados na fórmula Illa/Illb, e em seguida transformando-se este composto, por dissociação dos grupos de bloqueio de hidróxi existentes e eventualmente por esterif icação total ou parcial dos grupos hidróxi, num composto de fórmula geral I,

A redução da função carbonilo das cadeias laterais no composto de fórmula geral IV ê realizada por exemplo com cloreto de cério(III)/borohidreto de sódio num dissolvente polar. No caso dã redução formam-se tanto o isómero de R-hidroxi como também o isómero de S-hidroxi, de fórmulas gerais Illa ou Illb. Os dois isómeros são separáveis cromatograficamente.

Be desejado, antes da redução da função carbonilo, a dupla ligação na cadeia lateral pode ser hidrogenada sei lectivamente. Como agente de hidrogenação é apropriado entre outros tri-t-butoxi-aluminohidreto de lítio num dissolvente polar.

..n£‘

A transformação subsequente de um composto de fórmula geral IlIa/IIIb num composto de fórmula geral II ê realizada por exemplo por radiação com luz ultravioleta na presença de um chamado semsibilizador de tripleto. No âlbito da presente invenção utiliza-se para este efeito o antraceno. Por dissociação da ligação pi da dupla ligação 5,6, rotação do anel A de 180° em torno da ligação simples 5,6 e reestabelecimento da dupla ligação 5,6, inverte-se a estereoisomeria na dupla ligação 5,6.

Em seguida dissociam-se os grupos de bloqueio de hidroxi existentes, de preferência utilizando-se fluoreto de tetra-n-butil-amênio, bem como eventualmente os grupos hidroxi livres são parcial ou completamente esterifiçados, de acordo com processos correntes, com o correspondente halogeneto de ácido carboxílico (halogeneto = cloreto ou brometo) ou com o anidrido do ácido carboxílico.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA

1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trieno 1:

A preparação do composto 1 é realizada de harmonia eom M. J. Calverley, Tetrahydron 43, 4609 (1987); ver também o Pedido de Patente Internacional WO 87/00834. Ali está tamb bem descrita a preparação do composto de partida no qual R representa um átomo de hidrogénio.

1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-metil-9,10-seco pregna-5E,7E,10(10)-trieno-21-carbaldeído 2 aldeído 2 ê preparddo de acordo com um novo processo.

a. A uma suspensão de 1,8 g de hidreto de sõdio (a 80% em óleo) em 70 ml de tetrahidrofurano absoluto adiciona-se gota a gota, a O ~

C, uma solução de 15,57 g de dietilfosfono-etoxiacetato de etilo (preparado de acordo com W. Grell e H. Machleidt, Liebigs Ann. Chem. 699, 53 (1966)) em 200 ml de tetrahidrofurano. Depois da adiçao agita-se por mais 90 minutos a 60 C, arrefece-se de no vo a 25°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 6,2 g do com posto 1 em 70 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 2 horas sob reflu

xo, verte-se a solução reactiva depois de arrefecida em ãgua e extrai-se com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de sódio e concentração cromatografa-se o produto bruto assim obtido através de sílica-gel com hexano/acetato de etilo. A fraeção principal produz 5,2 g de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi) -23-(etoxi-9,10-secocola-5E,7E,10(19)-tetraeno-24-carboxilato de etilo na forma de uma mistura oleosa de isõmeros com dupla ligação no C-22.

b. 5,2 g do produto obtido no passo a. são dissolvidos em 120 ml de tolueno e a 0 C sao misturados lentamente com 20 ml de uma solução a 20% de aluminohidreto de diisobutilo em tolueno. Passados 30 minutos a 0°C verte-se a solução reactiva cuidadosamente em solução de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Depois do tratamento corrente obtêm-se 4,88 g de 1(S),3 (R)-bis-(t-butil-dimetilsililoxi)-23-etoxi-9,10-secocola-5E,7E, 10(19),22-tetraeno-24-ol como uma mistura de isõmeros oleosa incolor que ê utilizada no passo imediato sem qualquer outra purificação.

c. 0 composto preparado em b. (4,88 g) ê agitado numa mistura de 55 ml de diclorometano e 55 ml de ãcido acético aquoso a

70% durante 4 horas â temperatura ambiente. Neutraliza-se em seguida por adição de amónia e extrai-se oom diclorometano. O produto bruto ê cromatografado através de sílica-gel com hexano/ace tato de etilo. Deste modo obtêm-se 2,02 g de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-24-hidroxi-9,10-secocola-5E,7E,10(19)-tri eno-23-ona 5^ como um óleo incolor.

