JPH06329622A - ヨードビタミンd3 化合物類及びその調製方法 - Google Patents
ヨードビタミンd3 化合物類及びその調製方法Info
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- JPH06329622A JPH06329622A JP6119713A JP11971394A JPH06329622A JP H06329622 A JPH06329622 A JP H06329622A JP 6119713 A JP6119713 A JP 6119713A JP 11971394 A JP11971394 A JP 11971394A JP H06329622 A JPH06329622 A JP H06329622A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 22−位がヨウ素原子で置換された1α−ヒ
ドロキシ−22−ヨード−ビタミンD3 化合物類、前記
化合物を含んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、
及び前記化合物の調製方法。 【効果】 骨のカルシウム移動活性が僅かまたは皆無で
あり、かつ高度のカルシウム輸送を示す化合物類であ
り、老人性、閉経後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の
治療に好適に用いられる。
ドロキシ−22−ヨード−ビタミンD3 化合物類、前記
化合物を含んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、
及び前記化合物の調製方法。 【効果】 骨のカルシウム移動活性が僅かまたは皆無で
あり、かつ高度のカルシウム輸送を示す化合物類であ
り、老人性、閉経後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の
治療に好適に用いられる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は生物学的に活性なビタミ
ンD3 化合物類に関し、より詳しくは本発明は1α−ヒ
ドロキシル化−22−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類及
びそれの調製方法に関する。
ンD3 化合物類に関し、より詳しくは本発明は1α−ヒ
ドロキシル化−22−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類及
びそれの調製方法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンDの1α−ヒドロキシル化代謝生成物−その最も重要
なものは1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 及び1
α,25−ジヒドロキシビタミンD2 −は動物及びヒト
におけるカルシウム恒常性(ホメオスタシス)の高度に
強力な調節剤であることが知られており、極く最近それ
らの細胞分化活性が確認された。ブイ.オストレムら、
プロシーデイング・ナショナル・アカデミック・サイエ
ンス・米国 (V. Ostrem et al, Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA)(1987)84,2610参照。その結果、
異なった側鎖構造を有する化合物類、異なったヒドロキ
シル化パターンを有する化合物類または異なった立体化
学を有する化合物類などのこれら代謝生成物の多数の構
造類似体が調製され試験されてきた。そのような類似体
のうち重要な例は1α−ヒドロキシビタミンD3 、1α
−ヒドロキシビタミンD2 、1α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3 の種々の側鎖フッ素化誘導体類及び種々の
側鎖同族化類似体類である。これら公知の化合物のうち
いくつかは生体内、試験管内で高度に強力な活性を示
し、これらのあるものは細胞分化活性とカルシウム調節
活性の興味ある分離を示すことが見い出された。この活
性の差はこれらの化合物に有利な治療活性像を与え、そ
のため多数のこれら化合物は腎臓骨ジストロフィー、ビ
タミンD抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾せん及びある種の
悪性腫瘍など多種の疾病の治療に使用中または使用提案
中である。
ンDの1α−ヒドロキシル化代謝生成物−その最も重要
なものは1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 及び1
α,25−ジヒドロキシビタミンD2 −は動物及びヒト
におけるカルシウム恒常性(ホメオスタシス)の高度に
強力な調節剤であることが知られており、極く最近それ
らの細胞分化活性が確認された。ブイ.オストレムら、
プロシーデイング・ナショナル・アカデミック・サイエ
ンス・米国 (V. Ostrem et al, Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA)(1987)84,2610参照。その結果、
異なった側鎖構造を有する化合物類、異なったヒドロキ
シル化パターンを有する化合物類または異なった立体化
学を有する化合物類などのこれら代謝生成物の多数の構
造類似体が調製され試験されてきた。そのような類似体
のうち重要な例は1α−ヒドロキシビタミンD3 、1α
−ヒドロキシビタミンD2 、1α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3 の種々の側鎖フッ素化誘導体類及び種々の
側鎖同族化類似体類である。これら公知の化合物のうち
いくつかは生体内、試験管内で高度に強力な活性を示
し、これらのあるものは細胞分化活性とカルシウム調節
活性の興味ある分離を示すことが見い出された。この活
性の差はこれらの化合物に有利な治療活性像を与え、そ
のため多数のこれら化合物は腎臓骨ジストロフィー、ビ
タミンD抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾せん及びある種の
悪性腫瘍など多種の疾病の治療に使用中または使用提案
中である。
【0003】
【課題を解決するための手段】薬理学的に重要なビタミ
ンD類似体類の探究に努力を続けた結果、ここに数種の
新しい22−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類が合成され
た。その22−ヨウ素化化合物類はビタミンDレセプタ
ーとの比較的高い結合親和性を示し、それゆえ高度の生
体内での生物学的活性に関する能力を示す。さらにこれ
らの化合物類は比較的に高い悪性腫瘍細胞の分化を誘発
した。また、これら22−ヨード化合物類は骨カルシウ
ム移動(動態化)(mobilization)活性が僅かまたは皆無
で高い生体内カルシウム輸送 (transport)活性を示し
た。したがって、22−ヨード化合物類は骨粗鬆症、特
に老人性骨粗鬆症及び閉経後骨粗鬆症の治療用に有望で
ある。このヨード化合物類は放射性ヨウ素で標識して1
α,25−(OH)2 −D3検定に用いることができ
る。
ンD類似体類の探究に努力を続けた結果、ここに数種の
新しい22−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類が合成され
た。その22−ヨウ素化化合物類はビタミンDレセプタ
ーとの比較的高い結合親和性を示し、それゆえ高度の生
体内での生物学的活性に関する能力を示す。さらにこれ
らの化合物類は比較的に高い悪性腫瘍細胞の分化を誘発
した。また、これら22−ヨード化合物類は骨カルシウ
ム移動(動態化)(mobilization)活性が僅かまたは皆無
で高い生体内カルシウム輸送 (transport)活性を示し
た。したがって、22−ヨード化合物類は骨粗鬆症、特
に老人性骨粗鬆症及び閉経後骨粗鬆症の治療用に有望で
ある。このヨード化合物類は放射性ヨウ素で標識して1
α,25−(OH)2 −D3検定に用いることができ
る。
【0004】すなわち、本発明は下記の一般構造式I又
はIIを有する生物学的に活性な1α−ヒドロキシ−2
2−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類及びその調製方法を
提供する:
はIIを有する生物学的に活性な1α−ヒドロキシ−2
2−ヨウ素化ビタミンD3 化合物類及びその調製方法を
提供する:
【0005】
【化13】
【0006】式中、Y1 及びY2 は同一でも異なってい
てもよく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基から
なる群から選ばれ、Rは水素原子、アリール基、アルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基
であり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
てもよく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基から
なる群から選ばれ、Rは水素原子、アリール基、アルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基
であり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
【0007】
【化14】
【0008】式中、R1 は水素原子、ヒドロキシ基また
は保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそれ
ぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロア
ルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合した
とき−(CH2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数で
ある。)を表し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ
素原子、O−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、R
5 は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシア
