JPH10509715A

JPH10509715A - １８，１９−ジノル−ビタミンｄ化合物

Info

Publication number: JPH10509715A
Application number: JP8516941A
Authority: JP
Inventors: デルカ，ヘクター・エフ; シシンスキ，ラファル・アール; パルマン，カトー・エル
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1998-09-22
Also published as: CA2206876A1; MX9703721A; US5843927A; EP0793649B1; EP0793649A1; NO972258L; HUT77612A; DE69507714D1; BR9509739A; NO972258D0; AU4235696A; WO1996016035A1; US5721225A; KR970707089A; US5756489A; ATE176462T1

Abstract

(57)【要約】 CD環の炭素13に結合した核間メチル基およびA 環の炭素10に結合したエキソ環式メチレン基が除去されそして水素原子で置換された18,19-ジノル- ビタミンD類似物。18,19-ジノル- ビタミンD 化合物は、比較的高い細胞分化活性、および著しい腸管カルシウム輸送活性を有するが一方骨組織からカルシウムを移動させる能力においては1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃よりも低い活性を示すことが特徴である。これらの化合物は、その好ましいカルセミック活性のために骨の形成が望ましい疾患たとえば骨粗しょう症の治療に有用であり、そしてこれらの細胞分化活性のために乾癬の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 18,19-ジノル- ビタミン D 化合物発明の背景天然ホルモン、1α,25-ジヒドロキシビタミン D₃ およびエルゴステロール系類似物、すなわち1α,25-ジヒドロキシビタミン D₂ は、動物およびヒトにおけるカルシウムホメオスタシスの非常に強力な調節剤であることが知られており、さらに最近では細胞分化におけるこれらの活性がヴィ．オストレムら(V．Ostrem et al.）Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，84，2610（1987）により確立された。1 α- ヒドロキシビタミンD₃、1α- ヒドロキシビタミンD₂、様々な側鎖の同類ビタミンおよびフッ素化類似物を含むこれらの代謝産物の多くの構造的類似物が作られそして試験された。これらの化合物の幾つかは細胞分化およびカルシウム調節において興味ある活性の差異を示す。この活性における差は、様々な疾患たとえば腎性骨形成異常、ビタミンD 抵抗性くる病、骨粗しょう症、乾癖、および特定の悪性疾患の治療に有用である。最近、ビタミンD 類似物の新規群、すなわちいわゆる19- ノル- ビタミンD 化合物が発見され、これはビタミンD 系の特色である環A エキソ環式メチレン基（炭素19）が水素原子で置換されていることが特徴である。このような19- ノル- 類似物( たとえば、1α,25-ジヒドロキシ- 19- ノル- ビタミンD₃）の生物学的試験は、細胞分化を起こす高い能力と、非常に低いカルシウム移動活性との選択的活性プロフィールを示す。すなわち、これらの化合物は、悪性疾患の治療または様々な皮膚疾患の治療のための治療剤として非常に有用である。このような19 - ノル- ビタミンD 類似物の二つの異なった合成方法が記載されている（パールマンら(Perlmanetal.) Tetrahedron Letters 31，1823（1990）；パールマンら Tetrahedron Letters 32，7663（1991）；およびデルカら(DeLuca et al.)米国特許第 5,086,191号）。生理学的に重要なビタミンD 化合物の19- ノル群を調査するための継続した努力において、C-18核間メチル基が欠けたこれらの類似物、すなわち18,19-ジノル - ビタミンD 化合物がここにおいて合成されそして試験された。発明の開示これまでに知られていない1α -ヒドロキシル化ビタミンD 化合物の一群は、1 8,19-ジノル- 類似物、すなわち通常はCD環の炭素13と結合しているC-18核間メチル置換基（炭素18）および通常は全てのビタミンD 系の特徴であるA 環の炭素 10と結合しているC-19エキソ環式メチレン基（炭素19）が除去されそして水素原子により置換された化合物である。構造的にはこれらの新規類似物は以下に示す一般式が特徴的である：（式中、X¹およびX²は、同一または異なって、各々水素およびヒドロキシ保護基から選択され、そして基R はビタミンD 型化合物について知られている代表的側鎖のいずれかを表す。）さらに特異的には、R は炭素原子1-35の飽和または不飽和炭化水素基であって直鎖、枝分かれ鎖または環式鎖であり、一つ以上の別の置換基、たとえばヒドロキシ-または保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたは他の異原子基を含んでもよい。この種の好ましい側鎖は以下の構造式により表される。（式中、立体化学中心（ステロイドの位置番号においてC-20に相当）はR または S 立体配置（すなわち、炭素20に近い天然の立体配置または20- エピ立体配置のいずれか）を有し、Z はY，-OY，-CH₂OY，-C≡CY および -CH=CHYから選択され、ここで二重結合はシスまたはトランス幾何異性を有してもよく、Y は水素、メチル、-CR⁵O および式：（式中、m およびn は独立して0-5 の整数を表し、R¹は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-C 5 - アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有する基から選択され、そしてR²、 R³ および R⁴各々は独立してジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-C₅ - アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有する基から選択され、そしてR¹およびR²は一緒になってオキソ基、またはアルキリデン基、即ち=C R² R³、または基 -(CH₂) _p - であってその際p は2-5 の整数である基を表し、R³ およびR⁴は一緒になって、オキソ基、または基 -(CH₂₎ _q - であってその際qは 2-5 の整数である基を表し、R⁵は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはC₁-₅ -アルキルである）で表される基から選択され、側鎖における20、22、および23位のCH基はいずれも窒素原子により置換されてもよく、または20、22、および23位の基 -CH(CH₃)-，-CH( R³) - または -CH(R²)- はいずれもそれぞれ酸素またはイオウ原子により置換されてもよい）。