JPH05501718A - 側鎖同族体ビタミン―ｄ―誘導体、その製造法ならびに該誘導体を含有する、過増殖を示す疾病を治療するための製薬学的調製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 側鎖同族体ビタミン−Ｄ−誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調 製剤ならびにその医薬品としての使用 斥 コ 髪 Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜９を有するヒドロキ己　シ基またはアシルオキ シ基を表わし、ｔ　Ｒ１は水素原子または炭素原子数１〜９を有するアシｌ　ル 基を表わし、 Ｒ’またはＲ４はヒドロキシ基または炭素原子数１〜９を有するアシルオキシ基 を表わし、それぞれ別の置換基は水素原子を表わすかまたはＨｓおよびＲ４は一 緒になフて酸素原子を表わし、 ＲｓおよびＲ１は互いに独立にそれぞれ５までの炭素原子数を有する線状または 分子鎖状アルキル基、トリフルオルメチル基を表わすかまたは一緒になって第３ 級炭素原子で形成された飽和、不飽和または芳智族炭素環または１もしくは２個 のＮ−１０−もしくはＳｉ子の包含下に複素環式３−５４−１５−または６員環 を表わし、 ＢおよびＤはそれぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって第２の結合（Ｅ配 置二重結合）を表わし、Ａは炭素原子数２０〜２２の直接結合を表わしがっＸは ｎが１〜３であるー（ＣＨ，）、Ｏ−を表わすかまＡは炭素原子数２０〜２２の メチレン橋（−ＣＨ，−）を表わし、 Ｘはｎが１〜３であるアルキレン基−ＣＣＨ，）、−またはアルキレンオキシ基 −（ＣＨ，）、Ｏ−を表わすかまたはＡが直接結合を表わしかっＢおよびＤが一 緒に（ＣＨｘ　）　！　＝を表わす］で示される側鎖同族体ビタミンＤ誘導体、 およびその製造法、該化合物を含有する製薬学的調製剤ならびにその医薬品の製 造のための使用に関する。

基Ｒ１、Ｒ２および基Ｒ１またはＲ４中で可能なアシルオキシ基もしくはアシル 基は、殊に飽和カルボン酸から誘導されるかまたは安息智酸からも誘導される。

Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１、Ｒ４中の別の適当なアシル基は、環式、脂環式、炭素環式ま たは複素環式、場合によっては全てが不飽和でもあるものを包含する。有利な基 は、例えばアセチル−、プロピオニル−、ブチリル−のようなＣ４〜Ｃ１、特に ０２〜Ｃ５、アルカンカルボン酸から誘導される。

Ｒ６およびＲ６が第３級炭素原子と一緒になって飽和炭素環式環を形成する場合 には、殊にシクロプロピルまたはシクロヘキシル環が考えられる。Ｒ６およびＲ ＠のアルキル基としては、殊に直鎖状であっても分子鎖状であってもよい炭素原 子数１〜５を有するものがこれに該当する６例えば、メチル−、エチル−、プロ ピル−およびｔ−ブチル基が挙げられる。

本発明によれば、有利なものは、 Ｒ１、Ｒ３またはＲ４がヒドロキシ基を表わすか、またＲ５およびＲ＠がメチル 基を表わすかもしくは第３級炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を表わし 、Ｒ１が水素原子を表わし、かつ ｎが１または２であるような一般式Ｉの側鎖同族体ビタミンＤ−誘導体である。

２２番目の炭素原子と２３番目の炭素原子との間（Ａが直接結合を表わす場合） または２３番目の炭素原子と２４番目の炭ＲＡＭ子との間（Ａがメチレン基）に は、有利に１つの二重結合が存在する。特に好まし２４−（１（Ｒ）−ヒドロキ シ−４−メチルペンチル）−９，１０−セココラ−５Ｚ、７　Ｅ、　ｌ　Ｏ（１ ９）、　２３　Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジオール、２４−（ １（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）＝９．１０−セココラ−５Ｚ、７ Ｅ、１０（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジオール、 ２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９゜１０−セココラ−５ ２，７Ｅ、１０（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（ｓ）、３（Ｒ）−ジオール 、２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９゜１０−セココラ− ５Ｚ、７　Ｅ、　１０（１９）、２３　Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ ）−ジオール、２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９゜ＩＯ −セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０（１９）−）−リエンー１　（Ｓ）、　３　（Ｒ ）−ジオール、２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９゜１０ −セココラ−５２，７Ｅ、　ｌ　Ｏ（１９）−トリエン−２４−（１（Ｒ）−ヒ ドロキシ−３−イソプロポキシプロビル）−９，１０−セココラ−５Ｚ、７　Ｅ 、　１０（１９）。

２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジオール、２４−（１（Ｓ）− ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロビル）−９，１０−セココラ−５２，７Ｅ 、　１０（１９）。

特表千５−５０１７１８　（４） ２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジオール、２４−イソプロポキ シメチル−９，１０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０（１９）、２２Ｅ−テトラエ ン−１（Ｓ）。

３（Ｒ）、２４（Ｒ）−トリオール、 ２４−イソプロポキシメチル−９，１０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０（１９） 、２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）。

２４−（２−イソプロポキシエチル）−９，１０−セコ１　（Ｓ）、　３　（Ｒ ）　２４　（Ｒ）−トリオール、２４−（２−イソプロポキシエチル）−９，１ ０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０（１９）、２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、３ （Ｒ）２４（Ｓ）−トリオール、１０−セココレスタ−５２，７Ｅ、１０（１９ ）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）２４　ａ（Ｒ）　−トリオ− ＩＯ−セココレスタ−５Ｚ、７　Ｅ、　ｌ　Ｏ（１９）、２３　Ｅ−テトラエン −１（Ｓ）、　３　（Ｒ）　２４　ａ（Ｓ）　−トリオ−天然のビタミンＤ２お よびＤ＋（一般式Ｖ参照）は、化後に初めて２５位で肝臓内でかもしくは１位で 腎臓内で生物学的に活性の代謝産物に変換される。ビタミ＋＋ ンＤ、およびり、の作用は、血漿−Ｃａ　−濃度および血漿−燐酸塩−濃度を安 定化することにあり：この作＋＋ 用は、血漿−Ｃａ　−濃度の低下の妨げとなる。

エルゴカルシフェロール：Ｒ”−Ｒｂ＝Ｈ，Ｒ’ＣＨ，ビタミンＤ。

２１１合Ｃ−２２／２３ ｂｃ コレカルシフェロール：Ｒ＝Ｒ−Ｒ−ＨビタミンＤ。

ａｃ　ｂ ２５−ヒ！′０キシコレカルシフ！ロール：Ｒ−ＲズＨ，Ｒ＝ＯＨ１ｇ−ヒドロ キシコレカルシアｚＯ−ル：Ｒａ＝ＯＨ，Ｒｂ−Ｒ０＝Ｈａｂ　ｃ ｌａ、２５−ジヒドロキシコレ力ルシフェロールニＲ−Ｒ−ＯＨ，Ｒ＝Ｈカルジ トリオールビタミンＤ、およびＤ３ならびにその誘導体は、カルシウム物質交換 および燐酸塩物質交換に対する顕著な作用とともに増殖作用および細胞拡散作用 をも有する（ドウルカ（Ｈ，Ｆ、　Ｄａ　Ｌｕｃａ）Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉ ｓｍ　ａｎｄ　Ｆｕｎｋｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎ　Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｈａｒｍｏｎｅｓ、発行者Ｈ，Ｌ、 Ｊ、Ｍａｋｉｎ、第２版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉａｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂ ｌｉｃａｔｉｏｎｓ　１９８４　、第７１〜１１６頁）、しかし、ビタミンＤを 使用した場合には、過剰投与現象が生じうる（過カルシウム血症）。