ルキル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ば
れ、nは1〜5の値をもつ整数である。
は保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそれ
ぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロア
ルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合した
とき−(CH2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数で
ある。)を表し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ
素原子、O−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、R
5 は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシア
ルキル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ば
れ、nは1〜5の値をもつ整数である。
【0009】側鎖の特に重要な例は下記の一般式
(a)、(b)、(c)及び(d)で表され、すなわ
ち、それぞれ(22S)−ヨード−25−ヒドロキシビ
タミンD3 (a)、(22S)−ヨードビタミンD3
(b)、(22R)−ヨード−25−ヒドロキシビタミ
ンD3 (c)、(22R)−ヨードビタミンD3 (d)
における側鎖である:
(a)、(b)、(c)及び(d)で表され、すなわ
ち、それぞれ(22S)−ヨード−25−ヒドロキシビ
タミンD3 (a)、(22S)−ヨードビタミンD3
(b)、(22R)−ヨード−25−ヒドロキシビタミ
ンD3 (c)、(22R)−ヨードビタミンD3 (d)
における側鎖である:
【0010】
【化15】
【0011】すなわち本発明は、(1)下記構造I又は
IIを有するビタミンD化合物
IIを有するビタミンD化合物
【0012】
【化16】
【0013】[式中、Xはヨウ素原子または放射性ヨウ
素原子であり、Y1 及びY2 は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基からなる
群から選ばれ、Rは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
素原子であり、Y1 及びY2 は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基からなる
群から選ばれ、Rは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
【0014】
【化17】
【0015】(式中、R1 は水素原子、ヒドロキシ基ま
たは保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−(CH2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数であ
る。)を表し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素
原子、O−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、R5
は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアル
キル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、
nは1〜5の値をもつ整数である。)]、(2)22S
−ヨード−ビタミンD3 、22S−ヨード−25−ヒド
ロキシビタミンD3 、22S−ヨード−1α−ヒドロキ
シビタミンD3 、22S−ヨード−1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3 、22R−ヨード−ビタミンD3 、
22R−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD3 、22
R−ヨード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、及び22
R−ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3か
らなる群から選ばれる(1)項記載のビタミンD化合
物、(3)放射性ヨウ素原子が 123I、 125I、 129I
及び 131Iからなる群から選ばれる(1)項記載のビタ
ミンD化合物、(4)薬学的に許容される付形剤ととも
に(1)項記載の22−ヨード−ビタミンD化合物を含
んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、(5)22
−ヨード−ビタミンD化合物が22S−ヨード−ビタミ
ンD3 、22S−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD
3 、22S−ヨード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、
22S−ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD
3 、22R−ヨード−ビタミンD3 、22R−ヨード−
25−ヒドロキシビタミンD3、22R−ヨード−1α
−ヒドロキシビタミンD3 、及び22R−ヨード−1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3 からなる群から選
ばれる化合物である(4)項記載の薬学的組成物、
(6)22−ヨード−ビタミンD3 化合物を調製する方
法であって、下記構造式VII及びVIIIの化合物か
らなる群から選ばれる22−ヒドロキシ中間体を調製す
る工程
たは保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−(CH2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数であ
る。)を表し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素
原子、O−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、R5
は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアル
キル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、
nは1〜5の値をもつ整数である。)]、(2)22S
−ヨード−ビタミンD3 、22S−ヨード−25−ヒド
ロキシビタミンD3 、22S−ヨード−1α−ヒドロキ
シビタミンD3 、22S−ヨード−1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3 、22R−ヨード−ビタミンD3 、
22R−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD3 、22
R−ヨード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、及び22
R−ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3か
らなる群から選ばれる(1)項記載のビタミンD化合
物、(3)放射性ヨウ素原子が 123I、 125I、 129I
及び 131Iからなる群から選ばれる(1)項記載のビタ
ミンD化合物、(4)薬学的に許容される付形剤ととも
に(1)項記載の22−ヨード−ビタミンD化合物を含
んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、(5)22
−ヨード−ビタミンD化合物が22S−ヨード−ビタミ
ンD3 、22S−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD
3 、22S−ヨード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、
22S−ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD
3 、22R−ヨード−ビタミンD3 、22R−ヨード−
25−ヒドロキシビタミンD3、22R−ヨード−1α
−ヒドロキシビタミンD3 、及び22R−ヨード−1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3 からなる群から選
ばれる化合物である(4)項記載の薬学的組成物、
(6)22−ヨード−ビタミンD3 化合物を調製する方
法であって、下記構造式VII及びVIIIの化合物か
らなる群から選ばれる22−ヒドロキシ中間体を調製す
る工程
【0016】
【化18】
【0017】[式中、Y1 及びY2 は同一でも異なって
いてもよく、それぞれヒドロキシ保護基であり、Y3 は
水素原子であり、Rは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
いてもよく、それぞれヒドロキシ保護基であり、Y3 は
水素原子であり、Rは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはRは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。
【0018】
【化19】
【0019】(式中、R1 は水素原子、ヒドロキシ基ま
たは保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−(CH2 )m −基(mは2〜5、好ましくは3〜5
の値をもつ整数である。)を表し、R4 は水素原子、ヒ
ドロキシ基、フッ素原子、O−アシル基、アルキル基、
ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基からなる
群から選ばれ、R5 は水素原子、フッ素原子、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基から
なる群から選ばれ、nは1〜5の値をもつ整数であ