側鎖の特に重要な例は、以下に示す式 (a)、(b)、(c)、(d) および(e) により表される構造であり、すなわち25- ヒドロキシビタミンD₃ (a)；ビタミンD₃(b) ；25- ヒドロキシビタミンD₂(c)；ビタミンD₂(d)；および25- ヒドロキシビタミンD₂のC-24エピマー(e) において見られる側鎖である。前記の新規化合物は所望のそして非常に有利な、生物学的活性のパターンを示す。これらの化合物は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃のものと比べて顕著な腸管カルシウム輸送活性が特徴であるが、一方骨組織からカルシウムを移動する能力では1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃のものと比べて、より低い活性を示す。それ故、これらの化合物はこれらのカルセミック( calcemic) 活性において非常に特異的である。腸管カルシウム輸送におけるこれらの優性な活性および骨組織における低下したカルシウム移動活性により、骨組織の損失が主な関心事である代謝性骨疾患の治療に対しこれらの化合物のインビボ投与が可能になる。その優性なカルセミック活性のために、これらの化合物は骨の形成が望まれる疾患、たとえば骨粗しょう症、骨軟化症および腎性骨形成異常症の治療のための好ましい治療剤である。治療は経皮、経口または腸管外投与することができる。化合物は、組成物の約 0.1μg / gm〜約 50 μg /gm の量で組成物中に存在するのが好ましく、約 0.1μg/日〜約 50 g/日の投与量で投与されうる。前記化合物はまた、高い細胞分化活性が特徴的である。すなわち、これらの化合物は乾癖の治療のための治療剤を提供する。化合物は、組成物の約 0.01 μg/ gm〜約 100μg / gmの量で乾癖を治療するために組成物に存在してもよく、そして約0.01μg / 日〜約100 μg / 日の投与量で局所、経口または腸管外投与されうる。本発明はまた最終生成物の合成の間に形成される新規の中間体化合物を提供するものである。図面の簡単な説明図1 は、18,19-ジノル- 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃、19-ノル- 1α,25- ジヒドロキシビタミンD₃および1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃の濃度の関数としてのHL-60 細胞分化のパーセントを示すグラフである。図2 は、18- ノル- 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃、19- ノル- 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃、18,19-ジノル- 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃および1α ,25-ジヒドロキシビタミンD₃の1,25- ジヒドロキシビタミンD 豚腸管核レセプターに対する結合における相対的活性を説明するグラフである。本発明の詳細な説明この明細書および請求の範囲において使用されるように、用語“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシ官能基の一時的保護のために通常使用されるいずれかの基、たとえばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（以後、簡単に“シリル”基という）、およびアルコキシアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルのような群である。用語“ アシル”とは、炭素原子1-6 のアルカノイル基、その異性体形の全て、または炭素原子1-6 のカルボキシアルカノイル基、たとえばオキザリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基、または芳香族アシル基たとえばベンゾイル、またはハロゲン、ニトロまたはアルキル置換ベンゾイル基である。この説明および請求の範囲で使用される語句“アルキル”は、炭素原子1-10の直鎖または枝分かれ鎖アルキル基をその異性体形の全てを含めて意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル - t-ブチルシリルおよび類似のアルキル化シリル基である。 “保護されたヒドロキシ ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的または継続的保護に通常使用されるいずれかの基、たとえば前記で定義したようなシリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基により保護されたヒドロキシ基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“ジュウテロアルキル”および“フルオロアルキル”、それぞれ一つ以上のヒドロキシ、ジュウテリウムまたはフルオロ基により置換されたアルキル基に関する。基本的構造I を有する1α- ヒドロキシ- 18,19-ジノル- ビタミンD 化合物の調製は、通常の一般方法、すなわち環A シントン(synthon)II を二環式ウィンダウス- グランドマン(Windaus−Grundmann)型ケトンIIIと縮合させることにより行われる：構造式IIおよびIIIにおいて、基 X¹ 、X²びR は前記定義の基を表し：X1およびX²は好ましくはヒドロキシ保護基であり；縮合反応に感受性があるかまたはこれを妨害するR おけるいずれの官能基も、当該技術でよく知られているように好適に保護されることも理解されるであろう。式中 Yが -POPh₂，PO(アルキル)₂、または-SO₂Arまたは-Si（アルキル）₃である一般式IIIの化合物は、記載されている方法により調製されうる( デルカら、Eur．Pat．Appl．EP 0 516410 A2）。 X¹およびX²としてのtert- ブチルジメチルシリル基を有する構造式IIのホスフィンオキシドは公知化合物であり[パールマンら、Tetrahedron Letters 32 ,7663 (1991)]、これは前記縮合に都合よく使用されうる。前記で示した方法は収束合成概念の応用を表し、これはビタミンD 化合物の調製に対し効果的に適用されてきた[ たとえば、リトゲーら( Lythgoe et al.) 、J ．Chem．Soc.Perkin Trans ． I，590（1978）;リトゲー、Chem ．Soc．Rev. 9, 449 (1983) ；トゥら( Toh et al.) 、J ．Org．Chem. 48，1414（1983）；バギオリニら(Bag giolini et al.）、J.Org.Chem．51, 3098（1986）；サルジナら(Sardinａet al .)、J ．Org．Chem．51，1264（1986）；J ．Org．Chem．51，1269(1986)]。一般構造式III で表される18- ノル CD ケトンの調製のために、新規合成経路が、出発物質として一般構造式IVで表されるウィンダウス- グランドマン型ケトンに基づいて開発された。必要とされるCD- 環ケトンIVは公知であるか、または公知方法で調製されうる。このような公知の二環式ケトンの特定の重要な例は、前記の側鎖 (a)、(b)、(c) および(d) を有する構造、すなわち25- ヒドロキシグランドマンケトン(e) [バギオリニら、J ．