エロールは、既にドイツ連邦共和国特許出願公告第２５２６９８１号明細書の記 載から明らかであり：この化合物は、相応するヒドロキシル化されていないｌａ −コレカルシフェロールよりも僅かな毒性を有する。

ヒドロキシル化された化合物は、腸のカルシウム吸収の選択的な活性化および１ α−コレカルシフェロールよりも弱い骨吸収作用を示す。国際特許出願ＷＯ８ミ ンーＤ−同族体は、ヒトおよび動物の場合に異常な細胞増殖および／または細胞 拡散によって惹起された障害の治療に使用することができる。

種々の１，２５−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミン−Ｄ−誘導体には、骨吸収作用 およびＨＬ−６０細胞拡散の性質に関連しての解離が既に略示的にドウルカ（Ｄ ｅ　Ｌｕｃａ）によって述べられている。この場合、試験管内での骨吸収作用は 、生体内でのカルシウム移動に対する１つの直接的な尺度である。

ところで、一般式■の本発明による側鎖同族体ビタミン−Ｄ−誘導体は、ビタミ ン−Ｄ−誘導体力ルシトリオール（１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ ール）と比較して意外なことにより一層有利な作用スペクトルを示すことが見い 出された。カルシウム物質交換および燐酸塩物質交換に対する効果は明らかに弱 まっており（過剰投与量または必要な高い投与量による副作用の減少）、増殖抑 制作用および細毛拡散作用は殆んどそのままである（解離）。

本発明による化合物のビタミン−Ｄ−活性は、カルジトリオール受容体試験によ り測定される。この試験は、拘償病のニワトリの腸からの特異的受容体蛋白質の 使用下で実施される。受容体含有結合蛋白質は、′Ｈ−カルジトリオール（０， ５ｎ　ｇ／ｍ　Ｉ　）を用いて０．５７５ｍ１の反応容量で試験物質の不在下お よび存在下で１時間１つの試験小管中で恒温保持される。

遊離カルジトリオールと、受容体に結合したカルジトリオールとを分離するため に、木炭−デキストラン吸収が実施される。そのために、木炭−デキストラン懸 濁液は全ての試験小管に供給され、かつ２２℃で３０分間恒温保持される。引続 き、試料は、１５００Ｘｇで４℃で１０分間遠心分離される。上澄み液は、デカ ントされ、かつ原子−光線中での１時間の均衡保持後にβ−計数器中で測定され る。試験物質の種々の濃度ならびに参照物質（榎識化されていないカルジトリオ ール）の種々の濃度で比較物質（’Ｈ〜カルジトリオール）の濃度が一定の際に 得られた競合曲線は、互いに関連し合い、かつ競合係ａ（ＫＦ）を定める。

この競合係数は、それぞれの試験物質の濃度と、５０％の競合に対して必要とさ れる参照物質の濃度との商として定義される： 特表千５−５０１７１８　（５） ５０％の競合の際の試験物質濃度 ５０％の競合の際の参照物質濃度 それによれば、２４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９，Ｉ　Ｑ−セ ココラ−５２，７Ｅ、１０（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（ｓ）、　３　（ Ｒ）−ジオール（化合物Ａ）は、２．０のＫＦ値を有し、２４−（１−ヒドロキ シ−３−メチルブチル’）−９，１０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０（１９）、 ２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｓ）−ジオール（化合物Ｂ）は、３． ６のＫＦ値を有する。

本発明による化合物の抗増殖能力を測定するために、試験物質としての化合物Ａ およびＢを代表例として次に記載した試験を実施する： 新しく誕生したマウスの表皮ケラチン細胞を、ユスパ（Ｓ、　Ｙｕｓｐａ）およ びハリス（Ｃ，Ｃ’、　Ｈａｒｒｉｓ）　、“Ａｌｔｅｒｅｄ　ｄｉｆｆｅｒｅ ｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｔｒ ｅａｔｅｃｌ　ｗｉｔｈ　ｒｅｔｉｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ ”　、Ｅｘｐ、　Ｃｅ１ｌＲｅｓ、８５　：　９５〜１０５．１９７４の方法の 変法で調製し、かつ培養する。

両性の新生児のＮＭＲＩマウスを断頭術によって死亡させ、皮膚を細切し、抗生 物質−抗真菌剤溶液中で洗浄し、かつ皮膚側で下向きにディスパース（Ｄｉｓｐ ａｓｅ）目溶液（組織培養媒体Ｍ１９９＋ＨＥＰＥＳ　２５ミリモル／１＋胎児 の牛血溝（Ｆｅ２）１５％＋ペニシリン／ストレプトマイシン５０Ｕ／ｍｌ　（ Ｐ／Ｓ）（調製媒体、ＰＭ）中で１．２Ｕ／ｍり中で４℃で一晩中恒温保持する 。表皮を剥離し、かつトリプシンを用いることによって個々の細胞懸濁液を得る 。遠心分離後、細胞沈降物を再懸濁させ、トリパン青での着色後に生存している 円形の小細胞の数を測定し、細胞を４Ｘ１０’個の細胞／ｃｍ”の密度で一次− ２４一孔板中で組織培地（ＭＩ９９＋ＦＣ５１５％＋Ｐ／５５０Ｕ／ｍｌ）中に 播種する６３７℃で２４時間の恒温保持後に、細胞を燐酸塩緩衝液で処理された 塩溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、かつさらに２４時間血清不含の組織培地（Ｍ１９９ ＋Ｐ／５５０Ｕ／ｍｌ＋ｚタノール０．５％）中で試験物質と一緒におよび試験 物質なしに３２，５℃で恒温保持する０次に、３Ｈ−メチル−チミジン０．４１ ＬＣ１１５０μＩ　（４０Ｃｉ／ミリモル）を添加する。４時間後、この培地を 吸引濾過し、反応を水冷却した１０％のトリクロル酢酸５００μ１（ＴＣＡ）の 添加によって終結させる。細胞をＴＣＡおよびＰＢＳで洗浄し、蛋白質分解酵素 に′ａ液液中トリス−ＨＣｌ　１０ｍ１．ＥＤＴＡＩＯミリモル／１゜ＮａＣ１ １０ミリモル／１．トリトン−ｘ　１０００．２％、ｐＨ８，０，蛋白質活素Ｋ 　５０ａｇ／ｍｌ）で恒温保持することによって分解し、分解産物を遠心分離に よって澄明にする。上澄み液中でシンチレーション測光法により放射能を測定し 、かつジアミジノフェニルインドール（ＤＡＰ　Ｉ　）を用いるＤＮＡの比色法 でＤＮＡ濃度を蛍光測光法により測定する。

それによれば、カルジトリオールならびに化合物ＡおよびＢは、投与量に依存し てＤＮＡへの１Ｈ−チミジンの導入を次のＩＣａ。値をもって阻止する：化合物 Ｂ　３．２Ｘ１０−”モル／ｌ カルジトリオールおよび本発明による化合物の分化刺激作用 ２６．２７−シクロ−２４ａ、２４ｂ−ジホモ−９゜１０−セココレスタ−５Ｚ 、７Ｅ、１０（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）、　２４ 　ａ（Ｒ）　−トリオール（化合物Ｃ）と、 ２６．２７−シクロ−２４ａ、２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタ−５Ｚ 、７Ｅ、１０（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、３（Ｒ）、２４　ａ（ Ｓ）−トリオール（化合物Ｄ）とは、実際に区別されない。

ヒトの白血病細胞（前骨髄細胞系列１（Ｌ６０）を試験管内でカルジトリオール を用いて処理することによりマクロファージへの細胞の分化が誘発されることは 、文献から公知である（マンゲルスドルフ（Ｄ、　Ｊ、　ＭａＢｅｌｓｄｏｒｆ 　）他、Ｊ、　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、９８　：　３９１〜３９８（１９８４） ）。