る。)]、ヒドロキシ保護された中間体VIIまたはV
IIIを適当な溶媒中でハロゲン化アルキルスルホニル
またはハロゲン化アリールスルホニルと反応させて対応
する下記構造式VIIまたはVIIIを有する22−O
−アルキル−または22−O−アリールスルホニル誘導
体を得る工程
たは保護されたヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−(CH2 )m −基(mは2〜5、好ましくは3〜5
の値をもつ整数である。)を表し、R4 は水素原子、ヒ
ドロキシ基、フッ素原子、O−アシル基、アルキル基、
ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基からなる
群から選ばれ、R5 は水素原子、フッ素原子、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基から
なる群から選ばれ、nは1〜5の値をもつ整数であ
る。)]、ヒドロキシ保護された中間体VIIまたはV
IIIを適当な溶媒中でハロゲン化アルキルスルホニル
またはハロゲン化アリールスルホニルと反応させて対応
する下記構造式VIIまたはVIIIを有する22−O
−アルキル−または22−O−アリールスルホニル誘導
体を得る工程
【0020】
【化20】
【0021】(式中、Y3 は−SO2 −アルキルまたは
−SO2 −アリールである。)、スルホニル誘導体を適
当な溶媒中でヨウ素イオン供給源をもつ試薬と、水銀の
存在下、炭素−ヨウ素結合吸収波長に近い波長の光の不
在下で、0℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で反応さ
せて下記の構造式I又はIIを有する22−ヨード化合
物を得る工程
−SO2 −アリールである。)、スルホニル誘導体を適
当な溶媒中でヨウ素イオン供給源をもつ試薬と、水銀の
存在下、炭素−ヨウ素結合吸収波長に近い波長の光の不
在下で、0℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で反応さ
せて下記の構造式I又はIIを有する22−ヨード化合
物を得る工程
【0022】
【化21】
【0023】(式中、Y1 及びY2 はヒドロキシ保護基
であり、Rは上記で規定した通りである。)、及びスル
ホニル誘導体VIIまたはVIIIを得た後であってヨ
ウ素イオン供給源をもつ試薬との反応の前、または上記
22−ヨード化合物I又はIIを得た後にヒドロキシ保
護基を除去し、Y1 及びY2 がともに水素原子である構
造式IまたはIIの22−ヨード−1α−ヒドロキシル
化ビタミンD3 化合物を得る工程を含んでなる方法、
(7)22−ヒドロキシ中間体を調製する工程がアルデ
ヒド出発物質を下記構造の化合物IV及びVからなる群
から選ぶ工程
であり、Rは上記で規定した通りである。)、及びスル
ホニル誘導体VIIまたはVIIIを得た後であってヨ
ウ素イオン供給源をもつ試薬との反応の前、または上記
22−ヨード化合物I又はIIを得た後にヒドロキシ保
護基を除去し、Y1 及びY2 がともに水素原子である構
造式IまたはIIの22−ヨード−1α−ヒドロキシル
化ビタミンD3 化合物を得る工程を含んでなる方法、
(7)22−ヒドロキシ中間体を調製する工程がアルデ
ヒド出発物質を下記構造の化合物IV及びVからなる群
から選ぶ工程
【0024】
【化22】
【0025】(式中、Y1 及びY2 はそれぞれヒドロキ
シ保護基であり、R6 は水素原子を表す。)、及び該ア
ルデヒド出発物質を不活性溶媒中で有機金属試薬と反応
させる工程を含んでなる(6)項記載の方法、(8)2
2−ヒドロキシ中間体を調製する工程がエステル出発物
質を下記構造の化合物IV及びVからなる群から選ぶ工
程
シ保護基であり、R6 は水素原子を表す。)、及び該ア
ルデヒド出発物質を不活性溶媒中で有機金属試薬と反応
させる工程を含んでなる(6)項記載の方法、(8)2
2−ヒドロキシ中間体を調製する工程がエステル出発物
質を下記構造の化合物IV及びVからなる群から選ぶ工
程
【0026】
【化23】
【0027】(式中、Y1 及びY2 は同じでも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子及びヒトロキシ保護基か
らなる群から選ばれ、R6 はO−アルキル基またはO−
アリール基である。)、該エステル出発物質を有機金属
試薬と反応させて構造式IV又はV(R6 は(6)項で
規定したRを表す。)の22−ケトン化合物を得る工
程、必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工
程、及び該22−ケトン化合物の22−オキソ基を適当
な還元剤を用いて還元する工程を含んでなる(6)項記
載の方法、(9)22−ヒドロキシ中間体を調製する工
程が下記構造を有するジエン保護されたアルデヒド誘導
体III
いてもよく、それぞれ水素原子及びヒトロキシ保護基か
らなる群から選ばれ、R6 はO−アルキル基またはO−
アリール基である。)、該エステル出発物質を有機金属
試薬と反応させて構造式IV又はV(R6 は(6)項で
規定したRを表す。)の22−ケトン化合物を得る工
程、必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工
程、及び該22−ケトン化合物の22−オキソ基を適当
な還元剤を用いて還元する工程を含んでなる(6)項記
載の方法、(9)22−ヒドロキシ中間体を調製する工
程が下記構造を有するジエン保護されたアルデヒド誘導
体III
【0028】
【化24】
【0029】(式中、Y1 及びY2 はそれぞれヒドロキ
シ保護基であり、R6 は水素原子を表す。)を不活性溶
媒中で有機金属試薬と反応させ、下記構造を有する付加
体VI
シ保護基であり、R6 は水素原子を表す。)を不活性溶
媒中で有機金属試薬と反応させ、下記構造を有する付加
体VI
【0030】
【化25】
【0031】(式中、Rは(6)項で規定した通りであ
り、Y3 は水素原子を表す。)を調製する工程、及び該
付加体VIを22−ヒドロキシ中間体VIIに変換する
工程を含んでなる(6)項記載の方法、(10)22−
ヒドロキシ中間体を調製する工程が下記構造のジエン保
護されたエステル誘導体III
り、Y3 は水素原子を表す。)を調製する工程、及び該
付加体VIを22−ヒドロキシ中間体VIIに変換する
工程を含んでなる(6)項記載の方法、(10)22−
ヒドロキシ中間体を調製する工程が下記構造のジエン保
護されたエステル誘導体III
【0032】
【化26】
【0033】(式中、Y1 及びY2 は(6)項で規定し
た通りであり、R6 はO−アルキル基またはO−アリー
ル基である。)を有機金属試薬と反応させて構造式II
Iの22−ケトン化合物(R6 は(6)項で規定したR
である。)を生成させる工程、必要ならばいずれかのヒ
ドロキシ基を保護する工程、該22−ケトン化合物の2
2−オキソ基を適当な還元剤を用いて還元させて下記構
造を有する付加体VI
た通りであり、R6 はO−アルキル基またはO−アリー
ル基である。)を有機金属試薬と反応させて構造式II
Iの22−ケトン化合物(R6 は(6)項で規定したR
である。)を生成させる工程、必要ならばいずれかのヒ
ドロキシ基を保護する工程、該22−ケトン化合物の2
2−オキソ基を適当な還元剤を用いて還元させて下記構
造を有する付加体VI
【0034】
【化27】
【0035】(式中、Y3 は水素原子である。)を生成
させる工程、及び該付加体VIを22−ヒドロキシ中間
体VIIに変換する工程を含んでなる(6)項記載の方
法、(11)22−ヒドロキシ中間体に変換する工程
が、トリアゾリン基を除去して5,7−ジエンステロイ
ド中間体を形成させ、該5,7−ジエンステロイド中間
体を紫外線照射に付して対応するプレビタミンD化合物
を得て、及び該プレビタミンD化合物を溶媒中で約50
℃から約90℃の温度で中間体VIIが得られるのに十
分な時間をかけて異性化することを含んでなる(9)又
は(10)項記載の方法、(12)有機金属試薬が構造
式RMgX(Rは(6)項で規定した通りであり、Xは
ハロゲン原子である。)を有するハロゲン化アルキルマ
グネシウム及び構造式RLi(Rは(6)項で規定した
通りである。)を有するアルキルリチウムからなる群か
ら選ばれる(7)、(8)、(9)又は(10)項記載
の方法、(13)ヨウ素イオン供給源を有する試薬が有
機ヨウ化物及び無機ヨウ化物からなる群から選ばれる
(6)項記載の方法、(14)有機ヨウ化物がヨウ化テ
トラアルキルアンモニウム類及びそれらの混合物からな
る群から選ばれる(13)項記載の方法、(15)無機
ヨウ化物がヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウム
及びそれらの混合物からなる群から選ばれる(13)項
記載の方法、(16)スルホニル誘導体をヨウ素イオン
供給源を有する試薬と反応させる工程が約259nmの
波長を有する光線の不在下で行われる(6)項記載の方
法、(17)ヨウ素化化合物が含まれる反応のいずれか
1つの反応中の反応媒体中に水銀を加える工程をさらに
含む(6)項記載の方法、及び(18)ヨウ素イオンに
よるスルホニルオキシ誘導体の求核置換反応中の反応媒
体中に炭酸カルシウムを加える工程をさらに含む(6)
項記載の方法を提供するものである。
させる工程、及び該付加体VIを22−ヒドロキシ中間
体VIIに変換する工程を含んでなる(6)項記載の方
法、(11)22−ヒドロキシ中間体に変換する工程
が、トリアゾリン基を除去して5,7−ジエンステロイ
ド中間体を形成させ、該5,7−ジエンステロイド中間
体を紫外線照射に付して対応するプレビタミンD化合物
を得て、及び該プレビタミンD化合物を溶媒中で約50
℃から約90℃の温度で中間体VIIが得られるのに十
分な時間をかけて異性化することを含んでなる(9)又
は(10)項記載の方法、(12)有機金属試薬が構造
式RMgX(Rは(6)項で規定した通りであり、Xは
ハロゲン原子である。)を有するハロゲン化アルキルマ
グネシウム及び構造式RLi(Rは(6)項で規定した
通りである。)を有するアルキルリチウムからなる群か
ら選ばれる(7)、(8)、(9)又は(10)項記載
の方法、(13)ヨウ素イオン供給源を有する試薬が有
機ヨウ化物及び無機ヨウ化物からなる群から選ばれる
(6)項記載の方法、(14)有機ヨウ化物がヨウ化テ
トラアルキルアンモニウム類及びそれらの混合物からな
る群から選ばれる(13)項記載の方法、(15)無機