Org．Chem．51，3098 (1986)];グランドマンケトン(f) ［インホッフエンら(Inhoffen et al.)、Chem ．Ber.90，6 64 (1957)］；25- ヒドロキシウィンダウスケトン (g)[ バギオリニら、J.Org ． Chem ．51，3098 (1986)]およびウィンダウスケトン (h)[ ウィンダウスら、Ann. 524 ，297 (1936)]である：出発物質である二環式ケトンIVを、一般的形の18- ノル類似物III へ転換する全体の方法を、以下の反応式によりまとめる：この反応式に示すように、合成の第一の段階は、IVにおける8-ケト基を還元してアキシアルの8β- ヒドロキシ CD-フラグメントV（X³ =H）とすることである。このような立体選択的還元方法はよく知られており、たとえばLiA1H₄またはNa BH₄ を用いて容易に行うことができる。ケトンIVの側鎖R におけるヒドロキシ基は、もし存在するならば、還元方法の前に適当に保護され、選択される保護基は次の化学的転換に適合しそして所望によりまた除去可能である。好適なものは、たとえば、アルキルシリル- およびアリールシリル基またはアルコキシアルキル基である。 V (X³ = H)におけるC-8 ヒドロキシ基のアキシアル配向は、トランス- ヒドロインダン系において立体的に固定され、C-13における核間メチル基にきわめて近く、18- 官能化化合物に導く連続的分子内フリーラジカル反応に非常に重要である。ステロイドにおいて核間メチル基から水素原子を除去する効率は、核間メチル基の水素原子からのオキシ基の距離に強く依存する。水素原子除去速度は、2. 5-2.7 Åの酸素とメチル炭素の間の核内距離で最大に達し、３Å以上の距離で迅速に低下する。我々の分子モデル研究によれば、8β- アルコール V (X³ =H)の場合に、C(18)-O は3 Åより小さく（通常、約2.96Å）、それゆえこれらの化合物はC-18における官能化の成功に必要なものの全てを満たしている。核間メチル基官能化の方法として、亜硝酸エステルの光分解( バートン反応(Barton reacti on))を選択した。すなわち、一般式V のアルコール( X³ =H)を、ピリジンにおいて塩化ニトロシルで処理しそして亜硝酸tert- ブチルまたは亜硝酸イソペンチルでトランス- エステル化することを含む現存の方法の一つにより、相当する亜硝酸エステル V（X³ =NO）へ転化する。前の方法がより一般的に適用可能であるがしかし高価なガス状塩化ニトロシルの使用を必要とする。後の、ニトロシル交換方法は、その簡便性のために推奨されうる。合成の次の工程は、V (X³ =NO)を光分解してその結果C-18と結合する水素原子と亜硝酸残基のNOとが分子内交換することからなる。このように形成されたC-ニトロソ化合物 VI は、自然にまたは溶媒たとえば2-プロパノール中で加熱するかのいずれかにより、ヒドロキシオキシムVII(X⁴=H)へ再配列する。亜硝酸エステル V（X³ =NO）の光分解は、パイレックスフィルターを備えた水銀ランプを挿入した水冷中心スリーブを有する照射装置において、一般的には酸素不含有雰囲気下、そして十分に冷却して0 ℃〜10 ℃の照射溶液の温度を維持することにより実施することができる。分子内水素除去反応と競合する（出発アルコールを再生産する）ための、収率の低下は、簡単に除去可能な水素原子を含まない溶媒、たとえばベンゼンを用いることにより抑えることができる。一般式VIで表される18- ニトロソ化合物は通常は迅速に異性化して18- オキシムVII(X⁴=H) となるが、沸騰中の2-プロパノールにおいて粗照射生成物を短時間処理することにより再配列を完了させることが望ましい。方法の次の段階は、８β- ヒドロキシオキシムVII (X⁴=H)の8β- ヒドロキシニトリルVIII（X⁵=H）への転換からなる。この転化は、アセチル誘導体VII (X⁴= Ac)から酢酸の要素を熱的に除去し次いで得られたアセトキシニトリルVIII (X⁵ =Ac)中で8β- アセトキシ基を加水分解することにより容易に達成されうる。ヒドロキシオキシムVII (X⁴=H)のVIII (X⁵=Ac)への転換は、２工程で行われうる：標準的条件（ピリジン中の酢酸無水物）下にVII (X⁴=H)をアセチル化してジアセテートVII (X⁴= Ac)とし、次いで後者を熱的反応（ピロリシス）させるとアセトキシイミノ基から酢酸分子が除去されニトリルVIII(X⁵=Ac）が形成する。これに代わり、VII (X⁴=H)をVIII (X⁵=Ac)へ転換することは、酢酸無水物中でオキシムを加熱する（時には酢酸ナトリウムまたはカリウムの添加が役に立つ）ことによりより簡単に行われうる。ニトリルVIII (X⁵=Ac)における8β- アセトキシ基を加水分解して相当するアルコールVIII（X⁵=H）を作ることは、標準的塩基性条件下に行われうる。この方法は、次に行う化学的転換、すなわちC-13シアノ基の還元除去の点で望ましい。このようなシアノ基除去に必要な他の条件では、8-アセトキシ基を相当するアルカン(8- 非置換誘導体) へ還元するおそれがあるからである。VIII（X⁵=H）における8β- ヒドロキシ基は、所望により、シアノ基除去方法の間にアルキルシリル- 、アリールシリルまたはアルコキシアルキルエーテルとして保護されうる。しかしながら、このような保護基は、（もし、R における他の保護されたヒドロキシ基が存在する場合には）合成の次の段階で選択的に脱保護化されなければならないことは理解されるであろう。VIII（X⁵=H）の還元的シアノ基除去のための幾つかの方法が利用可能であるが、最も重要なことは溶解金属還元法である。すなわち、たとえばVIII(X⁵=H)を、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびtert- ブタノール中において金属カリウムと反応させるかまたは金属カリウム/ ジシクロヘキサノ- 18- クラウン- 6 / トルエン系を用いて反応させることにより、18- ノル誘導体IXへ転換させることができる。次の合成工程は、18- ノル-8β- アルコールIXを所望の8-ケト化合物IIIへ酸化することからなる。幾つかの酸化方法が使用されうるが但しこれらは形成する生成物においてC-14でエピマー化を起こしてはならない。8-ケト基の次のキラル中心を保存するこれらの能力に推奨される方法は、CrO₃- ピリジン、SO₃-Me₂SO およびPDC 試薬で酸化することを含む。ケト化合物III は次のウィティッヒ- ホルナー(Wittig-Horner) 反応に直接使用され、これにより18,19-ノル- ビタミン D 誘導体I または、カップリング工程の前に、異なった側鎖R を有する他の化合物へ転換されうる。R が飽和側鎖たとえばコレスタン側鎖(b)(18- ノルグランドマンズケトン)である場合、非立体障害化第三級炭素原子(コレスタン側鎖の場合におけるC-25)の選択的ヒドロキシル化を、ルテニウムテトロキシド[キーゲルら (Kiegiel et al.)、Tetrahedron Letters 32，6057( 1991)］またはジオキシラン[ボビセリら( Bovicelli et al.)、J．Org．Chem．57，5052( 1992)］酸化方法を用いて行う可能性がある。この反応条件下ではC-8 における第二のヒドロキシ基の迅速な酸化が起こるために、所望により、８β- アルコールIXに側鎖ヒドロキシル化方法を行うことができる。