^H-NMR (CDC1₃): =0,01 ppm (s,12H,Si-CH₃), 0,52 (s,3H,H-18),

0,81 e 0,84 (s, cada 9H,Si-t-butilo), 0,90 (d,J=7Hz,3H,H-21), 3,09 (t-J=5Hz,ΙΗ,ΟΗ), 4,10 (dd,lH,H-24), 4,16 (m,lH,H-3), 4,21 (dd,lH,H-24), 4,39 (m,lH,H-l), 4,88, 4,93 (s, cada 1H,H-19), 5, 77 6,39 (d,J=llHz, cada lH,H-6,H-7).

d. 0 produto obtido em c. (2,02 g) ê dissolvido em 25 ml de metanol e 25 ml de tetrahidrofuranõ e ê misturado a 0°c com

300 mg de borohidreto de sódio. Agita-se'1,5 horas a 0°C, verte-se a mistura reactiva depòis em solução de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Obtêm-se 1,75 g de 1(S),3(R)-bis

-(t-butil-dimetil-sililoxi)-9,10-secocola-5E,7E,10 (19)-trieno23,24-diol 6 como uma mistura oleosa incolor de epímeros na posição 23 que ê utilizada tal qual na reacção seguinte.

e. Dissolvem-se 1,75 g do produto obtido em d. em 40 ml de tolueno e, mediante arrefecimento com ãgua gelada, adicionam-se 1,23 g de tetraacetato de chumbo âs porções. Agita-se 30 minutos, adicionam-se de novo 1,0 g de tetraacetato de chumbo e agita-se por mais 15 minutos a +5 até +10°C.

Para o tratamento final mistura-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio, filtra-se a suspensão formada através de Celite e extrai-se o filtrado com acetato de etilo.

produto bruto ê cromatografado em sílica-gel com hexano/acetato de etilo. Depois da cristalização da fracção principal em etanol obtêm-se 560 mg de

1(S),3(R)-bis-(t-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-metil-9,10-secopre gna-5E,7E,10(19)-trieno-21-carbaldeído de ponto de fusão 101-104°C.

A reacção dos aldeídos 1 ou 2 com um fosforano de fórmula

R~

conduz aos compostos de fórmula geral IV (reacção de Wittig).

PREPARAÇÃO DAS FOSFORILIDAS UTILIZADAS:

1? Isobutilcarbonilmetilenotrifenilfosforano

a. Bromometilisobutilcetona ml de isobutil-metil-cetona em 240 ml de metanol são misturados a 0°c com 20 ml de bromo e depois da adição agita-se ainda 1,5 horas a +10°c. Seguidamente adicionara-se 360 ml de. ãgua e agita-se por mais 16 horas â temperatura ambiente.

Para o isolamento a mistura reactiva e misturada com solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica que se separa ê removida e a fase aquosa ê extraída com éter.

As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução a 10% de carbonato de sódio e secam-se com sulfato de sódio. Depois da filtração o dissolvente ê removido em vãeuo de trompa de ãgua e o resíduo ê destilado. A fracção principal contêm 53,7 g de bromometil-isobutilcetona com pe.θ67-69°C.

b. brometo de isobutilcatbonil-metiltrifenilfosfônio

Bromometil-isobutilcetona (53,6 g) e trifenilfosfina (78,5 g) são misturados intimamente num balão redondo de 500 ml e quando cessa o forte aumento de temperatura inicial deixa-se em repouso 12 horas â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Seguidamente a massa reactiva sólida ê tomada em 330 ml de cloreto de metileno e ê aquecida ao refluxo 30 minutos. Depois da adição de 500 ml de éter deixa-se arrefecer até â temperatura ambiente e isola-se o produto por filtração. Depois da secagem obtêm-se 111,7 g do sal de fosfónio de ponto de fusão 244-245°C.

c. isobutilcarbonil-metileno-trifenilfosforano

111,6 g do brometo de fosfónio obtido em b. são misturados suces sivamente com 1500 ml de cloreto de metileno e 1500 ml de soda cáustica 2 N e agitam-se 30 minutos â temperatura ambiente. A fase orgânica ê separada, é lavada com ãgua e ê seca com sulfato de sódio. 0 resíduo sólido obtido depois da concentração ê recri stalizado em éter t-butiImetílico e produz 72,2 g da ilida de ponto de fusão 120-121°C.

2. Isoamilcarbonil-metileno-trifenilfosforano

A formação do composto de título ê realizada por analogia com o processo descrito em 1. por bromaçao de isoamil-metilcetona, reacção do brometo com trifenilfosfina ao sal de fosfónio e a formação da ilida com soda cáustica 2 N.