ヨウ化物がヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウム
及びそれらの混合物からなる群から選ばれる(13)項
記載の方法、(16)スルホニル誘導体をヨウ素イオン
供給源を有する試薬と反応させる工程が約259nmの
波長を有する光線の不在下で行われる(6)項記載の方
法、(17)ヨウ素化化合物が含まれる反応のいずれか
1つの反応中の反応媒体中に水銀を加える工程をさらに
含む(6)項記載の方法、及び(18)ヨウ素イオンに
よるスルホニルオキシ誘導体の求核置換反応中の反応媒
体中に炭酸カルシウムを加える工程をさらに含む(6)
項記載の方法を提供するものである。
【0036】また本発明の好ましい態様は(19)骨粗
鬆症を治療する方法であって、上記構造式I又はII
(ただし22−位はヨウ素原子である。)を有する22
−ヨード−ビタミンD3 化合物の有効量を患者に投与す
ることを含んでなる方法、(20)22−ヨード−ビタ
ミンD3 化合物が1日当たりの服量で約0.5μgから
約500μg投与される(19)項記載の方法、(2
1)骨粗鬆症が老人性骨粗鬆症である(19)項記載の
方法、(22)骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症である(1
9)項記載の方法、(23)22−ヨード−ビタミンD
3 化合物が閉経中及びそれに続いて女子に投与される
(22)項記載の方法、(24)22−ヨード−ビタミ
ンD3 化合物が閉経前及び閉経開始時の女子に投与され
る(22)項記載の方法、(25)骨粗鬆症が低骨代謝
骨粗鬆症である(19)項記載の方法、(26)22−
ヨード−ビタミンD3 化合物が患者によって消化されか
つ無毒である液体ベヒクル中の溶液としてカプセル化さ
れ経口投与される(19)項記載の方法、(27)22
−ヨード−ビタミンD3 化合物が徐々に放出される形の
製剤で投与される(19)項記載の方法、及び(28)
22−ヨード−ビタミンD3 化合物が分割服量で毎日投
与される(19)項記載の方法を含む。
鬆症を治療する方法であって、上記構造式I又はII
(ただし22−位はヨウ素原子である。)を有する22
−ヨード−ビタミンD3 化合物の有効量を患者に投与す
ることを含んでなる方法、(20)22−ヨード−ビタ
ミンD3 化合物が1日当たりの服量で約0.5μgから
約500μg投与される(19)項記載の方法、(2
1)骨粗鬆症が老人性骨粗鬆症である(19)項記載の
方法、(22)骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症である(1
9)項記載の方法、(23)22−ヨード−ビタミンD
3 化合物が閉経中及びそれに続いて女子に投与される
(22)項記載の方法、(24)22−ヨード−ビタミ
ンD3 化合物が閉経前及び閉経開始時の女子に投与され
る(22)項記載の方法、(25)骨粗鬆症が低骨代謝
骨粗鬆症である(19)項記載の方法、(26)22−
ヨード−ビタミンD3 化合物が患者によって消化されか
つ無毒である液体ベヒクル中の溶液としてカプセル化さ
れ経口投与される(19)項記載の方法、(27)22
−ヨード−ビタミンD3 化合物が徐々に放出される形の
製剤で投与される(19)項記載の方法、及び(28)
22−ヨード−ビタミンD3 化合物が分割服量で毎日投
与される(19)項記載の方法を含む。
【0037】本明細書の説明及び特許請求の範囲で用い
た用語、「ヒドロキシ保護基」は後続の反応中にヒドロ
キシ官能基の保護のために通常用いられる基を指し、例
えば、アシル基またはアルキルシリル基(例えば、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメ
チルシリル基)、及び類似のアルキルまたはアリールシ
リルラジカル、またはアルコキシアルキル基(例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシ
エチル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロ
ピラニル基)である。「保護されたヒドロキシ」は上記
のヒドロキシ保護基の1つにより誘導されるヒドロキシ
官能基である。「アルキル」は合計炭素数1〜10の直
鎖または分岐の炭化水素基であり、すべての異性体を含
み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどであり、用語「ヒドロキ
シアルキル」、「フロオロアルキル」及び「アリールア
ルキル」は1つまたはそれ以上のヒドロキシ、フルオロ
またはアリール基によりそれぞれ置換されたアルキルラ
ジカルを指す。「アシル」基は合計1〜6個の炭素を有
するアルカノイル基であり、すべての異性体を含み、あ
るいは、アロイル基、例えば、ベンゾイル基またはハロ
−、ニトロ−もしくはアルキル−置換したベンゾイル
基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロピロキシカルボニルなどのアルキル−O−CO−型
のアルコキシカルボニル基、またはオキサリル、マロニ
ル、スクシノイル、グルタロイルまたはアジポイルのよ
うなジカルボキシルアシル基である。用語「アリール」
はフェニル基またはアルキル−、ニトロ−もしくはハロ
−置換したフェニル基を意味する。用語「アルコキシ」
はアルキル−O−基を意味する。
た用語、「ヒドロキシ保護基」は後続の反応中にヒドロ
キシ官能基の保護のために通常用いられる基を指し、例
えば、アシル基またはアルキルシリル基(例えば、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメ
チルシリル基)、及び類似のアルキルまたはアリールシ
リルラジカル、またはアルコキシアルキル基(例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシ
エチル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロ
ピラニル基)である。「保護されたヒドロキシ」は上記
のヒドロキシ保護基の1つにより誘導されるヒドロキシ
官能基である。「アルキル」は合計炭素数1〜10の直
鎖または分岐の炭化水素基であり、すべての異性体を含
み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどであり、用語「ヒドロキ
シアルキル」、「フロオロアルキル」及び「アリールア
ルキル」は1つまたはそれ以上のヒドロキシ、フルオロ
またはアリール基によりそれぞれ置換されたアルキルラ
ジカルを指す。「アシル」基は合計1〜6個の炭素を有
するアルカノイル基であり、すべての異性体を含み、あ
るいは、アロイル基、例えば、ベンゾイル基またはハロ
−、ニトロ−もしくはアルキル−置換したベンゾイル
基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロピロキシカルボニルなどのアルキル−O−CO−型
のアルコキシカルボニル基、またはオキサリル、マロニ
ル、スクシノイル、グルタロイルまたはアジポイルのよ
うなジカルボキシルアシル基である。用語「アリール」
はフェニル基またはアルキル−、ニトロ−もしくはハロ
−置換したフェニル基を意味する。用語「アルコキシ」
はアルキル−O−基を意味する。
【0038】C−20(メチル)及びC−22(ヨウ
素)における置換基につけた波印はこれら置換基がRま
たはS立体配置のどちらであってもよいことを示す。上
記の基本的な構造を有する1α−ヒドロキシ−22−ヨ
ードビタミンD化合物類の調製は下記の一般構造式II
Iのジエン保護された誘導体または一般構造式IV及び
VのビタミンD化合物類から出発して行うことができ
る:
素)における置換基につけた波印はこれら置換基がRま
たはS立体配置のどちらであってもよいことを示す。上
記の基本的な構造を有する1α−ヒドロキシ−22−ヨ
ードビタミンD化合物類の調製は下記の一般構造式II
Iのジエン保護された誘導体または一般構造式IV及び
VのビタミンD化合物類から出発して行うことができ
る:
【0039】
【化28】
【0040】式中、Y1 及びY2 は上記に規定した通り
であり、R6 は水素原子、O−アルキル基またはO−ア
リール基を表す。C−22アルデヒド類III、IVま
たはV(R6 =水素)の適切な不活性溶媒中におけるR
MgX(Rは上記に規定した通りであり、Xはハロゲン
原子である。)の構造を有するハロゲン化アルキルマグ
ネシウムまたはRLi(Rは上記に規定した通りであ
る。)の構造を有するアルキルリチウム試薬との反応
は、それぞれ一般式VI、VII及びVIIIの22−
ヒドロキシ化合物類(Y3 =H)を提供する。別法とし
て、同じ化合物VI〜VIIIは、一般式III、IV
及びV(R6 は上記に規定したRと同じである。)の2
2−ケトン類が得られる上記の有機金属試薬類とエステ
ル類III、IV及びV(R6 はO−アルキル又はO−
アリール)との注意深く制御された反応条件下での反
応、及びそれに続くこれら化合物中の22−オキソ基の
適切な還元剤による還元反応(例えば、水素化物還元)
により得ることができる。
であり、R6 は水素原子、O−アルキル基またはO−ア
リール基を表す。C−22アルデヒド類III、IVま
たはV(R6 =水素)の適切な不活性溶媒中におけるR
MgX(Rは上記に規定した通りであり、Xはハロゲン
原子である。)の構造を有するハロゲン化アルキルマグ
ネシウムまたはRLi(Rは上記に規定した通りであ
る。)の構造を有するアルキルリチウム試薬との反応
は、それぞれ一般式VI、VII及びVIIIの22−
ヒドロキシ化合物類(Y3 =H)を提供する。別法とし
て、同じ化合物VI〜VIIIは、一般式III、IV
及びV(R6 は上記に規定したRと同じである。)の2
2−ケトン類が得られる上記の有機金属試薬類とエステ
ル類III、IV及びV(R6 はO−アルキル又はO−
アリール)との注意深く制御された反応条件下での反
応、及びそれに続くこれら化合物中の22−オキソ基の
適切な還元剤による還元反応(例えば、水素化物還元)
により得ることができる。
【0041】
【化29】
【0042】基本的な条件に付された付加体VI(Y3
=H)は次に5,7−ジエンステロイドに変えられ、さ
らに紫外線照射からなる周知の方法を経た熱異性化反応
によりVII(Y3 =H)が得られる。
=H)は次に5,7−ジエンステロイドに変えられ、さ
らに紫外線照射からなる周知の方法を経た熱異性化反応