カルジトリオール同族体の分化刺激作用を定量化するために、次に記載した試験 を実施する：ＨＬ６０細胞を組織培地（ＲＰＭＩ−胎児の牛血溝１０％）中で３ ７℃で空気中のＣ０，５％の雰囲気中で培養する。

物質を試験するために、細胞を遠心分離し、かつ２゜８　Ｘ　１０’個の細胞／ ｍｌをフェノール赤不含の組織培地中に入れる。試験物質をエタノールに溶解し 、かつ組織培地でフェノール赤なしに所望の濃度に希釈する。希釈段階のものを 細胞懸濁液で１：１０の比で混合し、個の物質を添加した細胞！！！濁液１００ μｌ宛を９６孔板の凹所にピペットで注入する。対照のために、細胞ＷｌＩＩｌ ｌ液に同様に溶剤を添加する。

空気中のＣＯ□５％中で３７℃で９６時間に亘って恒温保持した後に、９６孔板 の凹所に細胞！！！濁液に対してＮＢＴ−ＴＰＡ溶液１００μｌ　にトロブルー テトラゾリウム（ＮＢＴ）、配合物中の最終濃度１ｍｇ／ｍ１．テトラデカノイ ルホルボルミリステートー１３−アセテート（ＴＰＡ）、配合物中の最終濃度２ ×１０−７モル／ｌ）をピペットで注入する。

空気中のＣｏ、５％中で３７℃で２時間に亘って恒温保持した後に、細胞内の酸 素ラジカル遊離によりＴＰＡによって刺激し、マクロファージに分化された細胞 ＮＢＴ中で未溶解のホルマザンに還元する。

反応を終結させるために、９６孔板の凹所中のものを吸引濾過し、付着する細胞 をメタノールの添加によって固着し、かつ固着後に乾燥する。

形成された細胞内のホルマザン結晶を溶解するために、全ての凹所中に水酸化カ リウム１００μｍ　（２ｖａ　ｌ　／　ｌ　）およびジメチルスルホキシド１０ ０μｌをピペットで注入し、かつ１分間超音波処理する。ホルマザンの濃度をベ クトル分析により６５０ｎｍで測定する。

マクロファージへのＨＬ６０細胞の分化誘発の尺度として、形成されたホルマザ ンの濃度が当てはまる。

試験物質の相対作用は、試験物質ＥＤ、、／カルジトリオールＥＤ、。の商から 明らかである。

それによれば、カルジトリオール、化合物Ｃおよび化合物りは、ＥＤ、。値１． ８Ｘ１０−’モル／１．２゜２　Ｘ　１０−’モル／ｌもしくは２．５Ｘ１０− ”モル／ｌを有する。

本発明による物質は、過石灰血症の危険が減少することによって特殊な方法で、 過増殖を示す疾病、例えば皮膚の過増殖的疾病（乾１りおよび悪性膵癌（白血病 、結腸癌、乳癌）を治療するための医薬品を製造するのに適当である６本発明の 特に好ましい実施態様の場合には、目的器官の治療の前にカルジトリオール受容 体が検出される。

従って、本発明は、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を製薬学的に認容性の担 持剤と一緒に含有する製薬学的調剤にも関する。この化合物は、製薬学的に認容 性の溶剤中の溶液として調製することができるか、または適当な製薬学的溶剤も しくは担持剤中の乳濁液、懸濁液または分散液として調製することができるか、 または自体公知の方法で固体の担持剤を含有する丸薬、錠剤もしくはカプセル剤 として調製することができる。

局所的な使用には、化合物は有利にクリーム剤もしくは軟膏として調製されるか 、局所的な使用に適当な項似の医薬品に調製される。全てのこの種の調製剤は、 別の製薬学的に認容性の非電性の助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、結合剤、着 色剤、乳化剤または矯味剤を含有することもできる。この化合物は、欧州特許出 願公開第０３８７０７７号明細書の記載と同様に、有利に注射または静脈内注入 に適当な滅菌溶液として投与されるか、栄養経路を介しての経口投与量として投 与されるか、または局所的にクリーム剤、軟膏、ローションまたは適当な経皮的 プラスターの形で投与される。

日用量は、 ０、　１）ｔｇ／患者／日〜１ｏｏｏμｇ　（１ｍｇ）／患者／日、特に １．０μｇ／患者／日〜５００ｔ１．ｇ／患者／日である。

本発明による化合物は、一般に乾癖を治療するための公知の薬剤“カルシボトリ オール”の投与と同様に投与される。

更に、本発明は、医薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。

式Ｉの側鎖−同族体−ビタミン−Ｄ−誘導体の製造は、本発明によれば、一般式 ■ｖ。

Ｒ１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基を表わし、 Ｒ１′はヒドロキシ保護基を表わし、 Ａ、ＸおよびＲ″およびＲ＠は式Ｉに記載の意味を表わす〕で示される化合物を 、必要に応じて側鎖中での二重結合の選択的水素化後に一般式ＴＶａ：ｃ式中、 Ｒ１′、Ｒ１′、Ａ、ＸならびニＲ’ｊＳ＋Ｊ：びＲ’は式ＩＶに記載の意味を 有する］で示される化合物に変換し、所望の場合にはカルボニル官能基の還元後 おＩＶに記載の意味を有し、ＢおよびＤは式■に記載の意味を有する］で示され る、還元によって形成されたエピマーヒドロキシ化合物の混合物の分離後に紫外 線の照射によって５．６位での立体異性体の転換下に一般式Ｉ［ ［式中、 Ｒ１′、Ｒ’　＋、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ？ｅらびニＲ″オヨびＲ′は式ＩＩＩａ／ｌ ｌＩｂに記載の意味を有する］で示される化合物に変換し、この化合物を引続き 存在するヒドロキシ保護基の分解および場合によってはヒドロキシ基の部分的ま たは全体的エステル化によって一般式Ｉの化合物に変換する。

一般式ＩＶ中での側鎖−カルボニル官能基の還元は、例えば塩化セリウム（ＩＩ Ｉ）／硼水素化ナトリウムを用いて極性溶剤中で行なわれる。還元の場合には、 一般式ＩＩＩａもしくはｒＩＩｂのＲヒドロキシ異性体ならびにＳヒドロキシ異 性体が生成する。２つの異性体は、クロマトグラフィー処理によって分離するこ とができる。

必要に応じて、カルボニル官能基の還元前に側鎖中での二重結合は、選択的に水 素化される。水素化剤としては、特に極性溶剤中のリチウム−トリー第三ブトキ シ−アルミニウム水素化物が適当である。

次に、一般式ＩＩの化合物への一般式Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ／ｌｌ１ｂの化合物の変換 は、例えば紫外線での照射によって所謂“三重線増感剤”の存在下に行なわれる 。このために、本発明の範囲内でアントラセンが使用される。５，６−二重結合 のｐｌ結合の分解、５，６−単結合を中心に１８０°のＡ環の回転および５．６ −二重結合の再確定により、５，６−二重結合での立体異性体化は転換される。

引続き、存在するヒドロキシ保護基は、特にテトラ−ｎ−ブチルーアンモニウム フルオリドの使用下で分解され、ならびに所望に応じて有利ヒドロキシ基ｔよ、 常法で部分的または完全に相応するカルボン酸ハロゲン化物（ハロゲン化物＝塩 化物、臭化°物）またはカルボン酸無水物でエステル化される。

出発物質の製造 １．１　（Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２ ０（Ｓ）−ホルミル−９，ｌＯ−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）− トリエ１の製造をＭ、　Ｊ、　Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ、　Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ 　４３．４６０９　（１９８７）により行なう（国際公開（ＷＯ）第８７１００ ８３４号明細書も参照）。ここには、Ｒ’が水素原子である出発化合物の製造も 記載されている。

２．１　（Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２ ０（Ｒ）−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）−ト リエン−２１−カルバルデヒド　２： アルデヒド２を新規方法により製造する。