Partindo-se de 50,0 ml de isoamilmetilcetona e de 18,2 ml de bromo obtêm-se, depois da purificação por destilação, 54,68 g de l-bromo-5-metil-hexano-2-ona de pe.^^_2Q80-86° C. A partir de 54,58 g do brometo e de 17,14 g de trifenilfosfina obtêm-se 91,6 g do sal de fosfónio de ponto de fusão 230-233°C

A partir de 91,6 g do sal de fosfónio obtêm-se depois do tratamento com soda cáustica e recristalização do produto bruto em cloreto de metileno/acetato de etilo, 68,8 g do composto de título de ponto de fusão 64-67°C.

3. Isopropoxi-metilcarbonil-metileno-trifenilfosforano

2,43 g de sódio são dissolvidos em 150 ml de isopropanol. Depois da adição de 20,0 g de clorometil-earbonil-metilenotrifenilfosforano (R.F.Hudson et al., J. Org. Chem. 28 2446, 1963) dissolvidos em 200 ml de isopropanol, aquece-se 8 horas ao refluxo.

A mistura reaetiva depois de arrefecida ê vertida em solução de cloreto de sódio e ê extraída com acetato de etilo. O resíduo oleoso obtido depois da concentração é cromatograf ado através de sílica-gel com acetato de etilo. Obtêm-se 9,53 g do composto de título de ponto de fusão 134°C.

(2-isopropoxietil)-carbonil-metileno-trifenilfosforano

a. l-bromo-4-isopropoxi-butano-2-ona

Uma solução de 68,2 g de 4-isopropoxi-2-butanona (F.B.Hasan et al, J.Biolog. Chem. 256, 7781, 1981) em 315 ml de metanol ê misturada gota a gota a 0°C com 26,9 ml de bromo e em seguida agita -se 1,5 horas a +10°C. Em seguida adicionam-se gota a gota 470 ml de ãgua à solução reaetiva e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Para o isolamento final verte-se em solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se com éter. A destilação do produto bruto produz 78,07 g do derivado de bromo de Ρθ·^5-20 95°C.

b. brometo de 4-isopropoxi-2-oxo-butil-trifenilfosfónio

A partir de 78,0 g do brometo obtido em a. e de 97,85 g de trife nil-fosfina obtêm-se, de acordo com o processo descrito em 1., 133,35 g do sal de fosfónio de ponto de fusão 183°C.

c. C2-isopropoxi-etil)-carbonilmetileno-trifenilfosforano brometo de fosfónio obtido em b. (133,2 g) ê tratado com soda cáustica 2N em cloreto de metileno como é descrito em 1. Depois da recristalização do produto bruto em acetato de etilo obtêm-se 64,38 g do composto de título com ponto de fusão 97°C.

5. (1-etilpropoximetil)-earbonil-metilenotrifenilfosforano

Uma solução de 3,04 g de sódio em 100 ml de 3-pentanol ê levada a reagir com 25,0 g de clorometil-earbonil-metilenotrifenil-fosforano analogamente à preparação de isopropoximetil-carbonil-metilenotrifenilfosforano. O composto de título ê obtido como um óleo cristalizãvel com ponto de fusão 66-70°C.

6. ciclopropilmetoximetil-carbnnilmetileno-trifenilfosforano

Uma solução de 5,58 g de sódio em 25,0 g de ciclopropilmetanol e 200 ml de tolueno ê submetida a reacção com 30,0 g de clorometil-carbonilmetileno-trifenilfosforano analogamente à preparação de isopropoximetil-carbonil-metileno-trifenilfosforano. 0 composto de título ê obtido como um sólido com ponto de fusão 121°C.

7. (3-butinil)-earbonil-metileno-trifenilfosforano

20,0 g de metilcarbonil-metileno-trifenilfosforano são dissolvidos em 528 ml de tetrahidrofurano e a -78°C misturam-se gota a gota com 41,3 ml de butil-lítio (solução 1,6 molar em hexano).

Em seguida adicionam-se gota a gota 5,0 ml de brometo de propargilo. A mistura reactiva depois do aquecimento atê â temperatura ambiente, é adicionada a solução gelo/sal e a mistura ê extraída com acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sul fato de sódio obtêm-se 23,4 g de um sólido. A purificação cromatogrãfica em coluna (sílica-gel/acetato de etilo) produz 15,4 g do composto de título com ponto de fusão 135-136°C.

8. (3-butenil)-carbonil-metileno-trifenilfosforano

Por reacção de 15,0 g de metilcarbonil-metileno-trifenilfosforano em 471 ml de tetrahidrofurano com 31,0 ml de butil-lítio e 4,28 ml de brometo de alilo analogamente a 7., obtêm-se o compos to de título como um óleo cristalizãvel de ponto de fusão 92-93°C.

