JP2001510183A - 側鎖に２つの不飽和結合を有するジホモ−セコ−コレスタン - Google Patents

側鎖に２つの不飽和結合を有するジホモ−セコ−コレスタン

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JP2001510183A JP2000503057A JP2000503057A JP2001510183A JP 2001510183 A JP2001510183 A JP 2001510183A JP 2000503057 A JP2000503057 A JP 2000503057A JP 2000503057 A JP2000503057 A JP 2000503057A JP 2001510183 A JP2001510183 A JP 2001510183A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）〔式中、Ａは、単結合又は二重結合であり、Ｂ1及びＢ2は、各々独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｔは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｘは、−ＣＨ2−又は＞Ｃ＝ＣＨ2であり、Ｒ1は、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり、Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、低級アルキル又はＣＦ3であるか、あるいはＣ（Ｒ2，Ｒ3）は、Ｃ3-6−シクロアルキルである〕のポリ不飽和２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタン誘導体は、ビタミンＤ依存性障害及びＩＬ−１２依存性自己免疫疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角化の障害及び角化症、白血病、骨粗鬆症、腎不全を伴う上皮小体機能亢進症、多発性硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及びアレルギー５性脳脊髄炎の治療又は予防において有用である。 【化２８】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化６】
【０００３】 〔式中、 Ａは、単結合又は二重結合であり、 Ｂ1及びＢ2は、各々独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｔは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｘは、−ＣＨ2−又は＞Ｃ＝ＣＨ2であり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり、 Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｃ1-4−アルキル又はＣＦ3であるか、あるいは Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）は、Ｃ3-6−シクロアルキルである〕で示される新規なポリ不 飽和２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタン誘導体に関する。
【０００４】 本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
、並びにビタミンＤ依存性障害の処置のための式Ｉの化合物の用途、及びビタミ
ンＤ依存性障害の処置用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関す
る。
【０００５】 「ビタミンＤ依存性障害」という用語は、ビタミンＤ3又は誘導体、特にその ヒドロキシル化誘導体（例えば、カルシトリオール又はカルシポトリオール）の
ような、ビタミンＤ活性を有する化合物の投与により、治療又は予防することが
できる障害のことをいう。このような障害の例は、乾癬、基底細胞がん、角化の
障害及び角化症のような過増殖性皮膚疾患；白血病のような新生物疾患；アクネ
及び脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の障害；骨粗鬆症；腎不全を伴う上皮小体機能
亢進症；並びに多発性硬化症、移植拒絶及び移植片対宿主病のような免疫系の調
節を必要とする疾患である。
【０００６】 特に、式Ｉの化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、インスリン依存性糖尿病、
多発性硬化症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及びアレルギー性脳脊髄炎のよ
うなＩＬ−１２依存性自己免疫疾患の予防及び治療において使用することができ
る。
【０００７】 好ましいＣ1-4−アルキル基は、ブチル、プロピル、エチル、及び特にメチル のような、直鎖アルキル基である。好ましいＣ3-6−シクロアルキル基は、シク ロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【０００８】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｂ1及びＢ2が、両方とも−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そ
して側鎖が、下記式：
【０００９】
【化７】
【００１０】 である化合物であり、特に （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタ
エン−１，３，２５−トリオール、及び以下のものである：
【００１１】 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１
９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−１
，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタ
エン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４
ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４
ａ−ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
リホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テト
ラエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
リホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペ
ンタエン−３，２５−ジオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
リホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１７，２３，２４ａ
−ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４
ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３
，２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４
ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３
，２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４
ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４
ａ−ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１
９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１６，２３，２４ａ−ペンタエ
ン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１６，２３，２４ａ−
ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９
，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１６，２３，２４ａ−ヘキサ
エン−３，２５−ジオール。
【００１２】 式Ｉの別な好ましい化合物は、Ｂ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＢ2が、
−Ｃ≡Ｃ−である化合物；即ち、側鎖が、下記式：
【００１３】
【化８】
【００１４】 である式Ｉの化合物であり、特に以下のものである：
【００１５】 （７Ｅ，２３Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホモ−１
９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン
−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３−テトラエン−２
４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ
−ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−
２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ
，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，
７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２６，２６，２
６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−ノル
−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３
，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
Ｒ）−２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０−
セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−２４ａ−イン−１，３，
２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
Ｒ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２４ａ，２４ｂ
−ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テ
トラエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール。
【００１６】 別の群の好ましい化合物は、Ｂ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂ2が、−Ｃ≡Ｃ
−であり、そしてＣ（Ｒ2，Ｒ3）が、Ｃ3-6−シクロアルキルである化合物、特 に以下のものである：
【００１７】 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２５−（１−ヒ
ドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−ノル−９，１０
−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３−ジオール
、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
Ｒ）−２５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−
１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−
２４ａ−イン−１，３−ジオール。 式Ｉの化合物は、式II：
【００１８】
【化９】
【００１９】 〔式中、Ｒ11は、Ｈ、Ｆ又はＯ−Ｌであり、そしてＲ4は、Ｈ又はＬ′であり、 そしてＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｔ、Ｒ、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である〕で示される化
合物に含まれるシリル保護基Ｌ及びＬ′の開裂により得ることができる。
【００２０】 シリル保護基Ｌ及びＬ′の例は、tert−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ
）、tert−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリメチルシリル（Ｔ
ＭＳ）である。
【００２１】 化合物II中のシリル保護基の開裂は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような
溶媒中で６０℃までの温度でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）によ
って行うことができる。
【００２２】 式II〔式中、Ｂ1及びＢ2は、両方とも−ＣＨ＝ＣＨ−である〕の化合物は、式
III：
【００２３】
【化１０】
【００２４】 で示されるホスフィンオキシドを、式IV：
【００２５】
【化１１】
【００２６】 で示されるケトンとカップリングすることにより得られる。 このカップリングは、ＴＨＦ中のホスフィンオキシドIIIの溶液をブチルリチ ウムと反応させ、次に−７８℃でケトンIVと反応させることにより行うことがで
きる。 ケトンIVは、式Ｖ：
【００２７】
【化１２】
【００２８】 で示される対応するジオールの酸化、所望であれば次に式VI：
【００２９】
【化１３】
【００３０】 で示される、得られたヒドロキシケトンのシリル化により得ることができる。
【００３１】 この酸化は、モレキュラーシーブの存在下で、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤ
Ｃ）、又は４−メチルモルホリンＮ−オキシドと触媒量の過ルテニウム酸テトラ
プロピルアンモニウムにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、
又はＣＨ2Ｃｌ2中で行うことができる。