ａ、無水ＴＨＦ７Ｏｍｌ中の水素化ナトリウム（油中８０％）１．８ｇの懸濁液 に、２５℃で、ＴＨＦ２０Ｏｍｌ中のジエチルホスホノエトキシ酢酸エチルエス テル（ｆｆ、ＧｒｅｌｌおよびＨ，Ｈａｃｈｌｅｉｄｔ、Ｌｉａｂｉｇｓ　Ａｎ ｎ、Ｃｈｅｍ。

６９９、５３＜１９６６）により製造）１５．５７ｇの溶液を漉布する。添加後 に、更に６０℃で９０分間撹拌し、新たに２５℃まで冷却し、かつＴＨＦ７Ｏｎ ｌ中の１６゜２ｇの溶液を漉布する。還流下に２時間撹拌し、次いで冷却した反 応溶液を水中に注ぎ、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。乾燥（Ｎ　ａ　＠　Ｓ 　Ｏａ　）および濃縮後に、得られた粗製生成物をシリカゲルでのヘキサン／酢 酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかける。主要フラクションから、１　（ Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−２３（エトキ シ−９゜１０セココラ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）−テトラエン２４−酸−エ チルエステル５．２ｇがＣ−２２−二重結合異性体の油状混合物として得られる 。

ｂ、ａ、で得られた生成物５．２ｇをトルエン１２０ｍ１中に溶かし、かっ０℃ でゆっくりと、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの２０％溶液２ ０ｍ１を加える。０℃で３０分後に、反応溶液を注意深＜ＮＨ，Ｃ１−溶液中に 注ぎ、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。慣例の後処理後に、１　（Ｓ）　、　 ３　（Ｒ）−ビス＝（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２３エトキ’ｉ−９ ，Ｉ　０−（＝）コラ−５Ｅ、　７Ｅ、１０（１９）、２２−テトラエン２４− オール４．８８ｇが無色油状異性体混合物として得られ、これを更に精製せずに 引き続く工程に使用する。

ｃ、ｂ、で製造された化合物（４，８８ｇ）をジクロロメタン５５ｍ１および７ ０％水性酢ｌ５１５５　ｍ　ｌからの混合物中で、室温で４時間撹拌する。引き 続ぎ、ＮＨｌ−溶液の添加により中和し、かつジクロロメタンを用いて抽出する 。粗製生成物をシリカゲルでのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィ ーにかける。この際に、１　（Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−２４−ヒドロキシ−９゜１０−セココラ−５Ｅ、７Ｅ、１０　 （１９）−１−ジエン−２３−オン　５　２．０２ｇが無色油状物として得られ る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）：δ＝０．０１　ｐｐｍ　（ｓ。

］　２Ｈ，Ｓ　１−ＣＨ，）、０．５２　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）、０．８１お よび０．８４　（ｓ、各９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）、０．９０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、３Ｈ。

Ｈ−２１）、３．０９　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ，ＯＨ）、４．１０　（ｄｄ、 ＩＨ，Ｈ−２４）、４．１６　（ｍ。

ＩＨｌＨ−３）、４．２１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−２４）、４．３９　（ｍ、ＩＨ ，Ｈ−１）、４．８８．４．９３（ｓ、各ＩＨ，Ｈ−１９）、５．７７．６．３ ９　（ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、各ＩＨ，Ｈ−６，Ｈ−７）。

ｄ、ｃ、で得られた生成物（２，０２ｇ）をヘキサノール２５ｍ１およびＴＨＦ 　２５ｍ　ｌ中に溶かし、ホウ水素化ナトリウム３００　ｍ　ｇを加える。０℃ で１．５時間撹拌し、次いで反応混合物をＮＨ，Ｃ１−溶液中に注ぎ、かつ酢酸 エチルを用いて抽出する。１（Ｓ）。

３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココラ− ５Ｅ、７Ｅ、ｔｏ　（１９）−トリエン−２３，２４−ジオール　６　１．７５ ｇが２３−エピマーの無色油状混合物として得られ、これをそのものとして引き 続く反応に使用する。

ｅ、ｄ、で得られた生成物１．７５ｇをトルエン４０ｍ１中に溶かし、かつ氷水 冷却下に、四酢酸鉛１．２３ｇを漉布する。３０分間撹拌し、新たにＰｂ　（Ｏ ＡＣ）、１、Ｏｇを加え、かつ＋５〜＋１０℃で更に１５分間撹拌する。後処理 のためにＮａＨＣＯ，−溶液を加え、生じた懸濁液をセライト上で濾過し、かつ 濾液を酢酸エチルを用いて抽出する。粗製生成物をシリカゲルでのヘキサン／酢 酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかける。主要フラクションをエタノール から晶出後に、１　（Ｓ）　、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−２０（Ｒ）−メチル−９゜１０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１０　 （１９）−１−ツエン−２１−カルバルデヒド５６０ｍｇ　（融点ｉ。

１〜１０４℃）が得られる。アルデヒド１もしくは２のホスホランどの反応によ り、一般式ＩＶの化合物が生じる（ウィッティッヒー反応）。

使用したホスホル−イリドの製法 ｌ、インブチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン ａ、ブロムメチルイソブチルケトン メタノール２４０ｍ１中のイソブチルメチルケトン５０ｍ１に、０℃で臭素２０ ｍ１を加え、かつ添加後見に、＋１０℃で１．５時間撹拌する。その後に、水３ ６０　ｍ　ｌを加え、かつ更に室温で１６時間撹拌する。

後処理のために、反応混合物に飽和食塩水を加え、分かれた有機相を除去し、か つ水相をエーテルを用いて抽出する。−緒にした有機相を１０％Ｎａ：Ｃ０ｎ− 溶液を用いて洗浄し、かつＮ　ａ、　Ｓ　Ｏ，上で乾燥させる。

濾過後に、水流真空中で溶剤を除去し、かつ残分を蒸留させる。主要フラクショ ンからブロムメチルイソブチルケトン５３．７　ｇ　（Ｋ％’−”　６７−６９ ℃）が得られる。

ｂ、インブチルカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムプロミド ブロムエチルイソブチルケトン（５３，６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（ ７８，５ｇ）を５００ｍ１−丸底フラスコ中で十分に混合し、かつ最初の激しい 熱量変化がおさまった後に、窒素下に室温で１２時間放置する。その後に、固体 反応物質を塩化メチレン３３０ｍ１中に採り、かつ還流下に３０分間加熱する。

エーテル５００ｍ１の添加後に、室温まで冷却し、かつ蒸留により生成物を単離 する。乾燥後に、ホスホニウム塩１１１．７ｇ（融点２４４−２４５℃）が得ら れる。

Ｃ，インブチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン ｂ、で得られたホスホニウムプロミド］、１１．６ｇに、順次に塩化メチレン１ ５００ｍｌおよび２Ｎ−ＮａＯＨ１５００ｍｌを加え、かつ室温で３０分間撹拌 する。有機相を除去し、水で洗浄し、かつＮａ５Ｏａ上で乾燥させた。濃縮後に 得られた固形残分を、ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させ、かつイリド７ ２．２ｇ（融点１２０−１２１’Ｃ）が得られる。

２、イソアミルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン 表題化合物の形成を、１に記載した方法と同様にして、イソアミルメチルケトン を臭素化し、プロミドとトリフェニルホスフィンとを反応させてホスホニウム塩 にし、かっ２Ｎ　ＮａＯＨを用いてイリドを形成することにより行なう。

イソアミルメチルケトン５０．０ｍｌおよび臭素１８．２ｍｌから、蒸留精製後 に、１−ブロム−５−メチル−ヘキサン−２−オン５４．６８　ｇ　（Ｋ’、” ’　８０−８６℃）が得られる。プロミド５４．５８ｇおよびトリフェニルホス フィン７４．１４ｇから、ホスホルニウム塩９１．６ｇ（融点２３０−２３３℃ ）が得られる。ホスホニウム塩９１．６ｇからは、Ｎ　ａ　ＯＨを用いる処理お よび塩化メチレン／エステルからの粗製生成物の再結晶後に、表題化合物６９． ８ｇ（融点６４−６７℃）が得られる。