縮合反応は、一般式IIのA 環ユニットを処理し、強塩基（たとえば、アルカリ金属水素化物、アルキル- またはアリールリチウム、またはリチウムアルキルアミド試薬）とともに有機溶媒に溶解し、これにより陰イオンIIを生じ、次いでこの陰イオンを18- ノル- ケトンIII と反応させ、直接または中間体（たとえば、 Y=SO₂Ar である式IIとの縮合の場合）を介して、公知方法に従ってI へ転化可能な18,19-ジノル- ビタミンD 類似物Iへの縮合を達成させることにより有利に行われる。次いで、いずれかのヒドロキシ保護基（すなわち、保護基X¹およびX²および / または側鎖R に存在するかもしれないヒドロキシ保護基）を当該技術で公知の好適な加水分解または還元方法により除去してX¹およびX²が水素である遊離ヒドロキシ- ビタミン類似物である、構造式I が得られる。 1α,25-ジヒドロキシ-18,19-ジノルービタミン D₃ の合成実施例１デス- A,B-コレスタン- 8β- イル亜硝酸エステル(4) の調製（反応式１）０℃で無水エーテル(90mL)にグランドマンケトン2[(2.70g，10.2ミリモル；市販のビタミンD₃(1) のオゾン分解により得られる]が溶解している液を、無水エーテル(270mL) 中のLiA1H₄（3.89g，102.５ミリモル）のスラリーへ添加した。反応混合物を0 ℃で1 時間攪拌し、そして酢酸エチル(27mL) 続いて冷10％H₂SO₄ (100mL)を使用して未反応LiAlH₄を破壊しそして加水分解を完了した。得られた混合物をエーテルで抽出し、集めた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(N a₂SO₄)し、そして蒸発した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。10% 酢酸エチル- ヘキサンで溶離すると、公知の8β- アルコール3 が無色油状物(2.42g,89%)として得られた：¹H NMR(CDCl₃，500 MHz)，δ 0. 865( 6H，br d，J-6Hz，21-および27-H₃)，0.891(3H，d，J=6.4 Hz，21-H₃)，0. 929(3H，s，18-H₃)，4.07（1H，m，w/2 = 10Hz，8α-H）;MSm /z（相対強度）26 6(M⁺,9),251(3)，207(12)，164(19)，111(61)，91(100)。クロロホルム(10mL)にアルコール3（533mg，２ミリモル）が溶解している液を亜硝酸tert- ブチル(2.2mL) で処理し、室温で暗所にて40分間攪拌した。ベンゼン(20mL)を添加し、溶媒を減圧下に迅速に蒸発した（水浴40℃の温度）。溶媒を蒸発しさらに高減圧乾燥する間に、亜硝酸エステルを光から保護した。油状生成物は僅かな量の出発物質アルコール3を含むがしかし次の反応に好適であった。亜硝酸エステル4 は次のスペクトル特性を有する： IR(CHCl₃) 1632（亜硝酸エステル）cm ^-1;¹H NMR(CDC1₃, 500 MHz)，δ 0.767( 3H，s，18-H₃)，0.862( 6H ,bｒd，Ｊ= 6.2 Hz，26- および27-H₃)，0.901（3H，d，Ｊ= 7.0 Hz，21-H₃)，5 .76(1H，狭いm，8α- H)。実施例２ 18-（ヒドロキシイミノ）- デス- A,B-コレスタン-8β- オール(6) の合成 8β-アルコール3 の2 ミリモルから得られる粗亜硝酸エステル4（実施例1参照）を無水ベンゼン(140 mL)に溶かし、パイレックス容器および水冷ビコール浸漬凹部からなる装置内において、パイレックスフィルターを備えたハノービア(Han ovia)高圧水銀アークランプで照射した。アルゴンの緩い流れを容器へ通過させ、溶液の温度を10℃に保った。１時間40分照射した後、TLC は僅かの未反応亜硝酸エステルを示しただけであった。反応混合物を室温で一晩放置し（中間体19- ニトロソ化合物5 のオキシムへの異性化を行うため）、ベンゼンを減圧下に蒸発し、油状残渣にフラッシュクロマトグラフィーを行った。30% 酢酸エチル-ヘキサンで溶出すると、純粋なオキシム6（270mg，８β- アルコール3 から46%）が無色油状物として得られた：IR（CHCl₃）3590，3240，3140（OH）cm ¹;¹H NMR( CDCl₃)，δ 0.865( 6H，d，J = 6.1 Hz，26-および27-H₃)，0.994( 3H,d，J= 6. 7 Hz，21-H₃)，4.04（1H，m，w/2 = 9Hz，8α- H)，6.29(1H，br s，OH),7.36（ 1H，s，18-H)，10.38（1H，br s，OH)；MS m/z（相対強度）295（M⁺ ，16)，278 (87)，260 (68)，245 (33)，183（100）；C₁₈H₃₃O₂Nについての正確な質量計算値：295.2511，実測値 295.2514. 実施例３オキシム6 の8β- アセトキシ- デス- A,B-コレスタン-18-ニトリル(8) への転化（a）酢酸無水物(5mL) 中にオキシム6(120mg，0.41 ミリモル) が溶解している液を、1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、氷へ注意深く注入し、そしてベンゼンで抽出した。抽出物を集め、水、NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥 (Na₂SO₄)し、そして蒸発した。10% 酢酸エチル- ヘキサンを用いて油状残渣にフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより精製した。純粋なアセトキシニトリル８(112 mg，86%)が無色油状物として得られた：IR（CHCl₃）2220(ニトリル) ,1720および1240（アセテート）cm ^-1; ¹H NMR(CDCl₃),δ 0.864( 6H，d，J= 6. 2 Hz，26-および27-H₃)，1.032( 3H,d，J = 6.5 Hz，21-H₃),2.13 (3H,s,OAc)， 5.20（1H，m ,w/2 = 8Hz，8α- H）；MS m/z（相対強度）319 (M⁺ ,56),304 (18 )，277 (89)，259 (100)，244 (64)；C₂₀H₃₃O₂Nについての正確な質量計算値：3 19.2511，実測値 319.2506. （b）ヒドロキシオキシム６（120mg，0.41 ミリモル）を、酢酸無水物(0.3mL) およびピリジン(0.5mL)と共に60℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷へ注入し、ベンゼンで抽出した。抽出物を集め、水、NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、そして蒸発した。油状残渣に10% 酢酸エチル- ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより精製した。純粋なアセトキシニトリル8（109 mg，84%）が無色油状物として得られた。 TLC で反応混合物をモニターすると、ジアセテート7 に相当するスポットの存在を示した。