によりVII(Y3 =H)が得られる。
【0043】好ましくはすべての残っているヒドロキシ
基を保護された22−ヒドロキシ中間体VII及びVI
II(Y3 =H)は、次に適切な溶媒(例えばビリジ
ン)中でハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロゲン
化アリールスルホニル(例えば塩化メタンスルホニル、
塩化p−トルエンスルホニル)によって処理されて、対
応する22−O−アルキルスルホニルまたはアリールス
ルホニル誘導体(上記VIIまたはVIIIで示す構
造、ただしY3 はアルキル−SO2 −またはアリール−
SO2 −である化合物)が得られる。これらスルホン酸
塩は次に適切な溶媒(好ましくはアセトン、2−ブタノ
ン、2−プロパノール、アセトニトリルなど)中で0℃
からその溶媒の沸点までの範囲の温度においてヨウ素イ
オン供給源として作用する試薬(無機ヨウ化物、例えば
ヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウムなど及び有
機ヨウ化物、例えばヨウ化テトラアルキルアンモニウム
など)による求核置換反応に付され、それによりスルホ
ン酸基が置換され、上記の構造式I及びIIで表される
22−ヨード化合物類が得られる。反応媒体中での少量
のヨウ素の発生によつて生じる望ましくない5,6−二
重結合の異性化反応(C−I結合のラジカル解離)を避
けるため、この置換反応は水銀の存在下、暗所で行う必
要がある。副反応(誘発脱離反応)で形成される強酸を
中和するために反応媒体中へ炭酸カルシウムを添加する
のが有利である。
基を保護された22−ヒドロキシ中間体VII及びVI
II(Y3 =H)は、次に適切な溶媒(例えばビリジ
ン)中でハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロゲン
化アリールスルホニル(例えば塩化メタンスルホニル、
塩化p−トルエンスルホニル)によって処理されて、対
応する22−O−アルキルスルホニルまたはアリールス
ルホニル誘導体(上記VIIまたはVIIIで示す構
造、ただしY3 はアルキル−SO2 −またはアリール−
SO2 −である化合物)が得られる。これらスルホン酸
塩は次に適切な溶媒(好ましくはアセトン、2−ブタノ
ン、2−プロパノール、アセトニトリルなど)中で0℃
からその溶媒の沸点までの範囲の温度においてヨウ素イ
オン供給源として作用する試薬(無機ヨウ化物、例えば
ヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウムなど及び有
機ヨウ化物、例えばヨウ化テトラアルキルアンモニウム
など)による求核置換反応に付され、それによりスルホ
ン酸基が置換され、上記の構造式I及びIIで表される
22−ヨード化合物類が得られる。反応媒体中での少量
のヨウ素の発生によつて生じる望ましくない5,6−二
重結合の異性化反応(C−I結合のラジカル解離)を避
けるため、この置換反応は水銀の存在下、暗所で行う必
要がある。副反応(誘発脱離反応)で形成される強酸を
中和するために反応媒体中へ炭酸カルシウムを添加する
のが有利である。
【0044】また、22−スルホン酸塩類の同位体標識
ヨウ化物(例えば、NH4 123I、Na 125I、Na 129
I、Na 131Iなど)との反応は、同位体標識体とした
22−ヨード化合物I及びIIの調製に便利な手段を提
供することは明らかである。求核置換に対する脂肪族ヨ
ード誘導体の公知の感受率に応じて、それらの放射性ヨ
ード化化合物もまた未標識誘導体I又はIIの同位体標
識ヨウ化物との反応(すなわち、同位体交換法)によっ
て調製することができる。担体なしの放射性ヨウ素で標
識した高度の特異活性(2200Ci/mmolまで)
のビタミン類をこの方法で簡単に製造することができ
る。これらの放射性標識ビタミンD誘導体類は種々の公
知の結合検定及び他の実験研究でのトレーサーとしての
用途が容易に見いだせる。
ヨウ化物(例えば、NH4 123I、Na 125I、Na 129
I、Na 131Iなど)との反応は、同位体標識体とした
22−ヨード化合物I及びIIの調製に便利な手段を提
供することは明らかである。求核置換に対する脂肪族ヨ
ード誘導体の公知の感受率に応じて、それらの放射性ヨ
ード化化合物もまた未標識誘導体I又はIIの同位体標
識ヨウ化物との反応(すなわち、同位体交換法)によっ
て調製することができる。担体なしの放射性ヨウ素で標
識した高度の特異活性(2200Ci/mmolまで)
のビタミン類をこの方法で簡単に製造することができ
る。これらの放射性標識ビタミンD誘導体類は種々の公
知の結合検定及び他の実験研究でのトレーサーとしての
用途が容易に見いだせる。
【0045】調製工程の次の工程はヒドロキシ保護基の
除去を含んでなり、上記の1α−ヒドロキシビタミン構
造式I及びII(Y1 、Y2 及びR1 は水素)または1
α,25−ジヒドロキシビタミンD構造(Y1 、Y2 が
水素でR1 はヒドロキシル基)で表される遊離ヒドロキ
シ化合物を作る。それとは別に、ヒドロキシル基の脱保
護は22−スルホン酸塩について行われ、構造式VII
及びVIIIの化合物(Y3 はアルキル−SO2 −また
はアリール−SO2 −であり、Y1 、Y2 及びR1 は水
素である)が得られ、それは次に置換反応に付して22
−ヨード化合物I及びII(Y1 、Y2 及びR1 は水素
原子)にまですることができる。もし2種のC22エピ
マー類の混合物が得られれば、22−アルコール類、ス
ルホン酸塩及び/またはヨード化物は、クロマトグラフ
ィ法により分離することができる。もし必要ならば、
5,6−シス化合物I、IV及びVIIはそれぞれ公知
のヨード触媒異性化法により対応する5,6−トランス
対応分II、V及びVIII(及びその逆に)に容易に
転換することができる。
除去を含んでなり、上記の1α−ヒドロキシビタミン構
造式I及びII(Y1 、Y2 及びR1 は水素)または1
α,25−ジヒドロキシビタミンD構造(Y1 、Y2 が
水素でR1 はヒドロキシル基)で表される遊離ヒドロキ
シ化合物を作る。それとは別に、ヒドロキシル基の脱保
護は22−スルホン酸塩について行われ、構造式VII
及びVIIIの化合物(Y3 はアルキル−SO2 −また
はアリール−SO2 −であり、Y1 、Y2 及びR1 は水
素である)が得られ、それは次に置換反応に付して22
−ヨード化合物I及びII(Y1 、Y2 及びR1 は水素
原子)にまですることができる。もし2種のC22エピ
マー類の混合物が得られれば、22−アルコール類、ス
ルホン酸塩及び/またはヨード化物は、クロマトグラフ
ィ法により分離することができる。もし必要ならば、
5,6−シス化合物I、IV及びVIIはそれぞれ公知
のヨード触媒異性化法により対応する5,6−トランス
対応分II、V及びVIII(及びその逆に)に容易に
転換することができる。
【0046】
【実施例】本発明を以下の例示的実施例によってより具
体的に説明する。これらの例において、アラビヤ数字
(例えば、1、2、3)で識別した生成物は上記の説明
及びスキーム中で識別したそれぞれの構造に対応する。例1 ビタミンD C−22アルデヒド1の、ブロモ化合物A
から誘導したグリニャール試薬との反応(スキーム1) 無水エーテル(0.3ml)中の公知である4−ブロモ
−2−メチル−2(トリエチルシリルオキシ)ブタン
(A)(94mg,0.33mmol)を無水エーテル
(0.3ml)中のマグネシウム粉末(9.7mg,
0.4mmol,〜50メッシュ,アルドリッチ (Aldr
ich))混合液へその液をかきまぜながらアルゴン下室温
で時々液を35℃まで加熱しながら滴加した。添加終了
後、混合液を室温で15分間、40℃で30分間かきま
ぜた。次いで液を0℃まで冷却し、無水エーテル(0.
3ml、0℃に冷却)中の公知であるC−22アルデヒ
ド(1)(32mg,0.056mmol;エイ.クト
ナーら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー (A. Kutner et al., J. Org. Chem.)53,3450
(1988)参照)を滴加した。反応混合物を0℃で2
0分間、室温で75分間かきまぜた後、NH4 Cl水溶
液(2ml)で反応停止させ、4:1(v/v)ベンゼ
ン/エーテル(20ml)で希釈した。有機層を分離
し、水とNaHCO3 希釈液で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。TLCとHPLCコントロールは2つの可能な異
性体のうちただ1つの(22S)の形成を示した。溶離
剤としてヘキサン中3.5%酢酸エチルを用いる分取H
PLC(ゾルバックス−シリカ (Zorbax-Silica)カラム
6.2mmx25cm)により純粋な(22S)−ヒド
ロキシビタミンD誘導体(2)が無色油(31mg,7
2%収量)として得られた。30mlのピークを集め
た。 UV (EtOH) λmax 264 nm, λmin 225 nm. A264/A225
= 1.6; 1H-NMR (CDCl3,500MHz):δ 0.062 (12H, br s,
4xSiMe), 0.546 (3 H, s, 18-H3), 0.583 (6 H,q, J=8
Hz, 3xSiCH2), 0.877 (18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.920 (3
H, d, J=6.4 Hz, 21-H3), 0.947 (9 H, t, J=8 Hz, 3x
SiCH2CH3), 1.221および 1.225 (3 H および 3 H, それ
ぞれ s, 26- および 27-H3), 2.83 (1 H, br d, J=12.5
Hz, 9β-H), 3.63 (1 H, m, 22-H), 4.19 (1 H, m, 3
α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.87 および 5.18 (1 H
および 1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2
Hz, 7-H), 6.24 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z
(相対強度) 774 (M+, 15),642 (43), 75 (100); 質量 C
45H86O4Si3として 計算値 774.5834, 実測値 774.585
0.