３、インプロポキシメチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン ナトリウム２．４３ｇをインプロパツール１５０ｍ１中に溶かす、クロロメチル カルボニルメチレントリフェニルホスホラン（Ｒ，Ｆ、Ｈｕｄｓｏｎ等、Ｊ、Ｏ ｒｇ、　Ｃｈｅｉ、２８゜２４４６．１９６３）　２０　、０　ｇの添加後に、 イソプロパツール２００ｍ１中に溶かし、還流下に８時間加熱する。

冷却した反応混合物を食塩水中に注ぎ、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。濃縮 後に得られた油状残分をシリカゲルでの酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー にかける。表題化合物９．５３ｇ（融点１３４℃）が得られる。

４、（２−インプロポキシエチル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホラ ン ａ、ｌ−ブロム−４−インプロポキシ−ブタン−２−メタノール３１５ｍ１中の ４−インプロポキシ−２＝ブタノン（Ｆ、Ｂ、）ｌａｓａｎ等、Ｊ、Ｂｉｏｌｏ ｇ、Ｃｈｅｍ、２５６，７７８１゜１９８１）　６８．２　ｇからの溶液に、０ ℃で臭素２６．９ｍｌを漉布し、かつその後に＋１０℃で１．５時間撹拌する。

引き続き、水４７０ｍ１を反応溶液に漉布し、かつ室温で１６時間撹拌する。後 処理のために、飽和食塩水中に注ぎ、かつエーテルを用いて抽出する。粗製生成 物の蒸留により、臭素誘導体（ＫＷｓ−２０９５℃）７８．０７ｇが得られる。

ｂ、４−インプロポキシ−２−オキソ−ブチル−トリフェニルホスホニウムプロ ミド ａ、で得られたプロミド７８．０ｇおよびトリフェニルホスフィン９７．８５ｇ から、１．に記載した方法によりホスホニウム塩１３３．３５ｇ　（融点１８３ ℃）が得られる。

ｃ、（２−インプロポキシエチル）−カルボニルメチレントリフェニルホスホラ ン ｂ、で得られたホスホニウムプロミド（１３３，２ｇ）を１．に記載したのと同 様にして、塩化メチレン中の２Ｎ−ＮａＯＨを用いて処理する。酢酸エチルから の粗製生成物の再結晶後に、表題化合物６４．３８ｇ（融点９７℃）が得られる 。

５、（１−エチルプロポキシメチル）−カルボニルメチレントリフェニルホスホ ラン ３−ペンタノール１００ｍ１中のナトリウム３．０４ｇの溶液とクロロメチルカ ルボニルメチレントリフェニルホスホラン２５．０ｇとを、イソプロポキシメチ ルカルボニルメチレントリフェニルホスホランに関する記載と同様にして反応さ せる９衰運化合物が融点６６−７０℃の結晶状油状物として得られる。

６、シクロプロピルメトキシメチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン シクロプロビルメタノール２５．０ｇおよびトルオイル２００ｍ１中のナトリウ ム５．５８ｇの溶液にクロロメチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン ３０．０ｇをイソプロポキシメチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン に関する記載と同様にして反応させる。表題化合物が融点１２１℃の固体として 得られる。

７、（３−ブチニル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホラン メチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン２０、ｏｇをテトラヒドロフ ラン６２８ｍ１中に溶かし、かつ−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン中の１゜ ６モル溶液）４１．３ｍｌを漉布する。引き続き、プロパルギルプロミド５．０ ｍｌを漉布する。反応混合物を室温まで加温後に氷／食塩−溶液上に加え、かつ 混合物を酢酸エステルを用いて抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥 後に、固体２３．４ｇが得られる。カラムクロマトグラフィーでの精製（シリカ ゲル／酢酸エステル）により、表題化合物１５．４ｇ（融点１３５−１３６℃） が得られる。

８、（３−ブテニル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホラン テトラヒドロフラン４７１ｍｌ中のメチルカルボニルメチレントリフェニルホス ホラン１５．０ｇとブチルリチウム３１．０ｍｌおよびアリルプロミド４．２８ ｍ１との反応により、７．と同様にして、表題化合物が融点９２−９３℃の結晶 状油状物として得られる。

ウィッティッヒー試薬の製造に使用されたケト−錯体を変化させることにより、 同様の方法で、他のホスホランが得られ、これは、後記のように、アルデヒド１ 又は２と反応させて他の一般式ＩＶの化合物にすることができる。

例１ トルエン５０ｍ１中のｌ　（Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２０（Ｒ）−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１ ０（１９）−１−ツエン−２１−カルバルデヒド１．６ｇの溶液をインアミルカ ルボニルメチレントリフェニルホスホラン３．０２ｇの添加後に、８０℃で１６ 時間、アルゴン下に撹拌する。引き続き、溶削を減圧下で除去し、かつ残分をシ リカゲルでのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにがける。主要 フラクションから［１（Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキジ）−９，１０−セココラ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）、２３　（Ｅ）− テトラエン−２４−イルロー４−メチル−ペンタン−１−オン１゜１５ｇが無色 油状物として得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ＝０．０１　ｐｐｍ　（ｓ。

１２Ｈ，５ｉ−ＣＨ，）、０．５６　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）、０．８７　（ｓ 、１８Ｈ，５ｉｔ−ブチル）。

０．８８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ，）、）、０．９５　（ｄ、Ｊ ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）；４゜２５　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）、４．５５　（ ｍ、ＬＨ，Ｈ−１）：４．９４おＪ：び５．００　（ｓ、各ＬＨ，Ｈ−１９）； ５．８２および６．４６　（ｄ、Ｊ＝１．ＩＨｚ。

各ＬＨ，Ｈ−６，Ｈ−７）　；６．１０　（ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２ ４）；　６．８０　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−２３）。

例２ セル（ＩＩＩ）−クロリド−へブタヒトレート５７２ｍｇをメタノール１０ｍ１ 中に溶かし、かつこれに、メタノール５ｍｌ中に溶かした例１により製造した化 合物（１，１０ｇ）を加える。ホウ水素化ナトリウム６１　ｍ　ｇの添加後に、 ０℃で３０分間撹拌する。後処理のために、水中に注ぎ、ジクロロメタンを用い て抽出し、乾燥（Ｎ　ａ　、Ｓ　Ｏ４）させ、がっ濃縮する。こうして得られた ジアステレオマーアルコールの混合物をシリカゲルでのヘキサン／酢酸エチルを 用いるクロマトグラフィーにより分離する。溶離順に、ｌ　（Ｓ）、　３（Ｒ） −ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２４−（１−ヒドロキシ−４− メチルペンチル）−９、ｌＯ−セ：１−５Ｅ、７Ｅ、ｔｏ　（１９）、２３（Ｅ ）−コラテトラエン（エピマーＡ）２９０ｍｇおよびエピマーＢ１２０ｍｇが得 られる。エピマーは、等しいＮＭＲ−スペクトルを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　−δ＝０．０１　ｐｐｍ　（ｓ。

１２８、Ｓ＋ＣＨｓ）、０．４９（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）、０．８６　（ｓ、１ ８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０、　８　６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３）２）　；０、　８８　（ｄ、、Ｉ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　＋４゜１６ 　＜ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）　；４．　４８　（ｒｎ、２Ｈ，Ｈ−１）、４．８８お よび４．９３　（ｓ、各ＩＨ，Ｈ−１９）＋　５．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５ および７Ｈｚ。

ＩＨｌ　Ｈ−２４）　；　５．　５５　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２３）　：５．７７お よび６．４０　（ｄ、Ｊ＝ｌ　ｌＨｚ、各］Ｈ１■ゴー６、Ｈ−７）　。