【００３２】 VIのシリル化は、ＴＨＦ中で、又はＣＨ2Ｃｌ2中で、例えばＴＭＳ−イミダゾ
ールにより行うことができる。
【００３３】 ジオールＶは、式VII：
【００３４】
【化１４】
【００３５】 〔式中、Ｌ″は、シリル保護基、好ましくはＴＢＤＭＳである〕で示されるエス
テルから、式VIII：
【００３６】
【化１５】
【００３７】 で示されるアルコールを経て得ることができる。
【００３８】 アルコールVIIIへのエステルVIIの変換は、ＴＨＦ中でＣｅＣｌ3により、及び
続いて−７８℃でエーテル中でメチルリチウムとの反応により行うことができる
。
【００３９】 ジオールＶへのVIIIの脱保護は、ＴＢＡＦによりＴＨＦ中で行うことができる
。
【００４０】 あるいは、シリルエーテルVIIは、最初に、例えばＴＨＦ中でフッ化水素酸水 性液との反応により脱保護し、そして得られたエステル−アルコールを、アルコ
ールVIIIへのエステルVIIの変換に関する上述の方法と同様に、アルコールＶに 変換することができる。
【００４１】 式VIIのエステルは、式IX：
【００４２】
【化１６】
【００４３】 で示されるアルデヒドから得ることができる。
【００４４】 こうして、ＴＨＦ中のトリメチル−４−ホスホノクロトナートの溶液は、−７
８℃でＴＨＦ中でリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）と反応させ
、そして得られたアニオンを−４０℃でＴＨＦ中のアルデヒドIXの溶液と反応さ
せることができる。
【００４５】 あるいは、ＴＨＦ中のトリメチル−４−ホスホノクロトナートの溶液は、−７
８℃で、ＴＨＦ中の、ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムから得られた
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液で脱プロトン化して、得られた
アニオンを−７８℃でＴＨＦ中のアルデヒドIXの溶液と反応させる。
【００４６】 アルデヒドIXは、式Ｘ：
【００４７】
【化１７】
【００４８】 で示されるアルコールから、ジクロロメタン中でジメチルアミノ−ピリジンの存
在下でトシルクロリドと反応させ、次に得られたトシラートを９０℃でジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）中でＮａＣＮと反応させ、そして生じたシアニドを−
１０℃でジクロロメタン中で水素化ジブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）と反応
させることによって、得ることができる。
【００４９】 Ａが二重結合であるときに好ましい変法では、式Ｘのアルコールは、例えば、
塩化オキサリル、ＤＭＳＯ及びトリエチルアミンから得られるスワーン（Swern ）試薬により対応するアルデヒドに変換される。この式XI：
【００５０】
【化１８】
【００５１】 で示されるアルデヒドは、−７８℃でイリド溶液（これ自体は、ＴＨＦ中で（メ
トキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと、ｎ−又はsec−ブチルリ チウムとの反応により得られる）と反応させる。生じたエノールエーテルは、次
に例えば塩酸により、アルデヒドIXに加水分解することができる。
【００５２】 アルコールＸは、既知であるか、又は既知化合物と同様な方法で得ることがで
きる。
【００５３】 ビタミンＤ3の２０位のメチル化Ｃ原子が非天然の立体配置を有するアルコー ルＸは、天然の立体配置を有する対応するアルデヒドXIの、ＴＨＦ中での１，５
−ジアザ−ビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）によるエピマー化
、及び続いて水素化ホウ素ナトリウムによる還元及び所望のアルコールＸのクロ
マトグラフィー分離により得ることができる。
【００５４】 Ｔが−ＣＨ2ＣＨ2−である、式Ｘの化合物は、以下のスキーム１に示されるよ
うに、ヨーロッパ特許出願０，７７１，７８９に記載されるように調製すること
ができる：
【００５５】 スキーム１により、化合物（１）〔Synthesis 957(1993)〕は還元することに よりエクアトリアルアルコール（２）を得て、これをチオカルバマート（３）を
経て（４）に変換する。化合物（４）は、ヒドロホウ素化することにより（５）
が得られる。例えば、クロロクロム酸ピリジニウム又はＴＰＡＰによるアルコー
ルの酸化及びカリウム−ｔ−ブトキシドによる平衡によって、（６）を得て、こ
れは還元することにより化合物（７）が得られる。（７）のアセチル化及びtert
−ブチルエーテル官能基の開裂によって（８）を得て、これを酸化及び脱アシル
化することによりケトアルコール（９）を得る。ビタミンＤ3側鎖の構築のため に、（９）のアルコール基は、適切には、例えばシリルエーテル保護基Ｚ、好ま
しくはtert−ブチル−ジメチル−シリル基により保護して、（１０）を得る。 ケトン（１０）は、ウィッティッヒ（Wittig）反応により化合物（１１）に変
換し、ここから、パラホルムアルデヒドと塩化ジメチルアルミニウムとの、又は
パラホルムアルデヒドとＢＦ3・Ｅｔ2Ｏとのエン反応により（１２）が得られる
。（１２）の接触水素化により（１３）が得られる。
【００５６】
【化１９】
【００５７】 〔ここで、Ｚは、ヒドロキシ保護基、好ましくは、例えばtert−ブチルジメチル
シリル基のようなシリル基である〕。
【００５８】 式IIIのホスフィンオキシドは、既知であるか、又は既知化合物と同様な方法 で得ることができる。即ち、Ｘが−ＣＨ2−である化合物は、以下のスキーム２ に示されるように調製することができる：
【００５９】
【化２０】
【００６０】 〔ここで、Ｌ及びＲ11は、上記と同義である〕。
【００６１】 スキーム２により、ケトンXVは、ピーターソン（Peterson）反応によりエステ
ルXVIに変換し、そこから還元によりアルコールXVIIが得られる。ジメチル硫黄 の存在下のXVIIとＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、クロリドXVIIIを 得る。ジフェニルホスフィン−リチウムとのXVIIIの反応及び酢酸エチル中での ５％Ｈ2Ｏ2での処理により、ホスフィンオキシドIII′を得る。
【００６２】 以下の反応スキーム３は、非天然３α立体配置を有するホスフィンオキシドII
Iが、Tetrahedron Letters 1992:2455及び4364、並びに1996:5589に記載される ようにどのように調製することができるかを示している。
【００６３】 スキーム３において、ＴＢＨＰは、tert−ブチル−ヒドロペルオキシドを表し
、ＴＢＤＰＳは、tert−ブチル−ジフェニルシリルを表し、ＰＰＴＳは、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウムを表し、レッド−Ａｌ（Red-Al）は、ジヒドロ−
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムを表し、そしてＮＣＳは、
Ｎ−クロロスクシンイミドを表す。
【００６４】
【化２１】
【００６５】 式II〔式中、Ｒ4は、Ｈであり、そしてＢ2は、−Ｃ≡Ｃ−である〕の化合物は
、式XII：
【００６６】
【化２２】
【００６７】 で示される化合物の、ブチルリチウムのような塩基による脱プロトン化、及びこ
れに続く式：Ｏ＝Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）のケトンの付加により得ることができる。 Ｂ2が−Ｃ≡Ｃ−である、式IIの化合物は、例えば、ナトリウムメチラートの 存在下での水素化アルミニウムリチウムにより、Ｂ2が−ＣＨ＝ＣＨ−である化 合物に選択的に還元することができる。
【００６８】 式XIIの化合物は、ＬｉＨＭＤＳのような塩基の存在下での、式XIII：
【００６９】
【化２３】
【００７０】 で示されるケトンと式IIIのホスフィンオキシドとのウィッティッヒ−ホルナー （Wittig-Horner）カップリングにより得ることができる。
【００７１】 ケトンXIIIは、式XIV：
【００７２】
【化２４】
【００７３】 で示される化合物を、例えば、ＴＨＦ／アセトニトリル中でフッ化水素酸で脱保
護し、続いて得られたアルコールを、例えばＤＭＦ中でＰＤＣで酸化することに
より得ることができる。
【００７４】 Ｂ1が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式XIVの化合物は、ＬｉＨＭＤＳの存在下での、
対応する式IXのアルデヒドと３−ジエチルホスフィット−１−トリメチルシラニ
ル−プロパ−１−インとのウィッティッヒ−ホルナー（Wittig-Horner）反応に より得ることができる。
【００７５】 Ｂ1が−Ｃ≡Ｃ−である、式XIVの化合物は、式Ｘの対応するアルコールをトリ
フリック（triflic）無水物（トリフルオロメタン−スルホン酸無水物）で処理 し、生じたトリフラートを求核置換（J.A.C.S. 119, 1997, 4353）により４−ト
リメチルシリル−ブタジイン−１−リチウムと反応させることにより得ることが
できる。
【００７６】 変法では、式VIIIｂ：
【００７７】
【化２５】
【００７８】 で示されるアルコールは、オレフィン性ジブロミドXVから、コーリイ−フックス
（Corey-Fuchs）反応を経て、即ち、ＢｕＬｉでの処理、及び続いて生じたアセ チリドの、適切なケトンによるクエンチング、及び所望であれば、例えば水素化
アルミニウムリチウムによる三重結合の選択的還元を経て、得ることができる。
【００７９】
【化２６】
【００８０】 中間体XVは、アルデヒドXVIから既知の方法、即ちＣＨ2Ｃｌ2中でのトリフェ ニルホスフィンとＣＢｒ4との反応により入手できる。
【００８１】
【化２７】
【００８２】 後者は、式IXのアルデヒドから、安定化イリド（カルベトキシメチレン）トリ
フェニルホスホランとの高度にＥ選択的なウィッティッヒ（Wittig）反応、次に
ＴＨＦ中でのＤＩＢＡＬ−Ｈによる、得られたα，β−不飽和エステルの還元、
及びＣＨ2Ｃｌ2中でのＭｎＯ2での再酸化により合成することができる。
【００８３】 式IIの中間体及び式IV、Ｖ及びVIの中間体は、新規であり、それ自体が、本発
明の更に別の目的である。
【００８４】 以下の実施例により本発明を更に例示する。
【００８５】実施例１ ａ）化合物（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチ
ル−ジメチルシラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル〕−プロパン−１−オール（５．００ｇ；１５．３１mmol）を室温でジクロ
ロメタン（７５ml）に溶解した。トシルクロリド（８．７６ｇ；４５．９３mmol
；３当量）及びジメチル−アミノ−ピリジン（５．６１ｇ；４５．９３mmol；３
当量）を加えた。この混合物を一晩反応させた。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ
て、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去し
た。粗生成物のトシラートを次の工程に直接使用した。中間体のトシラートをＤ
ＭＳＯ（３５ml）に溶解し、ＮａＣＮ（２．２５ｇ；４５．９３mmol；３当量）
を加えて９０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れて、ヘキサン／酢
酸エチル（１：１）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除
去した。粗生成物のシアニドを次の工程に直接使用した。中間体のシアニドをジ
クロロメタン（５０ml）に溶解し、ＤＩＢＡＨを−１０℃でゆっくり加えて（１
．２Ｍ溶液３８．３ml；４５．９３mmol；３当量）、−１０℃で２時間撹拌した
。温度を凝固点を超える温度まで上昇させて、塩化アンモニウムの１M水性溶液 を加えた。１０分後、２：１のエーテル／１N ＨＣｌ水性液（３０ml）を加え て、１５分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥して、溶媒を除去した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル、９５：５）後、（Ｒ）−３−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａ
Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オク
タヒドロ−インデン−１−イル〕−ブタン−１−アールを無色のロウ状固体とし
て得た。
【００８６】 ｂ）トリメチル−４−ホスホノクロトナート（１．７ｇ；８．２mmol；１．２当
量）を無水ＴＨＦ（２０ml）に溶解した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M溶液８ ．２ml；８．２mmol；１．２当量）を−７８℃で注意深く加えた。１５分後、反
応混合物を−４０℃まで加温して、（Ｒ）−３−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａ
Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタ
ヒドロ−インデン−１−イル〕−ブタン−１−アール（２．３ｇ；６．７９mmol
）をＴＨＦ中の溶液で加えた。１５分後、反応混合物を室温に達せしめた。次に
反応混合物を食塩水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗
浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、粗混合物をシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、９６／４）に付した
。純粋なＥ異性体の（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−６−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７
ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７ａ−メチル−オク
タヒドロ−インデン−１−イル〕−オクタ−３，５−ジエン酸メチルエステル１
．８１グラム（６３％）をそのＺ異性体（６４５mg；２３％）との混合物として
得た。 ＭＳ：（Ｍ−ＣＨ3）+４０５ ＩＲ＝ cm-1 3429; 2953; 2863; 1721; 1641; 1614; 1464; 1434; 1355; 1328;
1308; 1255; 1167; 1144; 1084; 1022; 1000; 973; 950; 925; 836; 773; 688.