Por variação dos componentes cetônicos utilizados na reacção de Wittig, preparam-se de forma idêntica outros fosforanos de fórmula geral IV.

EXEMPLO 1

Uma solução de 1,6 g de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-metil-9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trieno-21-carbaldeído em 50 ml de tolueno ê agitada 16 horas a 80°C sob atmosfera de argon, depois da adição de 3,02 g de isoamilcarbonil-metileno-trifenilfosforano. Em seguida o dissolvente ê extraído a pressão reduzida e o resíduo e cromatografado em sílica-gel com hexano/acetato de etilo. A fracção principal produz 1,15 g de / 1 (S),3(R)-bis-(t-butil-dimetilsililoxi)-9,10-secocola-5E,7E,10 (19),23(E)-tetraeno-24-il/-4-metil-pentano-l-ona na forma de um óleo incolor.

^H-NMR (CDC1₃):b = 0,01ppm (s,12H,Si-CH ), 0,56 (s,3H,H-18),

0,87 (s,18H,Si-t.butilo); 0,88 (d,J=7Hz,6H,C-(CH )₂), 0,95 (d,J= =Hz,3H,H-21); 4,25 (m,lH,H-3); 4,55 (m,lH,H-l); 4,94 e 5,00 (s, cada 1H,H-19); 5,82 e 6,46 (d,J=HHz cada lH,H-6,H-7); 6,10 (d, J=16Hz,lH,H-24); 6,80 (m,lH,H-23).

EXEMPLO 2

Dissolvem-se 572 mg de cloreto de cêrio (III) heptahidrato em 10 ml de metanol e adicionam-se o composto preparado no exemplo 1 (1,10 g) dissolvido em 5 ml de metanol. Depois da adição de 61 mg de borohidreto de sódio agita-se 30 minutos a 0°C. Para o isolamento final verte-se em água, extrai-se com diclorometano, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A mistura assim obtida dos álcoois diastereómeros é separada por cromatografia através de sílica-gel com hexano/acetato de etilo. Obtêm-se, na sequência de eluição, 290 mg de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi) -24-(l-hidroxi-4-metil-pentil)-9,10-seco-5E,7E,10(19),23(E)-cola tetraeno (epímero A) e 120 mg do epímero B. Os epímeros apresentam espectros RMN idênticos.

¹H-NMR (CDC1₃):δ = 0,01 ppm (s,12H,Si-CH₃), 0,49 (s,3H,H-18),

0,86 (s,18H,Si-t.-butilo); 0,86 (d,J=7Hz,6H,C-(CH₃)₂); 0,88 (d, J=7Hz,3H,H-21); 4,16 (m,lH,H-3); 4,48 (m,lH,H-l); 4,88 e 4,93 Cs, cada 1H,H-19); 5,40 (dd,J=15,5 e 7Hz,lH,H-24); 5,55 (m,lH,H• -23); 5,77 e 6,40 (d,J=llHz cada lH,H-6,H-7).

•x«»«w.,íT3En:ry

EXEMPLO 3

Uma solução de 290 mg do produto obtido no exemplo 2 (epímero A) em 80 ml de tolueno, depois da adição de 44 mg de antraceno e 0,01 ml de trietilamina., ê irradiado num reactor de imersão de pirex por meio de uma lâmpada de mercúrio de alta pressão (Philips HPK 125). O tempo de exposição à radiação ê de 3,5 minutos, sendo a mistura da solução assegurada por passagem de uma corren te de azoto. Depois da concentração e cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etilo obtêm-se 241 mg de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-24-(l-hidroxi-4-metilpentil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23(E)-tetraeno na forma de um óleo incolo + 49,6° (CHC1 , c=0,425).

O tratamento análogo de 120 mg do isómero polar obtido de acordo com o exemplo 2 (epímero B) produz 113 mg na forma de um óleo in color ^{+ 41}'⁴° (CHC1₃, c=0,285).

EXEMPLO 4

Uma solução de 225 mg do produto obtido a partir do epímero A de acordo com o exemplo 3 em 5 ml de tetrahidrofurano, depois da adição de 1,31 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano, ê agitada 60 minutos a 60°C. Depois do arrefecimento verte-se em solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. O produto bruto é cromatografado em sílica-gel com hexano/acetato de etilo e produz 85mg de 24-(l-hidroxi-4-metilpentil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23Etetraeno-1(S),3(R)-diol como uma espuma branca.