例３ トルエン８０ｍ１中の例２で得られた生成物（エピマーＡ）２９０ｍｇの溶液を アントラセン４４ｍｇおよびトリエチルアミンＯ，０１ｍ１の添加後にパイレッ クス−浸漬反応器中で、水銀高圧ランプ（フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）　Ｈ Ｐ　Ｋ　１２５　）を用いて照射する。照射時間は、３．５分であり、溶液の十 分な混和は、窒素流の導入により保証される。濃縮およびシリカゲルでのヘキサ ン／酢酸エチルを用いてのクロマトグラフィー後に、１　（Ｓ）、３　（Ｒ）− ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２４−（１−ヒドロキシ−４−メ チルペンチル）−９，ｔｏセココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０　（１９）２３　（Ｅ） −テトラエン２４１ｍｇが無色油状物として得られる。

［α］；０＋４９．６°　（ＣＨＣ１，、ｃ＝０．４２５）例２により得られた 極性異性体（エピマーＢ）１００ｍｇの同様の処理により、１１３ｍｇが無色油 状物として得られる。

［α　コ　ス’＋４１．４　°　（ＣＨＣＩ、、　ｃ＝０．　２８５）例４ ＴＨＦ　Ｓｍ　ｌ中の例３によりエピマーＡから得られた生成物２２５ｍｇの溶 液をＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドのＩＭ−溶液１．３１ｍ１ の添加後に、６０℃で６０分間撹拌する。冷却後に、飽和食塩水中に注ぎ、かつ 酢酸エチルを用いて抽出する。

粗製生成物をシリカゲルでのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー にかけ、かつ２４−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル’）−９，１０−セ ココラ−５２，７Ｅ、１０−　（１９）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）、３（ Ｒ）−ジオール８５　ｍ　ｇが白色フオームとして得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝０．５７ｐｐｍ　（ｓ。

３Ｍ、Ｈ−１８）、０．８４．（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３８゜Ｈ−２１）；０．９２ 　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ，）、；４．０３　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２ ５）；４゜２３　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）：　４．４３　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−１）＋ ５．００および５．３３　（ｓ、各ＩＩ（、Ｈ−１９）：５．４５　（ｄｄ、Ｊ ＝１５．５および７Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−２４）：５．６０　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−２３＞　；６．０２および６． ３８　（ｄ、Ｊ＝ｌＨｚ、各１１Ｈ９００Ｈ−６，Ｈ−７）。

例３によりエピマーＢから得られた生成物（９５ｍｇ）の同様の処理により、エ ピマートリオール３５ｍｇが無色油状物として得られる。エピマーのＮＭＲ−ス ペクトルは、等しい。

例５ 例１に記載の方法と同様にして、トルエン５３ｍ１中の１　（Ｓ）　、　３　（ Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−メチル−９， １０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）−トリエン−２１−カルバル デヒド２．０５ｇに、インブチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン３ ．４ｇを加える。クロマトグラフィーでの精製後に、［１（Ｓ）、３　（Ｒ）− ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココ５−５Ｅ、７Ｅ 、１０　（１９）、２３（Ｅ）−テトラエン２４−イル］−３−メチルーブタン ー１−オン（融点７９−８１℃）が得られる（エタノールから）。

［α］乙’＋５２．６°　（ＣＨＣ１ｓ−ｃ　＝０　、　５００　）例６ 例５で得られた生成物１．７５ｇを例２の条件下で反応させることにより、ｌ　 （Ｓ）、３　（Ｒ）−ビス＝（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９ ゜１０−セココラ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）、２３Ｅ−テトラエンがエピマ ーの油状混合物として得られる。

シリカゲルでのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、溶離 順にエピマーＡ７８０ｍｇおよびエピマーＢ６００ｍｇが無色油状物として得ら れ、これは、ＮＭＲ−スペクトルで識別できなかった。

例７ 例３と同様の三重線〜感受性光学異性化および引き続く例４と同様のシリルエー テル分離により、例６により製造されたエピマーＡ７００ｍｇから、２４−（ｌ −ヒドロキシ−３−メチルブチル）９．１０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０　（ １９）、２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ）　３　（Ｒ）−ジオール（化合物Ａ）２ ４０ｍｇが得られる（分解範囲１１９−１２５℃、［αコ乙’＋３８．８°　（ メタノール、ｃ＝０．５０５））。

エピマー８３３０ｍｇを同様に処理して、２４−（１−ヒドロキシ−３−メチル ブチル）９．１０−セココラ−５２，７Ｅ、１０　（１９）、２３Ｅ−テトラエ ン−１（Ｓ）　３　（Ｓ）−ジオール（化合物Ｂ）１２９ｍｇが得られる（分解 範囲１３９−１４５℃、［α１；’＋５４．ｓ°　（メタノール、ｃ＝０．５０ ５））。

例８ ＴＨＦＳｍ　Ｉ中の例５により得られた生成物１７０ｍｇの溶液を、リチウム− トリーｔ−ブトキシ−アルミニウムヒドリド２００ｍｇの添加後に、室温で９０ 分間撹拌する。後処理のために、飽和ＮＨ，Ｃ１−溶液０．８ｍｌを加え、濾過 し、かつ濾液を濃縮する。

Ａ　ｌ　２０ｓ　（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、中°性、工程ＩＩ＋）での粗製生成 物のクロマトグラフィーにより、１−［１（Ｓ）　、　３　（Ｒ）−ビス−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−９，ｔｏ−セココラ−５Ｅ、７Ｅ。

１０（１９）−トリエン−２４−イル］−３−メチルーブタンー１−オン１０８ ｍｇが無色油状物として生じる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝０．５３ｐ ｐｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；４．２２　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３）　；４．５４ 　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；４．９３および４．９８　（ｍ、各ＩＨ，Ｈ−１ ９）；５．８２および６．４６　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、各ｌＨ，Ｈ−６゜Ｈ−７ ）。

例９ 例３と同様の光学化学的二重結合異性化および例４と同様のシリルエーテル分解 により、例８の生成物１００ｍｇから１−　［１（Ｓ）、３　（Ｒ）−ジヒドロ キシ−９，１０−セココラ−５Ｚ、７Ｅ、１０　（１９）−トリエンー２４−イ ル］−３−メチル−ブタン−１−オン５０ｍｇが得られる。

ＵＶ（メタノール）：　２１２ｎｍ　（ε＝１４３００）、例１０ 例１と同様に、１　（ｓ）　、３　（Ｒ）−ビス−（１−ブチルジメチルシリル オキシ）−２０（Ｒ）−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、１０　 （１９）−トリエン−２１−カルバルデヒド１．６ｇと（２−インブロポキシエ チル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホランとの反応により、１−　［ １（Ｓ）。

３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココラ− ５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）−２３（Ｅ）−テトラエン−２４−イル］−３−イ ソプロポキシ−プロパン−１−オン１．１５ｇが無色油状物として生じる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝Ｏ，Ｏｌｐｐｍ　（ｓ。

１２Ｈ，Ｓ　ｉ　ＧＨｚ）、０．５５　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）、０．８６およ び０．９０　（ｓ、各９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．９６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 、３Ｈ。

Ｈ−２１）；　１．１５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｃ（ＣＨ，）：　；　３． ６０　（ｍ、ＬＨ，ＣＨＯ）；　３゜７３　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ，− ０）＋４．２３　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３）；４．５５　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）、４ ．９５および５．００　（ｍ、各ＩＨ，Ｈ−１９）、５．８３および６．４６　 （ｄ、Ｊ＝ｌ　ｌＨｚ。

各ＩＨ，Ｈ−６，Ｈ−７）　；６．　ｌ　１　（ｄ、　Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＩＨ ，Ｈ−２４）；６．８７　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−２３）。