【００８７】 ｃ）（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−６−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（
tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−イン
デン−１−イル〕−オクタ−３，５−ジエン酸メチルエステル（５００mg；１．
１９mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、フッ化水素酸水性液（４０％）（１０
ml）を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素塩の飽和溶液に注ぎ入
れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を除去して、粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７５／２５）に付した。中間体のエステル−アル
コール、（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−６−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４
−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル〕−オクタ−
３，５−ジエン酸メチルエステル２６８mg（７４％）を得た。この中間体のエス
テル−アルコール（２６５mg；０．８６５mmol）を無水ＴＨＦ（２０ml）に溶解
して、無水塩化セリウムIII（７０４mg；２．８５mmol；３．３当量）を加えた 。−７８℃でメチル−リチウム（１．６M溶液２．７ml；４．３２mmol；５当量 ）を滴下により加えて、混合物を１時間反応させた。反応混合物を冷水に注ぎ入
れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を除去して、粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７／３）に付した。（３Ｅ，５Ｅ）−（１Ｒ，３
ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−〔（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−オ
クタ−３，５−ジエニル〕−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オー
ル１９９mg（７５％）を無色の結晶として得た。 ＭＰ＝１１０−１１２℃ ＭＳ：（Ｍ)+３０６ ＩＲ： cm-1 3394; 2969; 2943; 2880; 1652; 1627; 1451; 1372; 1232; 1166;
1135; 991; 942.
【００８８】 ｄ）化合物（３Ｅ，５Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−〔（Ｒ）−
７−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル〕−７ａ−メチ
ル−オクタヒドロ−インデン−４−オール（１８０mg；０．５８７mmol）をＤＭ
Ｆ（６ml）に溶解した。ＰＤＣ（３３２mg；０．８８mmol；１．５当量）を少量
ずつ室温で加えて、再び１時間撹拌した。次に反応混合物を冷食塩水に注ぎ入れ
、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て、溶媒を除去した。フラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢
酸エチル、６７／３３）後、ヒドロキシケトン中間体を無色の油状物として得た
。この中間体を乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶解した。次に、０℃で１−トリメチルシ
リル−イミダゾール（６１．６μl；０．４２mmol）、イミダゾール（１４．３m
g；０．２１mmol；０．５当量）及びトリメチルシリルクロリド（２６．６μl；
０．２１mmol；０．５当量）を逐次加えた。−０℃で２０分後、ゆっくり反応混
合物を室温に達せしめた。次に反応混合物を冷食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去した。フ
ラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、９／１）後、
化合物（３Ｅ，５Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−１−〔（Ｒ）−１，７−ジ
メチル−７−トリメチルシラニルオキシ−オクタ−３，５−ジエニル〕−７ａ−
メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０５mg；収率５１％）を無色の
油状物として得た。 ＭＳ：(Ｍ)+３７６ ＮＭＲ：(250Mhz;CDCl3;J=Hz): 6.12(dd;J=15.2,l0.4;1H); 6.01(dd;J=14.8,l0.
4; 1H); 5,68(d;J=15.4;1H); 5.64(m;1H); 2.46(dd;J=12.5,8.5;1H); 2.32-1.32
(m;14H); 1.34(s;6H); 0.97(d;J=6.0;3H); 0.65(s;3H); 0.12(s;9H).
【００８９】 ｅ）化合物Ｚ−（３Ｓ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジ
フェニル−ホスフィンオキシド（１４９mg；０．２５５mmol；２当量）を乾燥Ｔ
ＨＦ（３ml）に溶解した。−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン中１．６M；０ ．２４ml；０．３８２mmol；３当量）をゆっくり加えた。反応混合物は濃赤色に
変化し、これを３０分間撹拌した。次に化合物（３Ｅ，５Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ
，７ａＲ）−１−〔（Ｒ）−１，７−ジメチル−７−トリメチルシラニルオキシ
−オクタ−３，５−ジエニル〕−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−
オン（４８mg；０．１２７mmol）をゆっくり加えた。−７８℃で１時間後、ゆっ
くり反応混合物を室温に達せしめた。次に反応混合物を冷食塩水に注ぎ入れ、エ
ーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去
した。フラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、９５
／５）後、化合物（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｓ）−１，３
−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
モ−２５−トリメチルシラニルオキシ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１
０（１９），２３，２４ａ−ペンタエン（５８mg；収率６１％）を無色の泡状物
として得た。
【００９０】 ｆ）シリル化化合物（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｓ）−１，
３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２４ａ，２４ｂ−ジ
ホモ−２５−トリメチルシラニルオキシ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，
１０（１９），２３，２４ａ−ペンタエン（５４mg；０．０７３mmol）をＴＨＦ
中のＴＢＡＦの１モル溶液（２ml；２mmol；１０当量）に溶解して、室温で一晩
撹拌した。次に反応混合物を冷食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去した。フラッシュ−クロ
マトグラフィー（溶離液：ヘキサン／イソプロパノール、７３／２７）後、化合
物（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタ
エン−１，３，２５−トリオールを無色の結晶（２９mg；収率９０％）として得
た。 ＭＳ：(Ｍ)+４４０ ＩＲ：cm-1 3431; 2877; 1632; 1380; 1058; 996.
【００９１】 実施例１と同様に以下を得た：実施例２ （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９
−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−１，
３，２５−トリオール ＭＳ：(Ｍ)+４２８ ＩＲ：cm-1 3419; 2946; 2929; 2873; 2848; 1627; 1446; 1377; 1158; 1048; 9
89, カップリング反応ｅ）において（３Ｒ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−
ジフェニル−ホスフィンオキシドを使用。
【００９２】実施例３ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ
−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタエ
ン−１，３，２５−トリオール ＭＳ：(Ｍ)+４４０ ＩＲ： cm-1 3313; 2952; 2922; 2854; 1652; 1460; 1377; 1366; 1259; 1235;
1149; l066; 1049; 1016; 989; 913, カップリング反応ｅ）において（３Ｓ，５Ｓ）−〔２−〔３，５−ビス−（te
rt−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデ
ン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシドを使用。
【００９３】実施例４ ａ）スワーン（Swern）試薬は、無水ＤＭＳＯ １．７０mlを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２ ７mlに溶解した塩化オキサリル０．９４７mlにゆっくり加えることにより、−７
０℃で調製した。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解した（Ｓ）−２−〔（１
Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）
−８ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロパン−１−オール
（参考実施例１２に記載される合成）３．４３ｇをゆっくり加えた。０．２５時
間後、ＮＥｔ3 ４．８mlを滴下により加え、温度が−３０℃に達するのを待っ た。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れることにより反応をクエンチし、エーテルで抽 出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）により 、（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチ
ル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−
プロピオンアルデヒドを無色の油状物として得た。
【００９４】 ｂ）無水ＴＨＦ ３８ml中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロ
リド６．５４ｇの懸濁液を−１０°に冷却して、ｎＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサ ン）１１．３mlで処理した。１５分後、深赤色のイリド溶液を−７８°に冷却し
、無水ＴＨＦ ２１mlに溶解した（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ
）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒド
ロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピオンアルデヒド３．２２５ｇをゆっくり加
えて、反応混合物をこの温度で６０分間維持した。ヘキサンとＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ ＝８／２に分配し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ＝８／２で上層を洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、真空下で溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、 ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８／２）に付して、エノールエーテル中間体３．１１
ｇを、少量の不純物が混入したＥ／Ｚ混合物として得たが、不純物は次の工程の
後に除去した。このエノールエーテルを、２５％ＨＣｌ水性液１２．５mlを含有
するＴＨＦ ３５mlに溶解することにより加水分解した。周囲温度で２．５時間
後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８／２）により、（Ｒ）−３−〔（１Ｒ，４ａ Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−
メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ブチルアルデヒド１．７６ｇを
無色の油状物として得た。
【００９５】 ｃ）リチウム−ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液は、無水ＴＨＦ ２１ml
中のジイソプロピルアミン１１mmol及びｎＢｕＬｉ（１．５５M、ヘキサン）９ ．９mmolから調製した。−７８°に冷却後、無水ＴＨＦ １０mlに溶解した（Ｅ
）−４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル２．２
２ｇを加えた。次に、無水ＴＨＦ １０mlに溶解した（Ｒ）−３−〔（１Ｒ，４
ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ
−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ブチルアルデヒド１．８７３