実施例４アセトキシニトリル8 の8β- ヒドロキシ- デス- A,B-コレスタン-18-ニトリル( 9) への加水分解アセトキシニトリル 8（210 mg，0.66ミリモル）を、50℃で1.5 時間10% メタノール性KOH (10mL)で処理した。減圧下に濃縮後、反応混合物を水へ注入し、ベンゼンおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na₂SO₄)し、そして蒸発した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(7：3) に再度溶解し、溶液をシリカゲルセプ- パック（Sep-Pak）カートリッジに通した。溶媒を蒸発すると、純粋なヒドロキシニトリル9 (175mg，96%)が油状物として得られた： IR(CHCl₃)3600(OH )，2220（ニトリル）cm ^-1；¹H NMR( CDCl₃),δ 0.868 (6H， d,J = 6.0 Hz,26- および27-H₃)，1.032 (3H，d，J = 7.1 Hz，21-H₃)，4.10（1 H，m,w/2 = 10Hz，８α- H)；MS m/z（相対強度）277 (M⁺ ,37)，262 (28),244 (18)，234 (26)，220 (32)，206 (87)，121 (100)；C₁₈H₃₁ONについての正確な質量計算値：277.2406，実測値 277.2406. 実施例５ヒドロキシニトリル 9のデス- A,B-18- ノルコレスタン- 8β- オール（10）への還元脱シアン化（a）ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA，170 μｌ）およびエーテル（42 0 μｌ）中にカリウム(55mg，1.4ミリモル)が攪拌している混合物へ、tert- ブタノール(50 μｌ)およびエーテル(200μｌ)中にヒドロキシニトリル9（55mg,0. 2ミリモル）が溶解している液をアルゴン下に0℃にて滴下した。冷却浴を除き、そして黄褐色溶液を室温でアルゴン下に5 時間攪拌した。未反応カリウムを除き、混合物をベンゼンで希釈し、2-プロパノールおよび水の数滴を添加した。有機層を水洗し、乾燥(Na₂SO₄)し、そして蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。10% 酢酸エチル- ヘキサンで溶出すると、純粋なアルコール10 (38mg，76%)が無色油状物として得られた： IR(CHCl₃)3630および3470( OH )cm ^-1; ¹H NMR(CDCl₃),δ 0.863および0.868(3H および3H，各々d,J = 6.3 Hz，26-および27-H₃)，0.881(3H，d，J = 6.5 Hz，21-H₃)，4.05(1H，m ,w/2 = 8Hz，8α-H);¹HNMR(C₆D₆),δ0.901および0.907( 3H および3H，各々 d，J = 6.2 Hz，26- および27-H₃)，0.945( 3H,d，J = 6.5 Hz，21-H₃),3.80（1H，m,w/2 = 8Hz，8α-H）；¹³C NMR(CDCl₃) δ 18.1 (q)，20.3(t)，22.5(q)，22.7( q) ，24.8(t)，25.4(t)，25.6(t)，27.9(d)，31.7(t)，33.5(ｔ＋t)，35.1 (d)，39 .3 (t)，39.6 (d)，49.8 (d)，50.7 (d)，67.9 (d); MS m/z（相対強度）252 (M⁺ ,1)，234 (3)，219 (2)，121(100)；C₁₇H₃₂Oについての正確な質量計算値：25 2.2453，実測値252.2470. （b）カリウム金属塊( 約1/4cm³)を、無水トルエン(8 mL)中にヒドロキシニトリル9（55mg，0.2ミリモル）およびジシクロヘキサノ-18-クラウン-6（111mg，0 .3ミリモル）が溶解している液へ添加した。混合物を室温にてアルゴン下に10時間攪拌し、未反応カリウムを除去し、2-プロパノール数滴および水を添加した。有機層を水洗し、乾燥(Na₂SO₄)し、そして蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。10％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するとアルコール10（30m g）が得られ、次にこれをヘキサン/酢酸エチル(9：1)溶媒系を用いてHP LC（10mm x 25 cm Zorbax-Sil カラム、4mL/分）により精製した。純粋な化合物 10（25mg，50%）が無色油状物としてR v 44mLで溶出した。実施例６アルコール10のデス- A,B-18-ノルコレスタン-8-オン（11）および25-ヒドロキシ-デス-A,B-18-ノルコレスタン-8-オン（12）への酸化（a）ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)の触媒量を含むCH₂Cl₂(2mL) にアルコール10（5mg，20μモル）が溶解した溶液へ、攪拌しながら0℃でピリジニウムジクロメート(PDC，25mg，66μモル)を添加した。10分後に冷却浴を除き、混合物を室温で5 時間攪拌した。褐色混合物をエーテルで希釈し、シリカSep- Pakで濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で洗浄した。溶媒を蒸発すると、粗ケトン11が得られ、これを、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)溶媒系を用いて、HPLC(10 mm x 25cmのゾルバックス-シル(Zorbax-Sil)カラム、，4mL/分) により精製した。分析的に純粋な化合物11(4mg，80%)がR v 29mLで溶出した（グランドマンケトン2は同じ系でRv 31mLで溶出した）：［α］²² _D＋16.2°（ｃ 0.31，CHCl₃）； CD Δε（λ_max）: -0.76 (311)，-1.32 (301)，-1.34 (294)，-0.92(282)，-1. 33 (190) ;¹H NMR( CDCl₃)，δ 0.866（6H，d，J = 6.9Hz，26-および27-H₃）， 0.889（3H，d，J = 6.9Hz，21-H₃）；¹³C NMR (CDCl₃) δ 18.0(q)，21.5 (t) ，22.5 (q)，22.7( q)，25.4( ｔ＋t)，27.8 (t)，27.9 (d)，30.6 (t),33.2(t) ，34.8(d)，39.3(t)，41.5 (t)，50.8 (d)，50.9 (d)，58.3(d)，212.0(s)；MS m/z（相対強度）250 (M⁺,80)，207 (44)，137 (100);C₁₇H₃₀Oについての正確な質量計算値 250.2297，実測値250.2289. （b）塩化ルテニウム(III) 水和物(11.5mg，0.06 ミリモル) およびNaIO₄(263 mg，1.23 ミリモル) が水(1.0mL) に溶解している液へ、アルコール10(85 mg,0 .34 mミリモル) がCCl₄-CH₃CN(1:1，1.5mL) に溶解している液を添加した。混合物を室温で72時間激しく攪拌した。2-プロパノール数滴を添加し、混合物を水へ注入し、CCl₄-CHCl₃溶媒系で抽出した。集めた有機抽出物を水洗し、乾燥(Na₂SO₄ )し、そして蒸発すると、油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけた。20% 酢酸エチル- ヘキサンで溶出すると、8-ケトン11 (16mg,19% )が得られた。次いで40% 酢酸エチル-ヘキサンで溶出すると、不純な25-ヒドロキシケトン12（20mg）が得られ、これにヘキサン/ 酢酸エチル(6:4) 溶媒系を用いて、HPLC(10 mm x 25cm ゾルバックス- シルカラム、，4mL/分) を行った。分析的に純粋な化合物12（12.7mg，14%）が油状物としてR v 51mLで溶出し（25- ヒドロキシグランドマンケトンは同じ系でR v 50mLで溶出した）、これは冷凍庫で放置すると結晶化する： ¹H NMR（CDCl₃）δ 0.908（3H，d，J = 6.5 Hz,21-H₃），1.216（6H，ｓ,26-および27-H₃）；^l3C NMR（CDCl₃）δ 18.0 (q), 21.5 (t)，22.3 (t)，25.4( t)，27.8( t)，29.3( q＋q)，30.6 (t)，33.5(t),3 4.8 (d)，41.5(t)，44.2( t)，50.8 (d)，50.9 (d)，58.3 (d)，71.0 (s),211.9 (s)；MS m/z（相対強度）266 (M⁺,〈1)，251 (6),248 (60)，233 (16),137（10 0）；C₁₇H₃₀O₂についての正確な質量計算値：266.2246，実測値 266.2257. 実施例７ヒドロキシケトン12の25-[（トリエチルシリル）オキシ]-デス-A,B-18-ノルコレスタン-8-オン（13）へのシリル化無水DMF（150μｌ）中にケトン12（5mg，19μモル）およびイミダゾール（15m g，220μモル）が溶解している液を、トリエチルシリルクロリド（15μｌ，90μ モル）で処理した。混合物をアルゴン下に室温で4 時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加すると、有機層が分離した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、蒸発した。残渣を10％酢酸エチル/ヘキサン/ 酢酸エチルにおけるシリカSep-Pak に通し、蒸発後HPLC（9.4 mm x 25 cmゾルバックス-シルカラム、，4mL/分）によりヘキサン/酢酸エチル(9:1) 溶媒系を用いて精製した。純粋な保護されたケトン13(3.6 mg，50%) が、無色油状物としてR v 25mLで溶出した：¹H NMR（CDCl₃）δ 0.559（6H，q，J = 7.9Hz,3 x SiCH₂），0 .896（3H，d，J=7.6Hz，21-H₃），0.939（9H，t，J=7.9Hz，3 x SiCH₂CH₃ ），1 .183（6H，ｓ,26-および27-H₃）。実施例８ 1α,25-ジヒドロキシ-18,19-ジノル-ビタミンD₃(16)の調製（反応式II） [2-[( 3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル) オキシ]-シクロヘキシリデン] エチル] ジフェニルホスフィンオキシド(14)(12mg，21μモル)を、無水THF（200μｌ）に溶かし、-78℃まで冷却し、そして攪拌しながらアルゴン下にn-BuLi(1.4Mヘキサン中，15μL，21μモル) を添加した。溶液は暗橙色に変わった。-78℃で5分間攪拌後、保護されたケトン13(3.0mg，7.9μモル) を無水THF （200 μL＋100μL）中に添加した。混合物を、-78℃で1 時間そして0℃で16時間攪拌した。酢酸エチルを添加して、有機層を飽和NH₄Cl，10% NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄) し、蒸発した。残渣を10％酢酸エチル-ヘキサンに溶解してシリカSep-Pak に通し、蒸発後ヘキサン- 酢酸エチル(9:1) 溶媒系を用いてHPLC（9.4 mm x 25cm ゾルバックス-シルカラム、，4mL/分）により精製した。純粋な保護されたビタミン15（1.7mg，29%）が無色油状物として溶出した：¹H NMR（CDCl₃）δ 0.045および0.054（6H および 6H，各々 s,4 x SiCH₃），0.557（6H，q，J=7.9 Hz，3 x SiCH₂），0.86-0.87（21H，21-H₃および2 x Si -t-Bu），0.939（9H，t，J=7.9 Hz，3 x SiCH₂CH₃ ），1.178（6H,brs,26- および27-H₃），2.84（1H，br d,J=13.5 Hz，9β-H）,4.07（2H,brm,1 βおよび3 α -H）,5.90および6.14（1Hおよび1H，各々d，J= 11.1 Hz,7- および6-H）。前記の保護されたビタミン15（850μg，1.2μモル）をベンゼン(40 μL )に溶かし、メタノール(200μL ) 中の陽イオン交換樹脂（AG 50W-X4，17mg；メタノールで予備洗浄）を添加した。混合物を18時間アルゴン下に室温で攪拌し、シリカSep-Pakに通して濾過し、2-プロパノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、粗ビタミン16をヘキサン/ 2-プロパノール(7：3) 溶媒系を用いてHPLC（10 mm x 25 cm ゾルバックス-シルカラム、，4mL/分）により精製した。分析的に純粋な化合物16（366μg，81%）が白色固体としてR v 37mLで溶出した（1α,25-ジヒドロキシ-19-ノル- ビタミンD₃は同じ系でR v 36mLで溶出した）：UV（EtOH中）λ_max 243，251.5，261nm；¹H NMR（CDCl₃）δ 0.879（3H，d，J = 6.5 Hz,21-H₃），1 .208（6H，ｓ，26- および27-H₃），4.07および4.11（1Hおよび1H,各々 m，1 β - および3 α-H），5.94および6.30（1Hおよび1H，各々 d，J=11.2Hz，7-および 6-H）；MS m/z（相対強度）ｖ；C₂₅H₄₂O₃についての正確な質量計算値 390.313 4，実測値 390.3139 v 390(M+，39)，372(62)，354(23)，259(42)，231(84)，175(25)，149(25)，133 (53)，121(64)，69(100) 骨の疾患の治療のために、式I で定義される本発明新規化合物が当該技術で公知の通常の方法に従って、無害な溶媒中の溶液として、好適な溶媒または担体中のエマルジョン、懸濁液または分散液として、または固体担体とともにピル、錠剤またはカプセル剤として、薬剤用途のために処方される。このような配合剤のいずれも、他の薬剤上許容されうるそして非毒性の賦形剤、たとえば安定剤、抗 - 酸化剤、結合剤、着色剤または乳化もしくは香味調節剤を含んでよい。化合物は、経口、腸管外投与、または経皮投与されうる。化合物は好適な滅菌溶液の注射によりまたは静脈内灌注により、または消化管を介した液体または固体投与形で、または経皮投与に適するクリーム、軟膏、パッチまたは同様なビヒクルの形で、投与されるのが有利である。１日当たり化合物0.1 μg-50 μgの投与量が治療目的に好適であり、このような投与量は、当該技術でよく理解されているように、治療すべき疾患、その程度および患者の反応に従って調節される。