体的に説明する。これらの例において、アラビヤ数字
(例えば、1、2、3)で識別した生成物は上記の説明
及びスキーム中で識別したそれぞれの構造に対応する。例1 ビタミンD C−22アルデヒド1の、ブロモ化合物A
から誘導したグリニャール試薬との反応(スキーム1) 無水エーテル(0.3ml)中の公知である4−ブロモ
−2−メチル−2(トリエチルシリルオキシ)ブタン
(A)(94mg,0.33mmol)を無水エーテル
(0.3ml)中のマグネシウム粉末(9.7mg,
0.4mmol,〜50メッシュ,アルドリッチ (Aldr
ich))混合液へその液をかきまぜながらアルゴン下室温
で時々液を35℃まで加熱しながら滴加した。添加終了
後、混合液を室温で15分間、40℃で30分間かきま
ぜた。次いで液を0℃まで冷却し、無水エーテル(0.
3ml、0℃に冷却)中の公知であるC−22アルデヒ
ド(1)(32mg,0.056mmol;エイ.クト
ナーら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー (A. Kutner et al., J. Org. Chem.)53,3450
(1988)参照)を滴加した。反応混合物を0℃で2
0分間、室温で75分間かきまぜた後、NH4 Cl水溶
液(2ml)で反応停止させ、4:1(v/v)ベンゼ
ン/エーテル(20ml)で希釈した。有機層を分離
し、水とNaHCO3 希釈液で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。TLCとHPLCコントロールは2つの可能な異
性体のうちただ1つの(22S)の形成を示した。溶離
剤としてヘキサン中3.5%酢酸エチルを用いる分取H
PLC(ゾルバックス−シリカ (Zorbax-Silica)カラム
6.2mmx25cm)により純粋な(22S)−ヒド
ロキシビタミンD誘導体(2)が無色油(31mg,7
2%収量)として得られた。30mlのピークを集め
た。 UV (EtOH) λmax 264 nm, λmin 225 nm. A264/A225
= 1.6; 1H-NMR (CDCl3,500MHz):δ 0.062 (12H, br s,
4xSiMe), 0.546 (3 H, s, 18-H3), 0.583 (6 H,q, J=8
Hz, 3xSiCH2), 0.877 (18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.920 (3
H, d, J=6.4 Hz, 21-H3), 0.947 (9 H, t, J=8 Hz, 3x
SiCH2CH3), 1.221および 1.225 (3 H および 3 H, それ
ぞれ s, 26- および 27-H3), 2.83 (1 H, br d, J=12.5
Hz, 9β-H), 3.63 (1 H, m, 22-H), 4.19 (1 H, m, 3
α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.87 および 5.18 (1 H
および 1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2
Hz, 7-H), 6.24 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z
(相対強度) 774 (M+, 15),642 (43), 75 (100); 質量 C
45H86O4Si3として 計算値 774.5834, 実測値 774.585
0.
【0047】例2 22−ヒドロキシビタミンD化合物(2)の塩化p−ト
ルエンスルホニルとの反応 アルコール(2)(28mg,0.036mmol)の
乾燥ピリジン(100μl)溶液へ新たに再結晶させた
塩化p−トルエンスルホニルを加え、4℃で64時間反
応させた。反応混合物を氷/飽和NaHCO3 溶液中へ
かきまぜながら注いだ。40分間かきまぜた後、水性懸
濁物を4:1(v/v)ベンゼン/エーテル(3x10
ml)で抽出した。統合した有機抽出液を飽和NaHC
O3 溶液、水、飽和CuSO4 溶液そしてまた水で洗浄
し、(Na2 SO4 )乾燥し、蒸発させた。油状黄色の
残留物を溶離剤としてヘキサン中2%酢酸エチルを用い
分取HPLC(ゾルバックス−シリカカラム6.2mm
x25cm)により精製した。純粋なトシレート(3)
(26mg,78%,20mlで収集)が無色油として
得られた。 UV (ヘキサン) λmax 264 nmおよび 223 nm,λmin 23
8 nm; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 0.059および 0.067
(6 H および 6H,それぞれ s, 2xSiMe2), 0.479(3 H,
s, 18-H3), 0.528 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH2), 0.877
(18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.915 (9 H, t, J=8 Hz, 3xSiC
H2CH3), 0.929 (3 H, d, J=6.0 Hz, 21-H3), 1.103およ
び 1.141 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 2
7-H3), 2.43 (3 H, s, Ar-Me), 2.80 (1 H, br d, J=1
2.3 Hz, 9β-H), 4.19 (1 H, m, 3α-H), 4.38 (1 H,
m, 1β-H), 4.58 (1 H, t, J=7.1 Hz, 22-H), 4.86およ
び 5.19 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H2), 5.99 (1
H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.22(1 H, d, J=11.2 Hz, 6-
H), 7.32 (2 H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.80 (2 H, d, J=8
Hz, Ar-H); MS, m/z ( 相対強度) 928 (M+, 1), 796
(2), 756 (3), 664(3), 624 (47), 492 (27), 173 (10
0); 質量 C52H92O6Si3S として計算値 928.5922,実測値
928.5894.
ルエンスルホニルとの反応 アルコール(2)(28mg,0.036mmol)の
乾燥ピリジン(100μl)溶液へ新たに再結晶させた
塩化p−トルエンスルホニルを加え、4℃で64時間反
応させた。反応混合物を氷/飽和NaHCO3 溶液中へ
かきまぜながら注いだ。40分間かきまぜた後、水性懸
濁物を4:1(v/v)ベンゼン/エーテル(3x10
ml)で抽出した。統合した有機抽出液を飽和NaHC
O3 溶液、水、飽和CuSO4 溶液そしてまた水で洗浄
し、(Na2 SO4 )乾燥し、蒸発させた。油状黄色の
残留物を溶離剤としてヘキサン中2%酢酸エチルを用い
分取HPLC(ゾルバックス−シリカカラム6.2mm
x25cm)により精製した。純粋なトシレート(3)
(26mg,78%,20mlで収集)が無色油として
得られた。 UV (ヘキサン) λmax 264 nmおよび 223 nm,λmin 23
8 nm; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 0.059および 0.067
(6 H および 6H,それぞれ s, 2xSiMe2), 0.479(3 H,
s, 18-H3), 0.528 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH2), 0.877
(18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.915 (9 H, t, J=8 Hz, 3xSiC
H2CH3), 0.929 (3 H, d, J=6.0 Hz, 21-H3), 1.103およ
び 1.141 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 2
7-H3), 2.43 (3 H, s, Ar-Me), 2.80 (1 H, br d, J=1
2.3 Hz, 9β-H), 4.19 (1 H, m, 3α-H), 4.38 (1 H,
m, 1β-H), 4.58 (1 H, t, J=7.1 Hz, 22-H), 4.86およ
び 5.19 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H2), 5.99 (1
H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.22(1 H, d, J=11.2 Hz, 6-
H), 7.32 (2 H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.80 (2 H, d, J=8
Hz, Ar-H); MS, m/z ( 相対強度) 928 (M+, 1), 796
(2), 756 (3), 664(3), 624 (47), 492 (27), 173 (10
0); 質量 C52H92O6Si3S として計算値 928.5922,実測値
928.5894.