ｇを加えて、−７８°で１時間反応させた。次に混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注 ぎ入れ、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥ ｔ＝９７／３）により、（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−７−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ
，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−
デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−オクタ−２，４−ジエン酸メチルエステ
ル１．３１１ｇを、痕跡量の２Ｅ，４Ｚ−異性体が混入した淡黄色の油状物とし
て得た。 ＭＳ：(Ｍ−ＣＨ3)+４１９、(Ｍ−ｔ−ブチル)+３７７
【００９６】 ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−７−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（
tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタ
レン−１−イル〕−オクタ−２，４−ジエン酸メチルエステル１．３１１ｇを無
水ＴＨＦ ３５mlに溶解した。無水ＣｅＣｌ3 ２．４５ｇを加えて、混合物を −７８°に冷却した。次に、ＭｅＬｉ（１．５M、エーテル）６．０mlをシリン ジにより注入した。１時間後、砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れることにより反応を クエンチし、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ＝８／２）により、（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−８−〔（１Ｒ，４ａＲ，５
Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル
−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−２−メチル−ノナ−３，５−ジエン−
２−オール９５４mgを無色の油状物として得た。 ＭＳ：(Ｍ)+４３４、（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４１６、（Ｍ−ｔ−ブチル)+３７７
【００９７】 ｅ）（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−８−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（
tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタ
レン−１−イル〕−２−メチル−ノナ−３，５−ジエン−２−オール９５４mgを
無水ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中２M）１０当量で５５°で２４時間処理した。反応混合 物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により（１Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ） −５−（（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−オクタ
−３，５−ジエニル）−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−オール６
８５mgを淡黄色の油状物として得た。
【００９８】 ｆ）４−メチルモルホリンＮ−オキシド４５９mg、過ルテニウム酸テトラプロピ
ルアンモニウム４０mg、及びモレキュラーシーブ（粉末、４Å）２．５３ｇを周
囲温度で０．２５時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2 ５mlに溶解した（１Ｓ，４ａＲ，
５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−１，７−
ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル）〕−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタ
レン−１−オール５９０mgを加えて、混合物を室温で２．５時間維持した。エー
テルで希釈し、ＳｉＯ2で濾過し、溶媒の留去及びフラッシュクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により、（４ａＲ，５Ｒ，８ａ Ｒ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−
オクタ−３，５−ジエニル）〕−４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１
−オン２８３mgを、生成物と出発アルコールとの混合物１６６mgの他に得た。
【００９９】 ｇ）（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−（（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−７−ヒドロキ
シ−１，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル）−４ａ−メチル−オクタヒ
ドロ−ナフタレン−１−オン３２３mgを４０°でＣＨ2Ｃｌ2 ８ml中でＴＭＳ−
イミダゾール１．３３ml（９当量）と反応させた。数時間後、混合物を砕氷に注
ぎ入れ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１ ）により、（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−（１，
７−ジメチル−７−トリメチルシラニルオキシ−オクタ−３，５−ジエニル）〕
−４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン３２６mgを無色の油状物
として得た。 ＭＳ：(Ｍ)+３９０，(Ｍ−ＣＨ3)+３７５
【０１００】 ｈ）（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−
シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニ
ル−ホスフィンオキシド５９７mgを無水ＴＨＦ １０mlに溶解して、−７８°で
ｎＢｕＬｉ（１．６M、ヘキサン）０．６４０mlで処理した。１０分後、無水Ｔ ＨＦ ０．５mlに溶解した（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−
（Ｒ）−（１，７−ジメチル−７−トリメチルシラニルオキシ−オクタ−３，５
−ジエニル）〕−４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン２００mg
を加えて、混合物を−７８°で０．５時間及び０°で０．５時間維持した。砕氷
／ＫＨ2ＰＯ4でクエンチ後、生成物をエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により、極性の低い画分に（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ， ２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニル
オキシ）−２５−トリメチルシラニルオキシ−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホ
モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタ
エン９１mgを、そして極性の高い画分に出発ケトン１４９mgを得た。最後に、過
剰のホスフィンオキシドをヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１で溶出した。
【０１０１】 ｉ）（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（ｔ
−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２５−トリメチルシラニルオキシ−１７
ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１
９），２３，２４ａ−ペンタエン９１mgを無水ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）１０当 量で４０°で２時間処理した。反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エー テルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝８／２）により、（ ５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−
トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−
ペンタエン−１，３，２５−トリオール５０mgを白色の泡状物として得た。 ＭＳ：(Ｍ＋１)+４５５，（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４３６； ＮＭＲ：(lH,δ,TMS) 0.70(s,3H), 0.89(d,3H), 1.33(s,6H), 1.1-2.1(m,20H),
2.15-2.35(m,2H), 2.61(dd,1H), 2.87(br d,1H), 4.24(m,1H), 4.43(m,1H), 5.0
0(br s,1H), 5.34(br s,1H), 5.57-5.75(m, 2H), 5.91-6.04(m, 2H), 6.18(dd,1
H), 6.37(d, 1H); ＩＲ(cm-1): 2925, 2855, 1052, 987.
【０１０２】実施例５ （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリ
ホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラ
エン−１，３，２５−トリオールは、工程ｈ）において（３Ｒ，５Ｒ）−〔２−
〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデ
ン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシドを使用したことを除いて、実
施例１と同様に調製した。 ＭＳ：(Ｍ)+４４２，（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４２４； ＮＭＲ： (1H,δ,TMS) 0.70(s,3H), 0.89(d,3H), 1.33(s,6H), 1.1-2.05(m,21H)
, 2.22(br qui,2H), 2.49(dxd,1H), 2.70-2.91(m,2H), 4.06(m,1H), 4.14(m,1H)
5.63(dxt,1H), 5.69(d,1H), 5.83(d,1H), 5.97(dxd,1H), 6.18(dxd,1H), 6.31
(d); ＩＲ(cm-1): 2923, 2855, 1459, 1377.
【０１０３】実施例６ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリ
ホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペン
タエン−３，２５−ジオールは、工程ｈ）において（Ｚ）−（Ｓ）−〔２−〔５
−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデ
ン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシドを使用したことを除いて、実
施例１と同様に調製した。 ＭＳ：(Ｍ)+４３８，（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４２０，（Ｍ−ＣＨ3)+４０５； ＮＭＲ：(1H,δ,TMS) 0.70(s,3H), 0.89(d,3H), 1.33(s,6H), 1.1-2.5(m,23H),
2.58(dxd,1H), 2.87(br d,1H), 3.94(m,1H), 4.81(br s,1H), 5.06(br s,1H), 5
.64(dxt,1H), 5.69(d,1H), 5.92-6.05(m,2H), 6.13-6.27(m,2H).
【０１０４】実施例７ （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリ
ホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１７，２３，２４ａ−
ペンタエン−１，３，２５−トリオールは、以下の通り調製した：
【０１０５】 ａ）スワーン（Swern）試薬は、ＣＨ2Ｃｌ2 ４mlに溶解した無水ＤＭＳＯ １ ．６mlを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２６ml中の塩化オキサリル０．９０８mlにゆっくり加え
ることにより、−７８℃で調製した。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2 １１mlに溶解した
（Ｓ）−２−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラ
ニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒ
ドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロパン−１−オール（参考実施例１２に記載
される合成）３．２７ｇをゆっくり加えた。０．３時間後、ＮＥｔ3 ４．６ml を滴下により加え、温度が−１５℃に達するのを待った。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注 ぎ入れることにより反応をクエンチし、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）により、（Ｓ）−２−〔（４ａ Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−
メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタ−ヒドロ−ナフタレン−
１−イル〕−プロピオンアルデヒドをほぼ定量的収率で得た。 ＭＳ：Ｍ+３３６，（Ｍ−ｔ−ブチル)+２７９
【０１０６】 ｂ）無水ＴＨＦ ５０ml中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロ
リド７．１７ｇの懸濁液を−２０°に冷却して、ｎＢｕＬｉ（１．５５M、ヘキ サン）１２．１mlで処理した。３０分後、深赤色のイリド溶液を−７８°まで冷
却し、無水ＴＨＦ ２１mlに溶解した（Ｓ）−２−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）
−５−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタ−ヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロピ
オンアルデヒド３．５２５ｇをゆっくり加えて、反応混合物をこの温度で４５分
間維持した。ヘキサンとＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ＝８／２に分配し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ＝
８／２で上層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９／１）に 付すと、エノールエーテル中間体２．５９０ｇが、Ｅ／Ｚ混合物として生じた。
このエノールエーテルを、２５％ＨＣｌ水性液１０mlを含有するＴＨＦ ３０ml
に溶解することにより加水分解した。周囲温度で９０分後、反応混合物を砕氷に
注ぎ入れ、エーテルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ＝９８／２）により、（Ｒ）−３−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（
tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ブチルアルデヒド
２．４２４ｇを帯黄色の油状物として得た。
【０１０７】 ｃ）ＬＤＡ溶液は、０°でｎＢｕＬｉ（１．５５M、ヘキサン）９．７９mlをジ イソプロピルアミン２．３０mlに加えることにより調製した。−７８°に冷却後
、無水ＴＨＦ １７mlに溶解した（Ｅ）−４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブ
タ−２−エン酸メチルエステル２．８７２ｇを加えた。９０分後、無水ＴＨＦ
１５mlに溶解した（Ｒ）−３−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチ
ルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ブチルアルデヒド２．４２４
ｇを加えて、−７８°で２時間及び−４０°で１．５時間反応させた。次に混合
物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）、これに続くＭＰＬＣ（ＳｉＯ2、ヘキサ ン／ＡｃＯＥｔ＝９８．９／１．９）及びヘキサンからの結晶化により、（２Ｅ
，４Ｅ）−（Ｒ）−７−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチルジメ
チル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−オクタ−２，４−ジエン酸メチルエ
ステル１．３６７ｇを融点５９〜６４°の白色の結晶として得た。 ＭＳ：Ｍ+４３２，（Ｍ−ｔ−ブチル）+３７５
【０１０８】 ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−７−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−
ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−オクタ−２，４−ジエン
酸メチルエステル１．３６５ｇを無水ＴＨＦ ７５mlに溶解した。無水ＣｅＣｌ 3 ２．５６６ｇを加えて、生じた懸濁液を−７８°に冷却した。ＭｅＬｉ（１ ．６M、エーテル）６．９mlをシリンジにより滴下して加えた。０．２時間後、 砕氷に注ぎ入れることにより反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で溶媒を留去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により、（３Ｅ， ５Ｅ）−（Ｒ）−８−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチルジメチ
ル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−２−メチル−ノナ−３，５−ジエン−
２−オール１．２５０ｇを無色の油状物として得た。
【０１０９】 ｅ）（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−８−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−
ブチルジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−２−メチル−ノナ−３，
５−ジエン−２−オール１．２４５ｇを無水ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）１２当量 で５５°で２２時間処理した。反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エー テルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）によ り、（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−７−ヒドロキ
シ−１，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル〕−４ａ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オール９２９mg
を無色の油状物として、出発シリルエーテル６２mgの他に得た。
【０１１０】 ｆ）ＣＨ2Ｃｌ2 １６ml及びアセトニトリル１．６mlに溶解した、４−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド７８５mg、モレキュラーシーブ（粉末、４Å）１．４５ｇ
、及び（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−７−ヒドロ
キシ−１，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル〕−４ａ−メチル−１，２
，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オール９２５
mgを０．２５時間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１０２
mgを加えて、混合物を室温で２２時間維持した。エーテルで希釈し、ＳｉＯ2で 濾過し、溶媒の留去及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ ＡｃＯＥｔ＝７／３）により、（４ａＳ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（
Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル〕−４ａ
−メチル−３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１
−オン４２５mgを、生成物と出発第２級アルコールの混合物９９mgの他に得た。 ＭＳ：Ｍ+３１６、（Ｍ−ＣＨ3)+３０１
【０１１１】 ｇ）（４ａＳ，８ａＲ）−５−（（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１
，７−ジメチル−オクタ−３，５−ジエニル）−４ａ−メチル−３，４，４ａ，
７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン４２０mgを室温でＣ
Ｈ2Ｃｌ2 １．３ml中でＴＭＳ−イミダゾール０．３８９ml（２当量）と反応さ
せた。２０時間後、混合物を砕氷に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により、（４ａＳ，８ａＲ）− ５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−（１，７−ジメチル−７−トリメチルシラニル
オキシ−オクタ−３，５−ジエニル）〕−４ａ−メチル−３，４，４ａ，７，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン４６３mgを無色の油状物と
して得た。 ＭＳ：Ｍ+３８８，（Ｍ−ＣＨ3)+３７３
【０１１２】 ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニル
オキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシド
８２０mgを無水ＴＨＦ ７．５mlに溶解して、−７８°でｎＢｕＬｉ（１．５５
M、ヘキサン）１．０mlで処理した。６０分後、無水ＴＨＦ １．５mlに溶解し た（４ａＳ，８ａＲ）−５−〔（３Ｅ，５Ｅ）−（Ｒ）−（１，７−ジメチル−
７−トリメチルシラニルオキシ−オクタ−３，５−ジエニル）〕−４ａ−メチル
−３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン３
１０mgを加えて、混合物を−７８°で０．７５時間及び０°で０．５時間維持し
た。砕氷／ＮＨ4Ｃｌでクエンチ後、生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８．５／１．５）により、（７ Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（ｔ−ブチルジメチ
ル−シラニルオキシ）−２５−トリメチルシラニルオキシ−１７ａ，２４ａ，２
４ｂ−トリホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１７，２３
，２４ａ−ペンタエン１９１mgを得た。極性を上げると（９５／５）更に出発ケ
トン１８２mgを得た。
【０１１３】 ｉ）（７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（ｔ−ブチ
ルジメチル−シラニルオキシ）−２５−トリメチルシラニルオキシ−１７ａ，２
４ａ，２４ｂ−トリホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１
７，２３，２４ａ−ペンタエン１８７mgを無水ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）１３当 量で４５°で２時間処理した。反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エー テルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した
。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝８／２） により、（７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４
ｂ−トリホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１７，２３，
２４ａ−ペンタエン−１，３，２５−トリオール１０５mgを白色の泡状物として
得た。 ＭＳ：Ｍ+４４０，（Ｍ−Ｈ2Ｏ）+４２２； ＮＭＲ：(1H,δ,TMS) 0.76(s,3H), 1.01(d,3H), 1.33(s,6H), 1.1-2.2(m,20H),
2.49(dd,1H), 2.75(dd,1H), 2.85(m,1H), 4.03(m,1H), 4.13(m,1H), 5.37(m,1H)
, 5.64(dxt,1H), 5.71(d,1H), 5.88(d,1H), 5.97(dd,1H), 6.17(dd,1H), 6.31(d
,1H); ＩＲ(cm-1): 2922, 2854, 1455, 1376.
【０１１４】実施例８ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ
−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３，
２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオールは、工程ｈ）において（Ｚ）−
（３Ｓ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキ
シ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィ
ンオキシドを使用したことを除いて、実施例７と同様に調製した。 ＭＳ：（Ｍ)+４５２，（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４３４； ＮＭＲ：(lH,δ,TMS) 0.76(s,3H), 1.02(d,3H), 1.33(s,6H), 1.0-2.25 (m,18H)
, 2.32(dd,1H), 2.62(dd,1H), 2.89(br d,1H), 4.24(m,1H), 4.45(m,1H), 5.02(
br s,1H), 5.35(br s,1H), 5.38(m,1H), 5.55-5.77(m,2H), 5.94-6.06(m, 2H), 6.17 (dd,1H), 6.39 (d,1H); ＩＲ(cm-1):
【０１１５】実施例９ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ
−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３，
２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオールは、工程ｈ）において（Ｚ）−
（３Ｓ，５Ｓ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキ
シ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィ
ンオキシドを使用したことを除いて、実施例７と同様に調製した。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)+４５３，（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+４３４； ＮＭＲ： (1H,δ,TMS) 0.76(s,3H), 1.02(d,3H), 1.33(s, 6H), 1.2-2.7(m, 19H
), 2.85(br d,1H), 4.06(m,2H), 4.33(m,1H), 5.02(br s,1H), 5.31(br s,1H),
5.35(m,1H), 5.56-5.66(m,1H), 5.70(d,1H), 5.92-6.lO(m,2H), 6.18(dd,1H), 6
.44(d,1H).