例１１ 例２と同様の反応、例３と同様の光学異性化および例４と同様のシリルエーテル 分解により、例１０により製遺された生成物１．０５ｇから２４−　（１（Ｒ。

Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロビル）−９，１０−セココラ−５Ｚ 、７Ｅ、１０　（１９）、２３−テトラエン−１（Ｓ）、３　（Ｒ）−ジオール １４３ｍｇがジアステレオマーの１．１混合物として得られ、これを高圧液体ク ロマトグラフィーにより分離する。この異性体は、等しいＮＭＲ−スペクトルを 有する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝０．５７ｐｐｍ　（ｓ。

３Ｈ，Ｈ−１８）、０．９４　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ。

Ｈ−２１）：　１．１５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｃ−（Ｃ：Ｈ，）＋）；４ ．１７　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３）；４゜２１　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２５）；４．３８ 　（ｍ、ＩＨ。

Ｈ−１）；４．９８および５．２９　（ｍ、各ＩＨ，Ｈ−１９）；ｓ、４５　（ ｄｄ、Ｊ＝１５．５および７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）＋　５．６３　（ｍ、ＩＨ ，Ｈ−２３）；６．０２および６．３８　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

各ＬＨ，Ｈ−６，Ｈ−７）。

例１２ アルデヒドｌおよびイソプロポキシメチルカルボニルメチレントリフェニルホス ホランから出発して、一連の例１〜４と同様にして、異性体Ｂ　（５Ｚ、７Ｅ。

２２Ｅ−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）、２４　（Ｓ）−９，ｔ。

−セコ−２４ａ、２４ｂ−ジホモ−２４ｂ−才キサコレスター５．７．１０　（ １９）２２−テトラエン−１゜３．２４−トリオール）（融点１３１−１３２℃ ）がアルデヒド１および（２−イソプロポキシエチル）−力ルボニルメチレント リフェニルホスホランから出発して、一連の例１〜４と同様にして、異性体Ｂ（ ５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ−１（Ｓ）、３　（Ｒ）、２４　（Ｓ）−９，１０−セコ− ２４ａ、２４ｂ、２４ｃｍトリホモ−２４ｃ−才キサコレスター５．７．１０　 （１９）２２−テトラエン−１，３，２４−１リオール）が得られる（融点１２ ５−１２６℃）。

例１４ 例１と同様にして、ｉ　（Ｓ）　、３　（Ｒ）−ビス＝（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２０（Ｒ）−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｅ、７Ｅ、ｔ 。

（１９）−トリエン−２１−カルバルデヒド０．８５ｇとジクロプロピルメチル カルボニルトリフェニルホスホラン４．５ｇとを反応させる。シリカゲルでのヘ キサン／酢酸エステルを用いるクロマトグラフィー精製の後に、１　（Ｓ）、３ 　（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２６，２７−シクロ− ２４ａ、２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタ−５Ｅ。

７Ｅ、ｔｏ　（１９）、２３Ｅ−テトラエン−２４ａ（Ｒ，Ｓ）５００ｍｇが無 色フオームとして得られる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ＋）：　０．５０　（ｓ　、３Ｈ，Ｈ−１８）；ｏ、８３ および０．８５　（ｓ、各９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．９１　（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ。

３Ｈ，Ｈ−２１）；０．９６　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−２５）；２．４７　（ｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−２４ｂ）；４゜１６　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３）＋４．．４７　 （ｍ、ＬＨ，Ｈ−１）　；４．８９および４．９３　（ｓ、各ＩＨ，Ｈ−１９） ；５．７７および６．４０　（ｄ、Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ。

各ＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）＋６．ｏｓ　（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−２４ ）；６．７５　（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５，９，６．５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−２３）。

例１５ 例２と同様の例１４で得られた生成物の反応により、１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２６，２７−シクロ−２４ａ、２４ｂ −ジホモ−９，１０−セココレスタ−５Ｅ、７Ｅ、１０　（１９）、２３Ｅ−テ トラｘン−２４ａ　（Ｒ，Ｓ）−オールがエピマーの油状混合物として得られ、 これは、ＮＭＲ−スペクトルで識別できなかった。

五ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：０．５０（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；０．６８　（ｍ 、ＩＨ，Ｈ−２５）；０．８１および０．８６　（ｓ、各９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチ ル）。

０．８８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）；　１゜４０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、Ｈ−２４ｂ）；４−　１３　（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−２４ａ）；４．１７　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３）；４．４９　（ｍ、ＬＨ ，Ｈ−１）；４．８８および４゜９３（ｓ、各ＩＨ，Ｉ（−１９）　；５．４５ 　（ｄｄ、　Ｊ＝１５．５，６．５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−２４）；５．５９　（ｄｄ ｄ、Ｊ＝１５．５，７，６．５Ｈｚ、ＬＨ。

Ｈ−２３）；５．７７および６．４０　（ｄ、Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ、各ＬＨ，Ｈ−６ およびＨ−７）。

例１６ 例３と同様に、例４と同様の三重線感受性光学異性化および保護基の離脱により 、例１５に記載の化合物１９０ｍｇから２６．２７−シクロ−２４ａ、２４ｂ（ Ｒ）、２４ａ　（Ｒ，Ｓ）−トリオール８６ｍｇがジアステレオマーの１、ｌ− 混合物として得られ、これを高圧液体グロマトグラフイーにより分離する。双方 のジアステレオマーのＮＭＲ−スペクトルは等しくＸ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝０．０９および０゜４９（ｍ、各２Ｈ，Ｈ− ２６およびＨ−２７）；ｏ。

２　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）：４．４３　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）、５．００および ５．３２　（ｓ、各ＬＨ，Ｈ−１９）　；５．　５０　（ｄｄ、Ｊ＝１５．　５ ．　６．　５Ｈｚ。

Ｈ−２４）　；５．　６４　（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．　５．　７゜８．５Ｈｚ、Ｉ Ｈ，Ｈ−２３）；６．０２および６゜３８　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、各ＩＨ，Ｈ −６，Ｈ−７）　。

例１７ アルデヒド１および（１−エチルプロポキシメチル）−力ルボニルメチレントリ フェニルホスホランから出発して、一連の例１〜４と同様に、異性体Ｂ（５Ｚ。

７Ｅ、２２Ｅ、１　（Ｓ）、３　（Ｒ）、２４　（Ｓ）−２６，２７−シメチル ー２４ａ、２４ｂ−ジホモ−２４５−オキサ−９，１０−セココレスタ−５，７ ，１０（１９）２２−テトラエン−１，３，２４−トリオール）（融点１０３〜 １０５℃）が得られる。

例１８ アルデヒド１およびシクロプロピルメトキシメチルカルボニルメチレントリフェ ニルホスホランから出発して、一連の例１〜４と同様に、異性体Ｂ　（５Ｚ、　 ７Ｅ、２２Ｅ、ｌ　（Ｓ）、３　（Ｒ）、２４（Ｓ）−２６゜２７−シクロ−２ ４ａ、２４ｂ、２４ｃｍトリホモ−２４ｂ−オキサ−９，１０−セココレスタ− ５，７゜１０　（１９）２２−テトラエン−１，３，２４−トリオール）が得ら れる。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ＨＳ　ＯＪ　＝　）　：δ＝０．１８ｐｐｍ（ｍ、２ ８）、０．４３　（ｍ、２Ｈ）、０．５３　（ｓ。

３Ｈ）　；　１．００　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）　；３．２１　（ｍ、４Ｈ） 　；４．００　（ｍ、２Ｈ）　；４．　１９（ｍ、ＩＨ）；４．５１　（ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ、ＩＨ）；４．７０　（ｄ、Ｊ＝５Ｆ（ｚ、ＩＨ）　；４．７５　（ｍ 。

ＩＨ）　；４．８２　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）　；５．　２１　（ｍ、ＩＨ） ；　５．３９　（ｍ、２Ｈ）；　５．９８（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、ＩＨ）；６．　 １８　（ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ、ＩＨ）　。