^H-NMR (CDC1₃) : S = 0,57 ppm (s,3H,H-18), 0,84 (d,J=7Hz,3H,H-21) ; 0,92 (d,J=7Hz 6H,C-(CH )₂; 4,03 (m,lH,H-25); 4,23 (m,lH,H-3); 4,43 (m,lH,H-l); 5,00 e 5,33 (s, cada 1H,H-19); 5,45 (dd,J=15,5 e 7Hz,lH,H-24); 5,60 (m,lH,H-23); 6,02 e 6,38 (d,J=lHz, cada 11H H-6,H-7).

Um tratamento análogo do produto obtido a partir do epimero B de acordo com o exemplo 3 (95 mg) produz 35 mg de um triol epimero como um óleo incolor. Os espectros RMN dos epímeros são idênticos.

EXEMPLO 5

Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 fazem-se reagir 2,05 g de 1(S), 3(R)-bis-(t-butil-dimetilsililoxi)-20-(R)-metil-9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trieno-21-carbaldeído em 53 ml de tolueno com 3,4 g de isobutilcarbonil-metileno-trifenilfos forano. Depois da purificação cromatogrãfica obtêm-se a / 1(S),3 (R)-bis-(t-butildimetil-sililoxi)-9,10-secocola-5E,7E,10(19),23 (E)-tetraeno-24-il/-3-metil-butano-l-ona de ponto de fusão 7981°C (em etanol).

Z^_</d° + 52,6° (CHC1₃, c=0,500).

EXEMPLO 6

Por redução de 1,75 g do produto obtido no exemplo 5 nas condições do exemplo 2, obtêm-se 1(S),3(R)-bis-(t-butil-dimetilsililo xi)-24-(1(R,S)-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5E.7E,10(19), -23E-tetraeno como uma mistura oleosa de epímeros. Por cromatografia através de sílica-gel com hexano/acetato de etilo obtêm-se nesta sequência de eluição, 780 mg do epimero A e 600 mg do epímero B na forma de óleos incolores que não se distinguêm pelo es pectro RMN.

EXEMPLO 7

Por fotoisomerisação sensibilisada no tripleto, analogamente ao exemplo 3, e a subsequente dissociação do éter silílieo analogamente ao exemplo 4, obtêm-se a partir de 700 mg do epimero A, preparado de acordo com o exemplo 6, 240 mg de 24-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23E-tetraeno-l(S),3(R)-diol (composto A) com um intervalo de decomposição 119-125 C, / °$_/ρθ + 38,8° (metanol, c= 0,505).

tratamento anãlogo de 330 mg do epimero B produz 129 mg de 24-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,

10(19)-23E-tetraeno-l(S),3(S)-diol (composto B) de intervalo de decomposição 139-145°C, / ^_/^θ ₊ 54,8° (metanol, c=0,505).

EXEMPLO 8

Uma solução de 170 mg do produto obtido no exemplo 5 em 5 ml de tetrahidrofurano é agitada, depois da adição de 200 mg de tri-t-butoxi-aluminohidreto de lítio ê agitada 90 minutos à temperatura ambiente. Para o isolamento mistura-se com 0,8 ml de solução saturada de cloreto de amónio, filtra-se e concentra-se o filtrado. A cromatografia do produto bruto com alumina (Merck, neutra, fase m) produz 108 mg de 1-/ (S) , 3 (R) -bis- (t-butildime tilsililoxi)-9,10-secocola-5E,7E,10(19)-trieno-24-il/-3-metil-butano-l-ona na forma de um óleo incolor.

¹H-NMR (CDClg):δ =0,53 ppm (s,3H,H-18); 4,22 (m,lH,H-3); 4,54 (m,lH,H-l); 4,93 e 4,98 (m, cada 1H,H-19); 5,82 e 6,46 (d,J=llHz cada lH,H-6,H-7).

EXEMPLO 9

A isomerização fotoquímiea da dupla ligação analogamente ao exem pio 3 e a dissociação de éter silílico analogamente ao exemplo 4, produzem, a partir de 100 mg do produto do exemplo 8, 50 mg de 1-/ 1(S),-3(R)-dihidroxi-9,10-secocola-5Z,7E,10(19)-trieno-2 4-il/-3-meti1-butano-1-ona.

UV (metanol): = 212 nm (£=14300), 265 (15 860).

EXEMPLO 10

A reacção de 1,6 g de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-20 (R)-metil-9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trieno-21-carbaldeído com (2-isopropoxietil)-carbonilmetileno-trifenilfosforano, analogamente ao exemplo 1, produz 1,15 g de 1-/ 1 (S) , 3 (R)-biÈ“ (t-butil-dimetilsililoxi)-9,10-secocola-5E,7E,10(19),23(E)-tetraeno-24il/-3-isopropoxi-propano-l-ona como um óleo incolor.