【０１１６】実施例１０ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ
−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ
−ペンタエン−１，３，２５−トリオールは、工程ｈ）において（Ｚ）−（３Ｓ
，５Ｓ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−
２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキ
シドを使用したことを除いて、実施例４と同様に調製した。 ＭＳ：（Ｍ)+４５４，（Ｍ−ＨＯ)+４３７； ＮＭＲ：(1H,δ,TMS) 0.70(s,3H), 0.89(d,3H), 1.33(s,6H), 1.2-2.3(m,20H),
2.44(dd,1H), 2.52-2.71(m,2H), 2.90(br d,1H), 4.06(m,1H), 4.33(m,1H), 5.0
2(br s,1H), 5.31(br s,1H), 5.56-5.70(m,1H), 5.70(d,1H), 5.92-6.05(m,2H),
6.17(dd,1H), 6.43(d,1H)
【０１１７】参考実施例１１ 実施例９及び１０において使用した式IIIのホスフィンオキシドは、以下の通 り入手した： ａ）プロパルギルトリメチルシラン１４．１１ｇ（１２６mmol）を無水トルエン
１２５mlに溶解して−１７°に冷却した。温度を−５°未満に維持しながら、ｎ
ＢｕＬｉ（１．５５M、ヘキサン）８１．１mlをゆっくり加えた。５分後、Ｍｅ2 ＡｌＣｌ（１M、ヘキサン）１２６mlをＬｉ−アセチリドのこの溶液に加えた。 次に温度を−４５°に下げて、トルエン５０mlに溶解した（Ｒ）−エピクロロヒ
ドリン６．９０ml（８８mmol）を加えた。次に冷却浴をはずして、２４時間で反
応混合物が周囲温度に達するのを待った。氷冷水での注意深いクエンチング及び
濾過の後、生成物をエーテルで抽出し、ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥して溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、 ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８６／１４）により、（Ｒ）−１−クロロ−６−トリメ
チルシラニル−ヘキサ−４−イン−２−オール１２．０１ｇを無色の油状物（Ｇ
Ｃによる純度９７％）として得た。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)+２０５，（Ｍ−ＣＨ3)+１８９，（Ｍ−Ｃｌ)+１６９
【０１１８】 ｂ）（Ｒ）−１−クロロ−６−トリメチルシラニル−ヘキサ−４−イン−２−オ
ール１３．０４ｇ（６３．７mmol）を無水ＥｔＯＨ ２６０mlに溶解して、キノ
リン９滴の存在下、周囲温度及び１気圧のＨ2でリンドラー（Lindlar）触媒１．
７０ｇで水素化した。反応の進行は、ＧＣにより追跡した。２時間後、反応混合
物を濾過して溶媒を真空下で除去した。短いフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）により、（Ｚ）−（Ｒ）−１−ク ロロ−６−トリメチルシラニル−ヘキサ−４−エン−２−オール１２．９７ｇを
無色の油状物として得た。 ＭＳ：（Ｍ)+２０６，（Ｍ−ＨＯＳｉ(ＣＨ3)3)+１１６
【０１１９】 ｃ）（Ｚ）−（Ｒ）−１−クロロ−６−トリメチルシラニル−ヘキサ−４−エン
−２−オール１２．９７ｇ（６２．７mmol）を無水ＴＨＦ ２１５mlに溶解した
。水６１ｇ中のＫＯＨ ６０．３４ｇ（１．０８mol）の溶液を加え、ＧＣ分析 で出発クロロヒドリンの消失が示されるまで、不均質な混合物を３０°で２４時
間撹拌した。次いで反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、エーテルで抽出 し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除去した。この結果、（Ｚ）−
（Ｒ）−トリメチル−（４−オキシラニル−ブタ−２−エニル）−シラン（ＧＣ
による純度９３％）１０．５ｇを単離して、これをそのまま次の工程に使用した
。
【０１２０】 ｄ）テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン２４．５ml（
１７４mmol）を無水ＴＨＦ ２８５mlに溶解して、−１３°〜−６°でｎＢｕＬ
ｉ（１．５５M、ヘキサン）１１２mlをゆっくり加えることにより脱プロトン化 した。２０分後、この溶液を−７５°まで冷却して、ＢＦ3・ＥｔＯＥｔ ２１ ．８５mlを加えた。次に、温度を−７０°未満に維持しながら、無水ＴＨＦ ９
６mlに溶解した（Ｚ）−（Ｒ）−トリメチル−（４−オキシラニル−ブタ−２−
エニル）−シラン１０．５１ｇを７５分以内に加えた。反応混合物をこの温度で
更に５０分間維持して、次に砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、エーテルで抽出し 、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、（Ｚ）−（ ５Ｒ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−トリメチルシラ
ニル−ノナ−２−エン−７−イン−５−オール１７．８３ｇが無色の油状物（１
：１エピマー混合物）として生成した。
【０１２１】 ｅ）（Ｚ）−（５Ｒ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−
トリメチルシラニル−ノナ−２−エン−７−イン−５−オール１７．８３ｇ（５
７．４mmol）を無水トルエン２１０mlに溶解した。−１５°で、ｔ−ブチル−ヒ
ドロペルオキシド（３M、トルエン）３０．６mlを加え、次にバナジウム−オキ シアセチルアセトナート７６１mg（５mol％）を加えた。次に温度が１６時間以 内に２２°に上昇した。ＴＬＣは、出発オレフィンの消失を示した。氷浴で冷却
しながら、過剰のヒドロペルオキシドを分解するために、トリメチルホスフィッ
ト１３．５ml（１１５mmol）を加えた。９０分後、ＴＨＦ １２５ml中の乾燥Ｔ
ＢＡＦ ３９．８ｇの溶液を加えて、反応混合物を室温で９０分間維持した。次
にこの均質な溶液を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、 ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）により、（３Ｓ，５Ｓ）−９−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１−エン−７−イン−３，５−ジオール１
０．４０ｇを僅かに黄色の油状物（１：１エピマー混合物）として得た。 ＭＳ（ＣＩ）：（Ｍ＋ＮＨ4)+２７２、（Ｍ＋Ｎａ)+２７７
【０１２２】 ｆ）（３Ｓ，５Ｓ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−
１−エン−７−イン−３，５−ジオール１０．４０ｇ（４０．９mmol）を無水Ｄ
ＭＦ ３０mlに溶解して、イミダゾール１８．９ｇ（６．８当量）及びtert−ブ
チル−クロロ−ジフェニルシラン３５．５ml（３．４当量）で連続して処理した
。４０°で２０時間撹拌後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＥｔに注ぎ入れた。通常
の処理とこれに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ＝９６／６）により、（５Ｓ，７Ｓ）−２−〔５，７−ビス−（tert−ブ
チル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ノナ−８−エン−２−イニルオキシ〕−
テトラヒドロ−ピラン２５．１６ｇを無色の油状物（１：１エピマー混合物）と
して得た。
【０１２３】 ｇ）（５Ｓ，７Ｓ）−２−〔５，７−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラ
ニルオキシ）−ノナ−８−エン−２−イニルオキシ〕−テトラヒドロ−ピラン２
５．１６ｇ（３４．４mmol）は、周囲温度で無水ＭｅＯＨ ２９０ml中のｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム１．３０ｇ（１５mol％）での処理により脱保護 した。溶液は徐々に均質になった。１８時間後、反応混合物を、砕氷／Ｎａ2Ｃ Ｏ3に注ぎ入れることによりクエンチし、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８２／１８）により、（５Ｓ，７Ｓ）−５，７−ビス
−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ノナ−８−エン−２−イン
−１−オール１９．１７ｇを融点１１４〜１１６°の帯黄色の結晶として得た。 ＭＳ：（Ｍ−ｔ−ブチル)+５８９
【０１２４】 ｈ）（５Ｓ，７Ｓ）−５，７−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオ
キシ）−ノナ−８−エン−２−イン−１−オール６．８０ｇ（１０．５mmol）を
無水ＥｔＯＥｔ ４０mlに溶解して、０°でレッド−Ａｌ（Red-Al）（３．５M 、トルエン）８．０mlで処理した。室温で９０分後、ＴＬＣにより出発アセチレ
ンが幾分残っていることが判った。レッド−Ａｌ（Red-Al）（３．５M、トルエ ン）を更に２mlを加えて更に２時間反応させた。氷浴で冷却しながら、過剰の試
薬を分解するために、ＡｃＯＥｔ １．１３mlを注入した。次に反応フラスコを
−７５°に冷却して、ＴＨＦ ４５ml中のＩ2８．９５ｇ（３５mmol）の溶液で 処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、内部温度が−２５°に達したら、砕氷
／ピロ亜硫酸ナトリウムに注ぎ入れることにより、反応混合物をクエンチした。
エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去すると粗
生成物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサ ン／ＡｃＯＥｔ＝８３／１７）により精製して、（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５，
７−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−ヨード−ノナ
−２，８−ジエン−１−オール３．９９ｇを無色のゴム状物として得た。 ＭＳ（ＣＩ)：(Ｍ＋ＮＨ4)+７９２
【０１２５】 ｉ）（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５，７−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シ
ラニルオキシ）−３−ヨード−ノナ−２，８−ジエン−１−オール３．９９ｇ（
５．１５mmol）を無水ＣＨ3ＣＮ ３４mlに溶解して、酸素を注意深く排除して 、ＮＥｔ3 ７．２ml（１０当量）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ ５９５mg（５１５μm
ol）で処理した。混合物を６０°で５時間維持し、次に砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ 入れ、エーテルで抽出し、ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発 乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝ ８３／１７）により、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−２−〔３，５−ビス−（tert−
ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕
−エタノール２．９５ｇを帯赤色の泡状物として得た。 ＭＳ：（Ｍ−Ｈ2Ｏ)+６２８、（Ｍ−ＨＯＣＨ2)+６１５、（Ｍ−ｔ−ブチル)+５
８９
【０１２６】 ｊ）無水ＣＨ2Ｃｌ2 ３４ml中のＮ−クロロ−スクシンイミド１．３１ｇ（９．
８１mmol）を、−１０°で硫化ジメチル７４９μl（１０．２mmol）で処理した 。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解した（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−２−〔３
，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−
シクロヘキシリデン〕−エタノール２．９５ｇ（４．５５９mmol）を、同じ温度
で生じた白色の懸濁液にゆっくり加えて、次いでさらに３０分間室温で撹拌した
。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘ キサン／ＡｃＯＥｔ＝９７．５／２．５）により、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−１
−（２−クロロ−エチリデン）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−
シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサン２．７６ｇを帯黄色の泡状物
として得た。
【０１２７】 ｋ）無水ＴＨＦ １６ml中のジフェニルホスフィン８４７μl（１０．２mmol） を−１０°でｎＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサン）３．０５mlで脱プロトン化した 。次に溶液を−７５°に冷却して、無水ＴＨＦ １６mlに溶解した（Ｚ）−（３
Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−エチリデン）−３，５−ビス−（tert−ブチル
−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサン２．７６ｇ（
４．１５mmol）を滴下により加えた。１０分後、水１９０μlを注入して、反応 混合物が室温に達するのを待った。次に全ての溶媒を真空下で除去して、残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2 ３３mlにとり、５％Ｈ2Ｏ2 ８１mlで処理した。７５分間撹拌後、
層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をピロ亜硫酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４５／５５）により、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ ）−〔２−〔３，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−
２−メチレン−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキ
シド２．５３４ｇを無色の泡状物として得た。 ＭＳ：(Ｍ)+８３０，（Ｍ−ｔ−ブチル)+７７３． ＮＭＲ：(1H,δ,TMS) 0.94(s,9H), 1.04(s,9H), 1.96(m,1H), 2.11(m,1H), 2.89
-3.05(m,2H), 3.11(m,1H), 3.36(m,1H), 4.73(br s,1H), 5.15(q,1H), 5.42 br
s,1H), 7.06(dxt,2H), 7.23-7.62(m,30H).