新規化合物は作用の特異性を示すので、各々は単独で投与されるか、または骨無機質の移動およびカルシウム輸送の刺激の異なった程度が有利であることがわかっている場合には、他の活性ビタミンD 化合物、たとえば1α- ヒドロキシビタミンD₂もしくはD₃または1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃の段階的に変化する量と共に投与されてもよい。乾癖および他の悪性疾患の前記した治療に使用される組成物は、有効成分として前記式I により定義される18,19-ジノル- ビタミンD 化合物一つ以上の有効量と、好適な担体とからなる。本発明にしたがって使用されるこのような化合物の効果的量は、組成物1g当たり約0.01μg から約100 μgであり、約0.01μg / 日から約100μg / 日の投与量で局所、経口または腸管外投与されうる。化合物はクリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、ピル、カプセルもしくは錠剤、または調剤上無害で許容可能な溶媒または油剤中の溶液、乳剤、分散剤または懸濁剤のような液体形で処方され、このような製剤はさらに他の調剤上無害なまたは都合のよい成分たとえば安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または香味調節剤を含むことができる。化合物は局所投与、経口投与、または好適な滅菌溶液の注射または灌注により投与されうる。化合物は、前骨髄球を正常なマクロファージヘ分化させるのに効果のある量で投与されるのが有利である。前記した投与量が好適であり、与えられた量は疾患の程度、および患者の症状および反応に従って当該技術でよく理解されているように調節されうることは理解されるであろう。 18,19-ジノル-ビタミンD 化合物の生物学的活性本発明の18,19-ジノル化合物は、悪性細胞の分化の促進における高い能力、比較的高い腸管内カルシウム輸送活性および骨からカルシウムを移動させる比較的低い能力を有する生物学的活性のパターンを示す。これは、図1 および2 ならびに表1 にそれぞれ示す1α,25-ジヒドロキシ- 18,19-ジノル- ビタミンD₃について得られる生物学的分析結果により示される。図1 は、培養中のヒト白血病細胞（HL-60細胞）から単球への分化を誘発する能力について、公知の活性代謝産物、1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃および19- ノル- 類似物1α,25-ジヒドロキシ -19- ノル- ビタミンD₃および請求の範囲の18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃の活性を比較したものである。分化活性は、標準的な分化分析法（NB T 還元（ニトロブルーテトラゾリウム還元）として図1 に略記した方法）により評価した。たとえばデルカらの米国特許第4,717,721号およびオストレムら(Ostr em et al.),J．Biol．Chem．262,14164，1987により与えられた公知手段にしたがって分析を行った。分析について、試験化合物の分化活性は、試験化合物の与えられた濃度に対応して正常細胞に分化するHL-60 細胞の割合として表される。図1 に示す結果により、類似物、1α,25-ジヒドロキシ-18,19-ジノル- ビタミンD₃が白血病細胞の分化を促進することにおいて1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃ と同じくらい強力であることが明らかである。すなわちNBT 分析において細胞の90% 近くは1 x 10^-7M の濃度で1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃により分化が誘発され、そして同程度の分化が1 x 10^-7M で18,19-ジノル類似物により達成される。図2 は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD ブタ腸管核レセプターと結合することにおける18- ノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃、19- ノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃、18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシ-ビタミンD₃および 1α,25-ジヒドロキシビタミンD ₃ の相対的活性を示す。図 2により、18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシ-ビタミンD₃は、ブタ腸管核からの1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃レセプターとの結合において非常に活性であることがわかる。表1 は、公知の活性代謝産物、1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃および19- ノル- 類似物1α,25-ジヒドロキシ- 19- ノル- ビタミンD₃および現在請求の範囲にある18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃のカルセミック活性の比較を示す。オスの、離乳後のラット（スプラグ- ダウリー(Sprague-Dawley)）に低カルシウムビタミンD 欠乏食を3 週間与え、次いで腹腔内に95% プロピレングリコール /5% エタノールに溶かした示した投与量を入れた。24時間後、血清を得、そして原子吸収分光分析計を用いて、0.1％ランタニウムクロリドの存在下にカルシウムを測定した。対照動物へはビヒクル単独を投与した。値は、平均値±平均の標準誤差である。一群あたり少なくとも6 匹の動物であった。表1 は、骨からカルシウムを移動するいくらかの可能性はあるものの、18,19- ジノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃が1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃とはこの点で活性が低いことを示している。また表1 は、18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシ- ビタミンD₃が腸管カルシウム輸送活性において1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃とほとんど同じ位活性であることを示す。すなわち、18,19-ジノル類似物は、悪性細胞の分化、比較的高い腸管カルシウム輸送活性と比較的低い骨移動活性を起こす高い可能性を組み合わせた選択的活性プロフィールを示す。この新規の構造群の化合物は、したがって、乾癬および他の悪性疾患の治療のため、および骨の損失が重要な問題である代謝性骨疾患たとえば骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨形成異常症の治療の治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シシンスキ，ラファル・アールポーランド共和国ピーエル−02−093 ワルシャワ，パスチュラ１，ディパートメント・オブ・ケミストリー，ユニバーシティ・オブ・ワルシャワ (72)発明者パルマン，カトー・エルアメリカ合衆国ウィスコンシン州53711, マジソン，チッペワ１