^H-NMR (CDClg) : S = 0,01 ppm (s,12H,Si-CH₃) , 0,55 (s,3H,H-18), 0,86 e 0,90 (s, cada 9H,Si-t.-butilo); 0,96 (d,J=7Hz,3H,H-21); 1,15 (d,J=7Hz,6H,C(CH₃)₂); 3,60 (m,lH,CH-O); 3,73 (t,J=7Hz,2H,

CH₂-0); 4,23 (m,lH,H-3)? 4,55 (m,lH,H-l); 4,95 e 5,00 (m,cada 1H,H-19); 5,83 e 6,46 (d,J=llHz, cada lH,H-6,H-7); 6,11 (d,J= =15,5Hz,lH,H-24); 6,87 (m,lH,H-23).

EXEMPLO 11

Por redução analogamente ao exemplo 2, fotoisomerização analogamente ao exemplo 3 e dissociação de êter silílieo analogamente ao exemplo 4, obtém-se a partir de 1,05 g do produto preparado de acordo com o exemplo 10, 143 mg de 24-(1(R,S)-hidroxi-3-isopropoxi-propil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23-tetraeno-l(S),3(R) -diol como uma mistura 1:1 dos diastereõmeros que são separados por cromatografia líquida de alta pressão. Os isómeros possuem espectros RMN idênticos.

¹H-NMR (CDC1₃) : 3 =0,57 ppm (s,3H,H-18), 0,94 (d, J=7Hz, 3H,H-21) ; 1,15 (d,-J=7Hz. 6H,C(CH₃)₂), 4,17 (m,lH,H-3); 4,21 (m,lH,H-25); 4,38 (m,lH,H-l); 4,98 e 5,29 (m, cada 1H,H-19); 5,45 (dd,J=15,5 e 7Hz,lH,H-24); 5,63 (m,-lH,H-23); 6,02 e 6,38 (d,J=llHz, cada lH,H-6,H-7).

EXEMPLO 12

Partindo-se do aldeído 1 e de isopropoximetil-carbonil-metilenotrifenilfosforano, obtém-se analogamente â sequência dos exemplos 1-4 o isómero B (5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-9,10-seco-24a, 24b-dihomo-24b-oxacolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol) de ponto de fusão 131-132°C.

EXEMPLO 13

Partindo-se do aldeído 1 e de (2-isopropoxietil)-carbonil-metile no-trifenilfosforano obtêm-se, analogamente â sequência dos exem pios 1-4, o isómero B (5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-9,10-seco-24a,

24b,24c-trihomo-24c-oxacolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-tri o ol) de ponto de fusão 125-126 C.

EXEMPLO 14 . Analogamente ao exemplo 1 fazem-se reagir 0,85 g de (1(S),3(R)1 -bis-(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-metil-9,10-secopregna-5E,7E,

10(19)-trieno-21-carbaldeído com 4,5 g de ciclopropil-metilcarbo

nil-trifenil-fosforano. Depois da purificação cromatografica em sílica-gel com hexano/acetato de etilo obtêm-se 500 mg de 1(S),

3(R)-bis-(t-butil-dimetilsililoxi)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,^;10-secocolesta-5E,7E,-10(19),23E-tetraeno-24a-ona como uma espuma incolor.

iH-NMR(CDClg): §=0,01 ppm (s,12H,Si-CH₃); 0,09 e 0,50 (m,cada 2H,H-26 e H-27); 0,50(s,3H,H-18); 0,83 e 0,85 (s, cada 9H,Si-t. -butilo); 0,91 (d,J=7,3 Hz,3H,H-21); 0,96(m,lH,H-25); 2,47 (d,J =6 Hz,2H,H-24b); 4,16(m,lH,H-3); 4,47(m,lH,H-l); 4,89 e 4,93 (s, cada 1H,H-19); 5,77 e 6,40(d=ll Hz cada lH,H-6 e H-7); 6,08 (d,J=15,5Hz,H-24); 6,75(ddd,J=15,5, 9, 6,5 Hz,lH,H-23).

EXEMPLO 15

A redução do produto obtido no exemplo 14 analogamente ao exemplo 2 produz 200 mg de 1(S),3(R)-bis-(t-butildimetilsililoxi)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-seeocolesta-5E,7E,10(19), 23E-tetraeno-24a(R,S)-ol como uma mistura oleosa dos epímeros que não se distinguem pelo espectro RMN.

¹H-NMR(CDC1₃): 3=0,01 ppm(s,12H,Si-CH₃); 0,09 e 0,40(m, cada 2H, H-26 e H-27); 0,50(s,3H,H-18); 0,68(m,lH,H-25); 0,81 e 0,86(s, cada 9H,Si-t.-butilo); 0,88(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,40(t,J=7 Hz,H-24b); 4,13(m,lH,H-24a); 4,17(m,lH,H-3); 4,49(m, 1H,H-1); 4,88 e 4,93 (s, cada 1H,H-19); 5,45(dd,J=15,5 6,5 Hz,lH,H-24); 5,59(ddd, J=15,5, 7, 6,5 Hz,lH,H-23); 5,77 e 6,40(d,J=ll Hz, cada lH,H-6 e H-7) .