【０１２８】参考実施例１２ 上記実施例４ａ）及び７ａ）における出発物質として使用される式Ｘのアルコ
ール−エーテルは、ヨーロッパ特許出願０，７７１，７８９の実施例１〜１４に
記載されるように、即ち、（４ａＳ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチ
ル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（３Ｈ）−ナフタレノンから
出発して、 ａ）（２Ｓ，４ａＳ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−２，３，４
，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−ナフタレン−２−オール、 ｂ）イミダゾール−１−カルボチオ酸（２Ｓ，４ａＳ，５Ｓ）−Ｏ−（５−tert
−ブトキシ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ
−ナフタレン−２−イル）エステル、 ｃ）（４Ｓ，４ａＳ）−４−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７−オクタヒドロ−ナフタレン、 ｄ）（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−及び（１Ｒ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−
５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−オール、 ｅ）（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−オクタヒ
ドロ−ナフタレン−１−オン、 ｆ）（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−デ
カヒドロ−ナフタレン−１−オール、 ｇ）酢酸（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル
−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル、 ｈ）酢酸（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−デ
カヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル、 ｉ）酢酸（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４ａ−メチル−５−オキソ−デカヒドロナ
フタレン−１−イルエステル、 ｊ）（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−ヒドロキシ−８ａ−メチル−オクタヒドロ
−ナフタレン−１−オン、 ｋ）（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−８ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン、 ｌ）（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−tert−ブチル−（５−エチリデン−４ａ−メチ
ル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ジメチル−シラン、 ｍ）（Ｓ）−２−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オ
クタヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロパン−１−オール、及び ｎ）（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル
〕−プロパン−１−オールを経て入手した。
【０１２９】実施例１３ 式IXのアルデヒド、（Ｒ）−３−〔（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（
tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−イン
デン−１−イル〕−ブタン−１−アールと、３−ジエチルホスフィット−１−ト
リメチルシラニル−プロパ−１−インとのウィッティッヒ−ホルナー（Wittig-H
orner）反応により、式XIVの化合物、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（
tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−〔（Ｒ）−１−メチル−６−ト
リメチルシラニル−ヘキサ−３−エン−５−イニル〕−７ａ−メチル−オクタヒ
ドロ−インデンを２：１のＥ／Ｚ混合物として収率８３％で得た。シリル基の除
去（ＴＨＦ／アセトニトリル中の水性ＨＦ）後、生じた第２級アルコールをＤＭ
Ｆ中でＰＤＣにより酸化して、式XIIIのケトン、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−１
−〔（Ｒ）−１−メチル−ヘキサ−３−エン−５−イニル〕−７ａ−メチル−オ
クタヒドロ−インデン−４−オンを１：１のＥ／Ｚ混合物として収率４５％で得
た。
【０１３０】 このケトンとＡ環、（３Ｒ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル
−ホスフィンオキシドとのウィッティッヒ−ホルナー（Wittig-Horner）カップ リングにより、式XIIの中間体、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（t
ert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１９，２７−ジノル−９，１０− セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２５−インを１：１２３のＥ／Ｚ混
合物として収率８６％で得た。
【０１３１】 この中間体の脱プロトン化及び式：Ｏ＝Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）のケトン、例えば、ア
セトン、ヘキサフルオロ−アセトン、シクロペンタノン；又は３−ペンタノンの
付加、及びシリル基の除去（ＴＨＦ中のＴＢＡＦ）後に、以下のエン−イン誘導
体を得た： ａ）（７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４
ｂ−ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン
−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオールの１：１混合物、 ｂ）（７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４
ｂ，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５
，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオールの１：１混合
物、 ｃ）（７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２５−（１−
ヒドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−ノル−９，１
０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３，２５−
トリオールの１：１混合物、 ｄ）（７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２６，２６，
２６，２７，２７，２７−ヘキサ−フルオロ−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−
ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１
，３，２５−トリオールの２：１混合物。 これらのエン−イン誘導体は、ＭｅＯＮａの存在下ＬｉＡｌＨ4での処理によ り、対応するジエン誘導体に変換することができる： ｅ）（７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，
３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０
−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−２４ａ−イン−１，３
，２５−トリオールの１：１混合物、 ｆ）（７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，
３Ｒ）−２５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ
−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン
−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオールの１：１混合物、 ｇ）（７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，
３Ｒ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２４ａ，２４
ｂ−ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−
テトラエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオールの２：１混合物。
【０１３２】 式Ｉの化合物の薬剤学的性質は、以下の手順により求めることができる：
【０１３３】ＩＬ−１２阻害のインビトロ測定法 アメリカン・ティシュー・カルチャー・コレクション（American Tissue Cult
ure Collection）からＴＨＰ−１細胞を入手して、完全培地で培養した。ＩＬ−
１２産生を測定するために、ＴＨＰ−１細胞１．２５×１０6細胞/mlを、黄色ブ
ドウ球菌コワン株（S. aureus Cowan strain）（ＳＡＣ）及びヒト組換えインタ
ーフェロン−γ（ｈｕＩＦＮ−γ）（１０００U/ml）で刺激した。あるいは、１
：６希釈ヒト末梢全血（４８ウェルプレート中１ml培養液）をｈｕＩＦＮ−γ（
１０００U/ml）で３７℃で１６時間初回抗原刺激して、次にＳＡＣで刺激した。
４８時間後に培養上清を回収して、測定まで−２０℃で凍結した。
【０１３４】 ＩＬ−１２産生は、２０Ｃ２抗体（ラット抗ヒトＩＬ−１２ヘテロダイマーｐ
４０−ｐ３５）をコーティング緩衝液中２．５μg/mlで、及びペルオキシダーゼ
結合４Ｄ６抗体（ラット抗ヒトＩＬ−１２）を測定緩衝液中２５０ng/mlで使用 して、特異的な固相酵素免疫測定法（Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay）（
ＥＬＩＳＡ）により測定した（Zhang, M., M.K. Gately, E. Wang, J. Gong, S.
F. Wolf, S. Lu, R.L. Modlin,及びP.F. Barnes, 1994, 結核における疾患部位 のインターロイキン１２（Interleukin 12 at the site of disease in tubercu
losis）, J. Clin. Invest. 93:1733-1739に記載される通り）。測定緩衝液に希
釈した、標準（組換えヒトＩＬ−１２、８００pg/ml〜６pg/ml）及び培養上清を
含有する試料（１００μl）を二重測定ウェルに加えた。吸光度を４５０〜６５ ０nmで読みとった。試料の未知ＩＬ−１２濃度を、対応する標準曲線から読み取
り、対応する希釈比により掛け算した。最大ＩＬ−１２産生は、２００と４００
pg/mlの間で変化した。
【０１３５】 凍結乾燥ビタミンＤ3類似体を、冷暗所で２mMの濃度にＥｔＯＨに希釈した。 連続希釈液（１μM〜１pM）をＥｔＯＨで調製した。各希釈液１０μlを培養液１
mlに加えた。ビタミンＤ3類似体によるＩＬ−１２産生の阻害のＩＣ50は、以下 の表で報告する：
【０１３６】
【表１】
【０１３７】 上記結果から、式Ｉの化合物が効率的にＩＬ−１２産生をインビトロで阻害す
ることが分かる。
【０１３８】 上述の式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞がん、角化の障害、及び角化症のよう
な過増殖性皮膚疾患の処置、又は白血病のような新生物疾患の処置、又は多発性
硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病のような免疫系の調節を必要とする疾患の処
置、又は骨粗鬆症及び上皮小体機能亢進症の処置のために、このような処置を必
要とする温血動物に経口投与することができる。更に具体的には、上述の式Ｉの
化合物は、上記疾患の処置のために１日当たり約０．５〜１０００μgの範囲の 用量でヒト成人に経口投与することができる。
【０１３９】 式Ｉの化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、インスリン依存性糖尿病、多発性
硬化症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及びアレルギー性脳脊髄炎のような、
ＩＬ−１２依存性自己免疫疾患の予防及び治療のために、このような治療を必要
とする温血動物に経口投与することができる；これらは、１日当たり０．５〜１
０００μgの範囲の用量でヒト成人に経口投与することができる。 上述の式Ｉの化合物は、乾癬のような過増殖性皮膚疾患の処置のために、この
ような処置を必要とする温血動物に局所投与することができる。更に具体的には
、上述の式Ｉの化合物は、上記疾患の処置のために、１日当たり局所処方物１グ
ラム当たり約０．５〜１０００μgの範囲の用量で局所投与することができる。
【０１４０】 式Ｉの化合物の用量は、治療すべき病気、患者の年齢及び個別の症状、並びに
投与の様式に依存して広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の
症例における個別の要求に適合させられる。
【０１４１】 本発明の式Ｉの化合物を含む経口投与剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と
共にカプセル剤、錠剤などとすることができる。カプセル剤などに配合すること
ができる、このような担体物質の例は、以下のものである：ポリエチレングリコ
ールのような乳化剤；短鎖トリグリセリド（例えば、ミグリオール（Miglyol） のような可溶化剤；トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、
又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコ
シデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味料；ペ
パーミント、冬緑油又はチェリー油のような香味料。種々の他の物質は、コーテ
ィング剤として、さもなければ投与単位の物理的剤型を改変するために、存在し
てもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又は両方でコーティングしてもよ
い。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料
としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ香味のよ
うな香味料を含有してもよい。
【０１４２】 本発明の式Ｉの化合物を含む局所投与剤型は、ペトロラタム、ラノリン、ポリ
エチレングリコールなどのような、油性、被吸収性、水溶性及び乳剤型基剤を有
する処方を包含する、軟膏剤及びクリーム剤を含む。ローション剤は、液体製剤
であり、そして微細物質を含有する、単純溶液から水性又は水性アルコール性製
剤まで多様である。ローション剤は、懸濁化剤又は分散剤、例えば、エチルセル
ロース、メチルセルロースなどのようなセルロース誘導体；活性成分を水、アル
コール、グリセリンなどで作られた賦形剤に組み込むゼラチン又はゴムを含有す
ることができる。ゲル剤は、活性成分の溶液又は懸濁液を担体賦形剤中にゲル化
することにより調製される半固体製剤である。含水性であっても無水性であって
もよい賦形剤は、カルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲル化さ
れ、水酸化ナトリウム及びポリエチレンココアミンのようなアミン類などのアル
カリの使用によって、適正なゲル粘稠度まで中和する。
【０１４３】 本明細書において使用されるとき、「局所」という用語は、適切な薬学的担体