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、X¹およびX²は同一または異なって、各々水素およびヒドロキシ保護基から選択され、そして基R は構造式：（基中、炭素20における立体化学中心はR またはS 立体配置であり、Z はY，-OY ,-CH₂OY，-C= CY および -CH=CHYから選択され、ここで二重結合はシスまたはトランス幾何異性でもよく、Y は水素、メチル、-CR⁵O および式：（式中、m およびn は独立して0-5 の整数を表し、R¹は水素、ジュウテリウム、、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁ -₅-アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR²、 R³ および R⁴の各々は独立してジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC_1-5 -アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR^lおよびR²は一緒になってオキソ基、またはアルキリデン基、=CR² R³、または基-(CH₂)_p- であってその際p は2-5 の整数である基を表し、R³およびR⁴は一緒になって、オキソ基、または基-(CH₂)_q- であってその際q は2-5の整数である基を表し、R⁵は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはC₁-₅ - アルキルを表す）で表される基から選択される）であり、側鎖における20、22、または23位のCH基はいずれも窒素原子により置換されてもよく、または20、22、または23位における基 -CH(CH₃)-，-CH(R³)-,または -CH(R²)- はいずれもそれぞれ酸素またはイオウ原子により置換されてもよい〕で表される化合物。２．18,19- ジノル- ビタミンD₃。３．18,19- ジノル- 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃。４．18,19- ジノル-1α- ヒドロキシビタミンD₃。５．18,19- ジノル- 25- ヒドロキシビタミンD₃。６．式：〔式中、X¹およびX²は同一または異なって、水素およびヒドロキシ保護基から各々選択され、そして基R は構造式：（基中、炭素20における立体化学中心はR またはS 立体配置であり、Z はY，-OY ,-CH₂OY,-C≡CY,-CH=CHYから選択され、ここで二重結合はシスまたはトランス幾何異性でもよく、Y は水素、メチル、-CR⁵O および式：（式中、m およびn は独立して0-5 の整数を表し、R¹は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-C₅ - アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR²、 R³ およびR⁴の各々は独立してジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-₅ -アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR¹およびR²は一緒になってオキソ基、またはアルキリデン基、=C R²R³、または基-(CH₂)_p- であってその際p は2-5 の整数である基を表し、R³およびR⁴は一緒になって、オキソ基、または基-(CH₂)_q- であってその際q は2-5の整数である基を表し、R⁵は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはC₁-₅ -アルキルを表す）で表される基である）であり、側鎖における20、22、または 23位のCH基はいずれも窒素原子により置換されてもよく、または20、22、または 23位における基 -CH(CH₃)-，-CH( R³ )-,または -CH(R²)- はいずれもそれぞれ酸素またはイオウ原子により置換されてもよい〕で表される化合物を、骨の質量を維持しまたは増加することが望まれる代謝性の骨の疾患の患者に投与して、前記疾患を治療する方法。７．疾患が骨粗しょう症である請求項6 の方法。８．疾患が骨軟化症である請求項6 の方法。９．疾患が腎性骨形成異常症である請求項6 の方法。 10．化合物を経口投与する請求項6 の方法。 11．化合物を腸管外投与する請求項6 の方法。 12．化合物を経皮投与する請求項6 の方法。 13．化合物を、0.1 μg から50μg / 日の投与量で投与する請求項6 の方法。 14．請求項1 の化合物少なくとも一つと薬剤上許容されうる賦形剤とを一緒に含む薬剤組成物。 15．約0.1 μg から約50μg の量で18- ノル-1α，25- ジヒドロキシビタミンD₃ を含む請求項14の薬剤組成物。 16．式：〔式中、X¹およびX²は同一または異なって、各々水素およびヒドロキシ保護基から選択され、そして基R は構造式：（基中、炭素20における立体化学中心はR またはS 立体配置であり、Z はY，-OY ,-CH₂OY，-C≡CYおよび -CH=CHYから選択され、ここで二重結合はシスまたはトランス幾何異性でもよく、Y は水素、メチル、-CR⁵O および式：（式中、m およびn は独立して0-5 の整数を表し、R¹は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-₅ - アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR²、 R³ および R⁴の各々は独立してジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびC₁-C₅ - アルキルであって直鎖または枝分かれ鎖でもよく場合によりヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有するものから選択され、そしてR¹およびR²は一緒になってオキソ基、またはアルキリデン基、=C R²R³、または基-(CH₂)_p- であってその際p は2-5 の整数である基を表し、R³およびR⁴は一緒になって、オキソ基、または基-(CH₂)_q- であってその際q は2-5 の整数である基を表し、R⁵は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはC₁ -₅ -アルキルを表す）で表される基である）であり、側鎖における20、22、または23位のCH基はいずれも窒素原子により置換されてもよく、または20、22、または23位における基 -CH(CH₃)-，-CH( R³ )-,または -CH(R²)- はいずれもそれぞれ酸素またはイオウ原子により置換されてもよい〕で表される化合物の有効量を、乾癖患者に投与することからなる前記疾患の治療方法。 17．化合物が18,19-ジノル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃である請求項16の方法。 18．前記有効量が前記化合物の約0.01μg / 日から約100μg / 日である請求項1 6の方法。