EXEMPLO 16

Analogamente ao exemplo 3, por fotoisomerização sensibilizada no tripleto e dissociação dos grupos de bloqueio analogamente ao exemplo 4, obtêm-se, a partir de 190 mg do composto descrito no exemplo 15, 86mg de 26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta -5Z,7E,10 (19) ,23E-tetraeno-l (S) ,3 (R) ,24a (R,S)-triol como uma mis. tura 1:1 dos diastereómeros que são separados por cromatografia líquida de alta pressão. Os espectros RMN dos dois diastereómeros são idênticos.

¹H-NMR(CDC1₃): =0,09 e 0,49(m, cada 2H,H-26 e H-27); 0,53(s,3H,

H-18); 0,70(m,lH,H-25)? 0,93(d,J=7 Hz,3H,H-21); 4,18(m,lH,H-24a) ; 4,22(m,lH,H-3); 4,43(m,1H,H-1); 5,00 e 5,32(s, cada 1H,H-19); 5,50(dd,J=15,5, 6,5 Hz,H-24); 5,64(ddd,J=15,5,7, 6,5 Hz,lH,H-23) ; 6,02 e 6,38(d,J=llHz, cada lH,H-6 e H-7).

EXEMPLO 17

Partindo-se do aldeído 1 e de (1-etilpropoximetil)-carbonil-meti leno-trifenilfosforano obtém-se, analogamente à sequência dos exemplos 1-4, o isómero B (5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-dimetil-24a,24b-dihomo-24b-oxa-9,10-seeocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol) de ponto de fusão 10.3-105°C.

EXEMPLO 18

Partindo-se do aldeído 1 e de ciclopropilmetoximetilcarbonil-metileno-trifenilfosforano, obtêm-se, analogamente â sequência dos exemplos 1-4, o isómero B (5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-ciclo -24a,-24b,24c-trihomo-24b-oxa-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-te traeno-1,3,-24-triol).

¹H-NMR (DMSO-d₆):3 =0,16 ppm(m,2H); 0,43(m,2H); 0,53(S,3H);l,00 (d,J=6Hz,3H); 3,21(m,4H); 4,00(m,2H); 4,19(m,lH); 4,51 (d,J=5Hz, 1H); 4,70(d,J=5Hz,lH); 4,75(m,lH); 4,82(d,J=5Hz,1H); 5,21(m,lH); 5,39(m,2H); 5,98(d,J=llHz,1H); 6,18(d,J=llHz,1H).

EXEMPLO 19

Partindo-se do aldeído 1 e de (3-butinil)-carbonil-metileno-trifenil-fosforano, obtêm-se analogamente â sequência dos exemplos 1-4, o isómero B (5Z,7E,22E-(1(S),3(R),24(S)-24-(3-butinil)-9,10 -secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol) de ponto de fusão 115-118°C.

EXEMPLO 20

Partindo-s'e do aldeído 1 e de (3-butenil)-carbonil-metileno-trifenil-fosforano, obtêm-se, analogamente â sequência dos exemplos 1-4, o isómero B (5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-24-(3-butenil)-9,10secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol)de ponto de fusão

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de derivados de vitamina D homólogos de cadeias laterais, de fórmula I na qual r! representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo aciloxi com 1 a 9 átomos de carbono,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono.

3 4

R ou R representam um grupo hidroxi ou aciloxi com 1 a 9 atomos de carbono, e o outro substituinte em eada um dos casos re„ - 3 4 presenta um atomo de hidrogénio, ou R e R em conjunto represen tam um átomo de oxigénio, i

r5 e R^ independentemente um do outro representam cada um um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, ou em conjunto representam um radical carbocíclico saturado, insaturado ou aromático, forma do com o átomo de carbono terciário, ou com inclusão de um ou dois átomos de azoto, oxigénio ou enxofre formam um anel heterocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros,

B e D ou representam cada um um átomo de hidrogénio, ou em conju nto formam uma segunda ligação (dupla ligação com configuração E) e ou

A representa uma ligação directa entre os átomos de carbono 20 e 22 e

X representa um radical alquilenoxi-(CH^)O~ com η = 1 a 3 ou

A representa uma ponte metileno (-CH₂-) entre os átomos de carbono 20 e 22 e

X representa um radical alquileno “(^CH2^n~ ^{OU Um ra<}^^^ca^ alquilenooxi -(CE^^O- com η = 1 a 3, ou se A representar uma ligação directa, bem cgmo B e D em conjunto representarem uma segunda li gaçao,