【0048】例3 ビタミンD22−p−トルエンスルホン酸塩(3)のヨ
ウ化ナトリウムとの反応 トシル化物(3)(4.6mg,5μmol)の1:1
(v/v)アセトン/2−ブタノン(200μl)溶液
へ液をかきまぜながら1滴の水銀(220mg)と無水
炭酸カルシウム(1mg,10μmol)を加え、その
後ヨウ化ナトリウム(3.7mg,25μmol)を加
えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下暗所でかきま
ぜ、45℃に100時間加熱した。その時間までに出発
物質はほとんど残存しなくなった。反応混合物を水(1
0ml)の中に注ぎこみ、酢酸エチル(2x10ml)
で抽出した。統合した有機層を1%Na2 S2 O3 溶
液、水で洗浄し、(Na2 SO4 )乾燥し、蒸発させ
た。反応混合物の仕上げ及びそれに続くクロマトグラフ
ィー分離は研究室中で抑制光を用いて行い、光、特に炭
素−ヨウ素結合の吸収波長(259nm)に近い波長の
光に生成物が露光されるのをできる限り避けた。生成物
の混合液は溶離剤としてヘキサン中0.1%酢酸エチル
を用いるHPLC(6.2mmx25cmゾルバックス
−シリカカラム)によるクロマトグラフに繰り返しかけ
た。22−ヨード化合物(4)と22R−異性体(5)
のピークは部分的に重なったが(それぞれ48ml及び
53mlのRv )、再クロマトグラフィー(ないし両ピ
ークの再サイクル)により純粋な物質を得た。
ウ化ナトリウムとの反応 トシル化物(3)(4.6mg,5μmol)の1:1
(v/v)アセトン/2−ブタノン(200μl)溶液
へ液をかきまぜながら1滴の水銀(220mg)と無水
炭酸カルシウム(1mg,10μmol)を加え、その
後ヨウ化ナトリウム(3.7mg,25μmol)を加
えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下暗所でかきま
ぜ、45℃に100時間加熱した。その時間までに出発
物質はほとんど残存しなくなった。反応混合物を水(1
0ml)の中に注ぎこみ、酢酸エチル(2x10ml)
で抽出した。統合した有機層を1%Na2 S2 O3 溶
液、水で洗浄し、(Na2 SO4 )乾燥し、蒸発させ
た。反応混合物の仕上げ及びそれに続くクロマトグラフ
ィー分離は研究室中で抑制光を用いて行い、光、特に炭
素−ヨウ素結合の吸収波長(259nm)に近い波長の
光に生成物が露光されるのをできる限り避けた。生成物
の混合液は溶離剤としてヘキサン中0.1%酢酸エチル
を用いるHPLC(6.2mmx25cmゾルバックス
−シリカカラム)によるクロマトグラフに繰り返しかけ
た。22−ヨード化合物(4)と22R−異性体(5)
のピークは部分的に重なったが(それぞれ48ml及び
53mlのRv )、再クロマトグラフィー(ないし両ピ
ークの再サイクル)により純粋な物質を得た。
【0049】(22S)−ヨード化合物(4)(0.8
mg,18%):UV(ヘキサン)λmax 264 nm, λ
min 227 nm; A264/A227 = 1.6; 1H-NMR (CDCl3, 500MH
z):δ 0.058および 0.064 (6 H および 6H,それぞれ s,
2xSiMe2), 0.569 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH2),0.597
(3 H, s, 18-H3), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.
944(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH2CH3), 0.964 (3 H, d, J=
6 Hz, 21-H3), 1.194および1.211 (3 H および 3 H, そ
れぞれ s, 26- および 27-H3), 2.82 (1 H, br d,J 〜
13 Hz, 9 β-H), 4.19 (2 H, m, 3α- および 22-H),
4.37 (1 H, m, 1 β-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび
1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7
-H), 6.23 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対
強度) 884 (M+, 21), 752 (62), 624 (22), 248 (100);
質量 C45H85O3Si3I として計算値 884.4851, 実測値 88
4.4875. (22R)−ヨード化合物(5)(0.4mg,9
%):UV(ヘキサン)λmax 264 nm, λmin 227 nm;
A264/A227 = 1.8; 1H-NMR : δ 0.064 (12-H, br s,2xS
iMe), 0.517 (3 H, s, 18-H3), 0.568 (6 H, q, J=8 H
z, 3xSiCH2), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.950
(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.158 (3 H,d, J=6.8
Hz, 21-H3), 1.179 (6 H, br s, 26-および 27-H3), 2.
83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.19 (1 H, m,
3α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.45(1 H, d, J=11 H
z, 22-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび 1H,それぞれ
s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.23 (1
H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度) 884
(M+, 20), 752 (54), 624 (24), 248 (100);質量 C45H
85O3Si3I として計算値 884.9851,実測値 884.4899.
mg,18%):UV(ヘキサン)λmax 264 nm, λ
min 227 nm; A264/A227 = 1.6; 1H-NMR (CDCl3, 500MH
z):δ 0.058および 0.064 (6 H および 6H,それぞれ s,
2xSiMe2), 0.569 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH2),0.597
(3 H, s, 18-H3), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.
944(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH2CH3), 0.964 (3 H, d, J=
6 Hz, 21-H3), 1.194および1.211 (3 H および 3 H, そ
れぞれ s, 26- および 27-H3), 2.82 (1 H, br d,J 〜
13 Hz, 9 β-H), 4.19 (2 H, m, 3α- および 22-H),
4.37 (1 H, m, 1 β-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび
1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7
-H), 6.23 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対
強度) 884 (M+, 21), 752 (62), 624 (22), 248 (100);
質量 C45H85O3Si3I として計算値 884.4851, 実測値 88
4.4875. (22R)−ヨード化合物(5)(0.4mg,9
%):UV(ヘキサン)λmax 264 nm, λmin 227 nm;
A264/A227 = 1.8; 1H-NMR : δ 0.064 (12-H, br s,2xS
iMe), 0.517 (3 H, s, 18-H3), 0.568 (6 H, q, J=8 H
z, 3xSiCH2), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.950
(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.158 (3 H,d, J=6.8
Hz, 21-H3), 1.179 (6 H, br s, 26-および 27-H3), 2.
83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.19 (1 H, m,
3α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.45(1 H, d, J=11 H
z, 22-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび 1H,それぞれ
s, 19-H2), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.23 (1
H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度) 884
(M+, 20), 752 (54), 624 (24), 248 (100);質量 C45H
85O3Si3I として計算値 884.9851,実測値 884.4899.
【0050】ヨードビタミン(4)と(5)の両方とも
光を遮断しておけば、5,6−シス/トランス異性化反
応もC−22におけるエピマー化反応も起きることな
く、冷蔵室に長時間貯蔵することができる。しかし、も
し必要なら、上記の反応は両方とも容易に行える。両方
のC(22)−エピマー間の相互転換を行うためにはそ
れぞれの化合物(4)と(5)は上記のトシル化化合物
(3)の場合同様NaIによる類似の求核置換反応に付
すことができる。両方の場合、約3〜4:1の割合でエ
ピマー(22S)−及び(22R)−ヨード化合物
(4)と(5)からなる同様な平衡混合物が得られる。
5,6−シス異性体類からそれらの5,6−トランス類
似体への変換をつぎの例で述べる。
光を遮断しておけば、5,6−シス/トランス異性化反
応もC−22におけるエピマー化反応も起きることな
く、冷蔵室に長時間貯蔵することができる。しかし、も
し必要なら、上記の反応は両方とも容易に行える。両方
のC(22)−エピマー間の相互転換を行うためにはそ
れぞれの化合物(4)と(5)は上記のトシル化化合物
(3)の場合同様NaIによる類似の求核置換反応に付
すことができる。両方の場合、約3〜4:1の割合でエ
ピマー(22S)−及び(22R)−ヨード化合物
(4)と(5)からなる同様な平衡混合物が得られる。
5,6−シス異性体類からそれらの5,6−トランス類
似体への変換をつぎの例で述べる。
【0051】例4 22−ヨードビタミンD化合物(4)と(5)の5,6
−ニ重結合異性化反応 上記の例3で述べた合成方法は5,6−トランス相対物
で汚染されない純粋の5,6−シス異性体類(4)と
(5)を確実に調製する。それらの幾何学的異性体はク
ロマトグラフ的にも分光学的性質からも容易に区別でき
る。必要なら、5,6−シス化合物類(4)と(5)の
それぞれの5,6−トランス生成物類(6)と(7)へ
のヨウ素触媒異性化反応は公知の方法によって行うこと
ができる。エイ.ベルループら、レク・トラブ・チム・
ペイス−バス (A. Verloop et al.,Rec. Trav. Chim. P
ays-Bas) 78,1004(1959)参照。このよう
に、エーテル中の化合物(4)を触媒量のヨウ素
[(4)の量に対して2%]で溶液を拡散日光下に保ち
ながら1時間処理した結果、シスからトランスへの異性
化が行われ、HPLC分離(ゾルバックスシリカカラム
6.2mmx25cm、ヘキサン中0.1%酢酸エチ
ル)で5,6−トランス異性体(6)が得られる(Rv
60ml)。同様に、化合物(5)は上記条件下でのヨ
ウ素での処理により(7)へ異性化され、HPLC(上
記と同条件)分離で純品が得られる(Rv 70ml)。 (6) 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.609 (3 H, s, 18
-H3), 0.967 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1.201 および
1.216 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 27-H
3), 2.88 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H),約 4.2 (2
H, m,3α- および 22-H), 4.57 (1 H, m, 1 β-H), 4.