に組み込まれ、局所作用の発揮のために障害の部位に適用される、活性成分の使
用を意味する。したがって、局所組成物は、化合物が、皮膚との直接接触により
外用に適用される、薬剤の剤型を含む。局所投与剤型は、式Ｉの化合物を既知の
薬学的局所担体物質と混合することにより得られる、皮膚に薬物を適用するため
の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、粉剤、エーロゾル剤及び他の
従来剤型を含む。
【０１４４】 以下の医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができる：
【０１４５】 実施例Ａ
【０１４６】
【表２】
【０１４７】 実施例Ｂ
【０１４８】
【表３】
【０１４９】 実施例Ｃ
【０１５０】
【表４】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月１４日（２０００．１．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 〔式中、 Ａは、単結合又は二重結合であり、 Ｂ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｂ2は、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｔは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｘは、−ＣＨ2−又は＞Ｃ＝ＣＨ2であり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり、 Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｃ1-4−アルキル又はＣＦ3であるか、あるいは Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）は、Ｃ3-6−シクロアルキルである〕で示されるポリ不飽和２ ４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタン誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
【化４】 〔式中、Ｒ11は、Ｈ、Ｆ又はＯＬであり、Ｒ4は、Ｈ又はＬ′であり、Ｌ及びＬ ′は、シリル保護基であり、そしてＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｔ、Ｒ、Ｒ2及びＲ3は、請求
項１と同義である〕で示される化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１１８】 ｂ）（Ｒ）−１−クロロ−６−トリメチルシラニル−ヘキサ−４−イン−２−オ
ール１３．０４ｇ（６３．７mmol）を無水ＥｔＯＨ ２６０mlに溶解して、キノ
リン９滴の存在下、周囲温度及び１０5ＰａのＨ2でリンドラー（Lindlar）触媒 １．７０ｇで水素化した。反応の進行は、ＧＣにより追跡した。２時間後、反応
混合物を濾過して溶媒を真空下で除去した。短いフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）により、（Ｚ）−（Ｒ）−１ −クロロ−６−トリメチルシラニル−ヘキサ−４−エン−２−オール１２．９７
ｇを無色の油状物として得た。 ＭＳ：（Ｍ)+２０６，（Ｍ−ＨＯＳｉ(ＣＨ3)3)+１１６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミュレール，マルク フランス国、エフ−68300 サン−ルイ、 リュ・アダルベール・ドゥ・バーレンフェ ルス、３ (72)発明者 セルフ，クリストファー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、ウェスト・コールドウェル、ナタ リー・ドライブ 32 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA14 DA15 DA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC35 4H006 AA01 AB20 AB26 AB27 AB28 UA12 UA13 UA42 UA51

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ａは、単結合又は二重結合であり、 Ｂ1及びＢ2は、各々独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｔは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｘは、−ＣＨ2−又は＞Ｃ＝ＣＨ2であり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり、 Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｃ1-4−アルキル又はＣＦ3であるか、あるいは Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）は、Ｃ3-6−シクロアルキルである〕で示されるポリ不飽和２ ４ａ，２４ｂ−ジホモ−９，１０−セココレスタン誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、Ｈ又はＯＨであり、そして特にこの側鎖が、下記式 ： 【化２】 である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物、即ち、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ
    −９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタエ
    ン−１，３，２５−トリオール。
  4. 【請求項４】 以下の群： （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１
    ９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−１
    ，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
    モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペンタ
    エン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４
    ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４
    ａ−ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
    リホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テト
    ラエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
    リホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４ａ−ペ
    ンタエン−３，２５−ジオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−ト
    リホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１７，２３，２４ａ
    −ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４
    ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３
    ，２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４
    ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１７，２３
    ，２４ａ−ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｓ）−１７ａ，２４ａ，２４
    ｂ−トリホモ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３，２４
    ａ−ペンタエン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１
    ９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１６，２３，２４ａ−ペンタエ
    ン−１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ−ジホ
    モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１６，２３，２４ａ−
    ヘキサエン−１，３，２５−トリオール、又は （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−（３Ｓ）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−９
    ，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），１６，２３，２４ａ−ヘキサ
    エン−３，２５−ジオール、 の請求項１又は２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＢ2が、−Ｃ≡Ｃ−で
    あり、そして特に側鎖が、下記式： 【化３】 であり、そしてＲ2及びＲ3が、請求項１と同義である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記群： （７Ｅ，２３Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホモ−１
    ９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン
    −１，３，２５−トリオール、 （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１７ａ，２４ａ，２４ｂ−トリホ
    モ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１０（１９），２３−テトラエン−２
    ４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ
    −ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−
    ２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２４ａ，２４ｂ
    ，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，
    ７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２６，２６，２
    ６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−ノル
    −９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３
    ，２５−トリオール、 （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
    Ｒ）−２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂ−テトラホモ−１９−ノル−９，１０−
    セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−２４ａ−イン−１，３，
    ２５−トリオール、又は （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
    Ｒ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２４ａ，２４ｂ
    −ジホモ−１９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テ
    トラエン−２４ａ−イン−１，３，２５−トリオール、 の請求項１及び５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｂ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂ2が、−Ｃ≡Ｃ−であり、
    そしてＣ（Ｒ2，Ｒ3）が、Ｃ3-6−シクロアルキルである、請求項１記載の化合 物、特に、 （７Ｅ，２３Ｅ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２５−（１−ヒ
    ドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−１９−ノル−９，１０
    −セコ−コレスタ−５，７，２３−トリエン−２４ａ−イン−１，３−ジオール
    、又は （７Ｅ，２３Ｅ，２４ａＥ）−及び（７Ｅ，２３Ｚ，２４ａＥ）−（１Ｒ，３
    Ｒ）−２５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２４ａ，２４ｂ−ジホモ−
    １９−ノル−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，２３，２４ａ−テトラエン−
    ２４ａ−イン−１，３−ジオール。
  8. 【請求項８】 式II、IV、Ｖ及びVI： 【化４】 〔式中、Ｒ11は、Ｈ、Ｆ又はＯＬであり、Ｒ4は、Ｈ又はＬ′であり、Ｌ及びＬ ′は、シリル保護基であり、そしてＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｔ、Ｒ、Ｒ2及びＲ3は、請求
    項１と同義である〕で示される化合物。
  9. 【請求項９】 特にビタミンＤ依存性障害及びＩＬ−１２依存性自己免疫疾
    患、特に乾癬、基底細胞がん、角化の障害及び角化症、白血病、骨粗鬆症、腎不
    全を伴う上皮小体機能亢進症、多発性硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病、慢性
    関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及び
    アレルギー性脳脊髄炎の治療又は予防用の、活性成分として請求項１〜７のいず
    れか１項記載の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II： 【化５】 〔式中、Ｒ11は、Ｈ、Ｆ又はＯ−Ｌであり、Ｒ4は、Ｈ又はＬ′であり、そして Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｔ、Ｒ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である〕で示される化合
    物に含まれるシリル保護基Ｌ及びＬ′を開裂させる方法。
  11. 【請求項１１】 ビタミンＤ依存性障害及びＩＬ−１２依存性自己免疫疾患
    、特に乾癬、基底細胞がん、角化の障害及び角化症、白血病、骨粗鬆症、腎不全
    を伴う上皮小体機能亢進症、多発性硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病、慢性関
    節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及びア
    レルギー性脳脊髄炎の治療又は予防において使用するための、請求項１〜７のい
    ずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ビタミンＤ依存性障害及びＩＬ−１２依存性自己免疫疾患
    、特に乾癬、基底細胞がん、角化の障害及び角化症、白血病、骨粗鬆症、腎不全
    を伴う上皮小体機能亢進症、多発性硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病、慢性関
    節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック及びア
    レルギー性脳脊髄炎の治療又は予防用の医薬組成物の製造のための、請求項１〜
    ７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 実質的に本明細書に記載される、新規な化合物、中間体、
    処方及び用途。
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