例１９ アルデヒド１および（３−ブチニル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホ ランから出発して、一連の例１〜４と同様にして、異性体Ｂ　（５Ｚ、７Ｅ、２ ２Ｅ−１（Ｓ）、３　（Ｒ）、２４　（Ｓ）−２４−（３−プチニル）９．１０ −セココラ−５，７，１０（１９）２２−テトラエン−１，３，２４−トリオー ル）（融点１１５〜１１８℃）が得られる。

例２０ アルデヒド１および（３−ブテニル）−力ルボニルメチレントリフェニルホスホ ランから出発して、一連の例１〜４と同様にして異性体Ｂ　（５Ｚ、７Ｅ、２２ Ｅ−１（Ｓ）、３　（Ｒ）、２４　（Ｓ）−２４−（３−ブテニル）９，１０− セココラ−５，７，１０（１９）２２−テトラエン−１，３，２４−１−リオー ル）（融点１４６〜１４７℃）が得られる。

要　約　誉 Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ”オヨびＲ６ハ明細書中ノ記載の意味を表わし、 ＢおよびＤはそれぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって第２の結合（Ｅ配 置二重結合）を表わし、Ａは炭素原子数２０〜２２の直接結合を表わしかつＸは ｎが１〜３であるアルキレンオキシ基−（ＣＨり、Ｏ−を表わすかまたは Ａは炭素原子数２０〜２２のメチレンＭｌ（−Ｃ）（りを表わし、 Ｘはｎがｌ〜３であるアルキレン基−（ＣＨ，）、−またはアルキレンオキシ基 −（Ｃ）（、）、Ｏ−を表わすかまたはＡが直接結合を表わしかつＢおよびＤが 一緒にＨ，−０−ＣＨ，＜：口、　−（ｃＨｔ）ｚ−＝または−（ＣＨＩ）！− ＝を表わす］で示される新規の側鎖同族体ビタミンＤ誘導体、およびその製造法 、該化合物を含有する製薬学的１ｇ１ａ剤ならびにその医薬品の製造のための使 用が記載されている。

この新規の化合物は、増殖抑制作用および細胞拡散作用を有する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜９を有するヒドロキシ基またはアシルオキシ基 を表わし、 Ｒ２は水素原子または炭素原子数１〜９を有するアシル基を表わし、 Ｒ３またはＲ４はヒドロキシ基または炭素原子数１〜９を有するアシルオキシ基 を表わし、それぞれ別の置換基は水素原子を表わすかまたはＲ３およびＲ４は一 緒になって酸素原子を表わし、 Ｒ５およびＲ６は互いに独立にそれぞれ５までの炭素原子数を有する線状または 分子鎖状アルキル基、トリフルオルメチル基を表わすかまたは一緒になって第３ 級炭素原子で形成された飽和、不飽和または芳香族炭素環または１もしくは２個 のＮ−、Ｏ−もしくはＳ原子の包含下に複素環式３−、４−、５−または６員環 を表わし、 ＢおよびＤはそれぞれ水素原子を表わすかまたは一緒になって第２の結合（Ｅ配 置二重結合）を表わし、Ａは炭素原子数２０〜２２の直接結合を表わしかつＸは ｎが１〜３である−（ＣＨ２）ｎＯ−を表わすかまたは Ａは炭素原子数２０〜２２のメチレン橋（−ＣＨ３−）を表わし、 Ｘはｎが１〜３であるアルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−またはアルキレンオキシ基 −（ＣＨ２）ｎＯ−を表わすかまたはＡが直接結合を表わしかつＢおよびＤが一 緒になつて第２の結合を表わす場合には、▲数式、化学式、表等があります▼は −ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２■、−（ＣＨ２）２−≡または−（ＣＨ２）２−＝を表わす ］で示される側鎖同族体ビタミンＤ誘導体。 ２．Ｒ１がヒドロキシ基を表わす、請求の範囲第１項記載のビタミンＤ誘導体。 ３．Ｒ２が水素原子を表わす、請求の範囲第１項記載のビタミンＤ誘導体。 ４．Ｒ３またはＲ４がヒドロキシ基を表わす、請求の範囲第１項記載のビタミン Ｄ誘導体。 ５．Ｘの場合のｎが１または２である、請求の範囲第１項記載のビタミンＤ誘導 体。 ６．Ｒ５およびＲ６がメチル基を表わす、請求の範囲第１項記載のビタミンＤ誘 導体。 ７．Ｒ５、Ｒ６および第３級炭素原子が一緒になってシクロプロピル環を表わす 、請求の範囲第１項記載のビタミンＤ誘導体。 ８．２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−９，１０−セココ ラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジ オール、２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−９，１０−セ ココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ） −ジオール、２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９，１０− セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ ）−ジオール、２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９，１０ −セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（ Ｒ）−ジオール、２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９，１ ０−セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジ オール、 ２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−９，１０−セココラ−５ Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１（Ｓ），３（Ｒ）−ジオール、 ２４−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−９，１０−セ ココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ） −ジオール、２４−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）− ９，１０−セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ ），３（Ｒ）−ジオール、２４−イソプロポキシメチル−９，１０−セココラ− ５Ｚ，７Ｅ，１０（１９），２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ），２４（ Ｒ）−トリオール、 ２４−イソブロポキシメチル−９，１０−セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９） ，２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ），２４（Ｓ）−トリオール、 ２４−（２−イソプロポキシエチル）−９，１０−セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０ （１９），２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ）２４（Ｒ）−トリオール、 ２４−（２−イソプロポキシエチル）−９，１０−セココラ−５Ｚ，７Ｅ，１０ （１９），２２Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ）２４（Ｓ）−トリオール、 ２６，２７−シクロー２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタ−５Ｚ ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ）２４ａ（Ｒ） −トリオール、 ２６，２７−シクロ−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタ−５Ｚ ，７Ｅ，１０（１９），２３Ｅ−テトラエン−１（Ｓ），３（Ｒ）２４ａ（Ｓ） −トリオール。 ９．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ならびにＡ、Ｂ、ＤおよびＸは請求の 範囲第１項に記載の意味を表わす］で示される側鎖同族体ビタミンＤ誘導体を製 造する方法において、一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），［式中、 Ｒ１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基を表わし、 Ｒ２′はヒドロキシ保護基を表わし、 Ａ、ＸおよびＲ５およびＲ６は式Ｉに記載の意味を表わす］で示される化合物を 、必要に応じて側鎖中での二重結合の選択的水素化後に一般式ＩＶａ：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＶａ），［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ａ、Ｘならび にＲ５およびＲ６は式ＩＶに記載の意味を有する］で示される化合物に変換し、 所望の場合にはカルボニル官能基の還元後および場合によっては一般式ＩＩＩａ およびＩＩＩｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）▲数式、化学 式、表等があります▼　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩｂ）▲数式、 化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＸならびにＲ５およびＲ６ は式ＩＶに記載の意味を有し、ＢおよびＤは式Ｉに記載の意味を有する］で示さ れる、還元によって形成されたエピマーヒドロキシ化合物の混合物の分離後に紫 外線の照射によって５，６位での立体異性体の転換下に一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），〔式中、 Ｒ１′、Ｒ２′、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＸならびにＲ５およびＲ６は式ＩＩＩａ／ＩＩＩ ｂに記載の意味を有する］で示される化合物に変換し、この化合物を引続き存在 するヒドロキシ保護基の分解および場合によってはヒドロキシ基の部分的または 全体的エステル化によって一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とする、式Ｉ の側鎖同族体ビタミンＤ誘導体の製造法。 １０．製薬学的調製剤において、請求の範囲第１項記載の少なくとも１つの化合 物および製薬学的に認容性の担持剤を含有することを特徴とする、製薬学的調製 剤。 １１．医薬品を製造するための請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項 に記載の化合物の使用。