-X 'R“ representa um dos radicais -CE^-O-C^ -XI (CH₂)₂ - Ξ ou -(CH₂)₂ =, composto de fórmula geral IV caracterizado por se transformar um (IV) i

na qual

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi bloqueado e
2'

R representa um grupo de bloqueio de hidroxi e 5 6 ~

A, X assim como R e R tem os significados indicados na fõrmula I, eventualmente depois da hidrogenação selectiva de dupla ligação na cadeia lateral, num composto de fõrmula geral IVa

1¹ 2 ’ 5 6-. na qual R , R , A, X, assim como R e R , têm os significados indicados na fõrmula IV e eventualmente depois da redução da função carbonilo e eventualmente depois da separação da mistura dos compostos de hidroxi epímeros, formados pela redução, de fórmulas gerais Illa e Illb na qual

R , R , A, X, assim como R e R têm os significados indicados na formula IV e B e D têm os significados indicados na formula I e se transformar ainda por radiação com luz ultravioleta com inversão da estereoisomeria na dupla ligação 5,6, obtendo-se um composto de fórmula geral II

OR (II)

na qual

K¹',

2' 5 6

R , A, B, D, X assim como R e R , têm os significados na formula IlIa/IIIb, e por em seguida se transformar este composto, por dissociação dos grupos de bloqueio de hidroxi existentes e eventualmente por esterificação total ou parcial dos grupos hidroxi, um composto de fórmula geral I.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados de vitamina D em que R¹ representa um grupo hidroxi.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca2 racterizado por se obterem derivados de vitamina D em que R representa um átomo de hidrogénio.

- 4^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados de vitamina D em que A representa uma ligação directa entre o átomo de carbono 20 e o ãto mo de carbono 22.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados de vitamina D em que A representa uma ponte metileno.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obterem derivados de vitamina D em que B e D em conjunto representam uma 2^a ligação.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca3 racterizado por se obterem derivados de vitamina D em que R e 4

R representam um grupo hidroxi.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados de vitamina D em que n em X é 1 ou 2.

- 9^a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca5 racterizado por se obterem derivados de vitamina D em que R e θ

R representam grupos metilo.

- 10^a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca5 6 racterizado por se obterem derivados de vitamina D em que R , R e o átomo de carbono terciário em conjunto representam um anel ciclopropilo.

- 11^a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos 2- (1 (R) -ILdroxi-4-metilpentil) -9,10-secocola-5Z, 7E, 10 (19) ,23E-te traeno-1(S),3(R)diol,

24-(.1 (S)-Hidroxi-4-metilpentil)-9,10-secocola-5Z,7E,10 (19) ,23E-tetraeno-1(S),3(R)-diol,

24-(1(R)-Hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),23E-tétraeno-1(S),3(R)-diol,

24- (.1 (S)-Hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10 (19) ,23E-tétraenó-1(S),3(R)-diol,

24- (.1 (R)-Hidroxi-3-metilbutil)-9,10-secocola-5Z,7E,10 (19)-trieno -ICS) ,3 (R)-diol,

24- (.1 (S)-Hidroxi-3-metilbutil) -9,10-secocola-5Z,7E,10 (19) -trieno -1(S),3(R)-diol,' ·

24-(1 CR)-Hidroxi-3-isopropoxipropil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19), 23E,tetrãeno-1(S),3(R)-diol,

24-Cl(S)-Hidroxi-3-isopropoxipropil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19), 23E-tetrãeno-l(S),3(R)-diol,

24-isopropoximetil-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l(S), 3(R),24(R)-triol, '

24-isopropoximetil-9,l0-secçcQla-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l(S),
3(R),24(S)-triol,

24-(2-Isopropoxietil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l (S),3(R),24(R)triol,

24-(2-Isopropoxietil)-9,10-secocola-5Z,7E,10(19),22E-tetraeno-l (S),3(R),24(S)triol,

26.27- Ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5Z,7E-10(19),23E-tetraeno-1(S),3(R)24a(R)-triol,

26.27- Ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19),23E-tetraeno-1(S),3(R)24a(S)-triol.

- 12^a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado de vitamina D de formula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, de modo a poderem administrar-se doses diãrias de 0,1 ug/paciente/ /dia a 1 mg/paciente/dia.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente alemães apresentados em 6 de Fevereiro de 1990, a 30 de Outubro de 1990, sob os N9s P 40 03 854.8 e P 40 34 730. .3, respectivamente.