95 および 4.99 (1 Hおよび 1H,それぞれs, 19-H2), 5.
83 および 6.47 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 H
z, 7- および 6-H). (7) 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.532 (3 H, s, 18
-H3), 1.167 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1.185 (6 H, b
r s, 26-および 27-H3), 2.88 (1 H, br d, J 〜13 Hz,
9β-H), 4.22 (1 H, m, 3α-H), 4.46 (1 H, d, J=11
Hz, 22-H), 4.54(1 H, m, 1β-H), 4.95 および 4.99
(1 Hおよび 1 H, それぞれ s, 19-H2), 5.83および 6.4
6 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 Hz, 7- および 6
-H).
−ニ重結合異性化反応 上記の例3で述べた合成方法は5,6−トランス相対物
で汚染されない純粋の5,6−シス異性体類(4)と
(5)を確実に調製する。それらの幾何学的異性体はク
ロマトグラフ的にも分光学的性質からも容易に区別でき
る。必要なら、5,6−シス化合物類(4)と(5)の
それぞれの5,6−トランス生成物類(6)と(7)へ
のヨウ素触媒異性化反応は公知の方法によって行うこと
ができる。エイ.ベルループら、レク・トラブ・チム・
ペイス−バス (A. Verloop et al.,Rec. Trav. Chim. P
ays-Bas) 78,1004(1959)参照。このよう
に、エーテル中の化合物(4)を触媒量のヨウ素
[(4)の量に対して2%]で溶液を拡散日光下に保ち
ながら1時間処理した結果、シスからトランスへの異性
化が行われ、HPLC分離(ゾルバックスシリカカラム
6.2mmx25cm、ヘキサン中0.1%酢酸エチ
ル)で5,6−トランス異性体(6)が得られる(Rv
60ml)。同様に、化合物(5)は上記条件下でのヨ
ウ素での処理により(7)へ異性化され、HPLC(上
記と同条件)分離で純品が得られる(Rv 70ml)。 (6) 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.609 (3 H, s, 18
-H3), 0.967 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1.201 および
1.216 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 27-H
3), 2.88 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H),約 4.2 (2
H, m,3α- および 22-H), 4.57 (1 H, m, 1 β-H), 4.
95 および 4.99 (1 Hおよび 1H,それぞれs, 19-H2), 5.
83 および 6.47 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 H
z, 7- および 6-H). (7) 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.532 (3 H, s, 18
-H3), 1.167 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1.185 (6 H, b
r s, 26-および 27-H3), 2.88 (1 H, br d, J 〜13 Hz,
9β-H), 4.22 (1 H, m, 3α-H), 4.46 (1 H, d, J=11
Hz, 22-H), 4.54(1 H, m, 1β-H), 4.95 および 4.99
(1 Hおよび 1 H, それぞれ s, 19-H2), 5.83および 6.4
6 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 Hz, 7- および 6
-H).
【0052】例5 22−ヨードビタミンD化合物(4)と(5)のヒドロ
キシル基の脱保護 それぞれの22−ヨードビタミンを同じ方法を用い別々
に加水分解した。無水ベンゼン(50μl)中の保護さ
れたトリオール(4)(1mg)溶液へ無水メタノール
(200μl)中でスラリーとしたAG50W−X4イ
オン交換樹脂(20mg,メタノールで予備洗浄した)
を添加した。1滴の水銀(400mg)を加え、得られ
た混合物を室温でアルゴン気下暗所で10時間激しくか
きまぜた。反応物を1:1(v/v)エーテル/酢酸エ
チル(1ml)で希釈し、その溶液をデカンテーション
に付し、分液漏斗に移し、樹脂を1:1エーテル/酢酸
エチル(2x2ml)で洗浄した。統合した有機相を各
5mlの食塩水、1%Na2 S2 O3 、飽和NaHCO
3 、及び再度食塩水で洗浄し、(Na2 SO4 )乾燥
し、蒸発させた(温度35℃以下)。反応混合物の仕上
げ及びそれに続くクロマトグラフィー分離は研究室中で
抑制光を用いて行い、ヨウ素化化合物が光、特に炭素−
ヨウ素結合の吸収波長(259nm)に近い波長の光に
露光されるのをできる限り避けた。分取HPLC(6.
2mmx25cmゾルバックス−シリカカラム、溶離剤
として1:1(v/v)ヘキサン/酢酸エチルを使用)
により少量の(22R,25)−エポキシ−1α−ヒド
ロキシビタミンD3 (8)(Rv34mlで溶離)を得
た。さらに溶離して(22S)−ヨード−1α,25−
ジヒドロキシビタミンD3 (9)(Rv 79ml)を得
た。 UV(EtOH)λmax 264 nm, λmin 227 nm; A264/A
227 = 2.0; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.607 (3 H,
s, 18-H3), 0.975 (3 H, d, J=5.9 Hz, 21-H3), 1.23
および 1.24 (3 Hおよび 3 H, それぞれ s, 26- および
27-H3), 2.83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.2
1 (2 H, m, 3α- および 22-H), 4.44 (1 H,m, 1β-H),
5.00 および 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-
H2), 6.02 (1 H,d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.38 (1 H, d, J
=11.3 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度)542 (M+, 2), 52
4 (M+ - H2O, 31), 506 (M+ - 2H2O, 17), 414 (M+ - H
I, 8),396 (M+ - HI - H2O, 54), 378 (M+ - HI - 2H
2O, 21), 99 (100);質量 C27H41O2I (M+ - H2O) として
計算値 524.2151,実測値 524.2145.
キシル基の脱保護 それぞれの22−ヨードビタミンを同じ方法を用い別々
に加水分解した。無水ベンゼン(50μl)中の保護さ
れたトリオール(4)(1mg)溶液へ無水メタノール
(200μl)中でスラリーとしたAG50W−X4イ
オン交換樹脂(20mg,メタノールで予備洗浄した)
を添加した。1滴の水銀(400mg)を加え、得られ
た混合物を室温でアルゴン気下暗所で10時間激しくか
きまぜた。反応物を1:1(v/v)エーテル/酢酸エ
チル(1ml)で希釈し、その溶液をデカンテーション
に付し、分液漏斗に移し、樹脂を1:1エーテル/酢酸
エチル(2x2ml)で洗浄した。統合した有機相を各
5mlの食塩水、1%Na2 S2 O3 、飽和NaHCO
3 、及び再度食塩水で洗浄し、(Na2 SO4 )乾燥
し、蒸発させた(温度35℃以下)。反応混合物の仕上
げ及びそれに続くクロマトグラフィー分離は研究室中で
抑制光を用いて行い、ヨウ素化化合物が光、特に炭素−
ヨウ素結合の吸収波長(259nm)に近い波長の光に
露光されるのをできる限り避けた。分取HPLC(6.
2mmx25cmゾルバックス−シリカカラム、溶離剤
として1:1(v/v)ヘキサン/酢酸エチルを使用)
により少量の(22R,25)−エポキシ−1α−ヒド
ロキシビタミンD3 (8)(Rv34mlで溶離)を得
た。さらに溶離して(22S)−ヨード−1α,25−
ジヒドロキシビタミンD3 (9)(Rv 79ml)を得
た。 UV(EtOH)λmax 264 nm, λmin 227 nm; A264/A
227 = 2.0; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.607 (3 H,
s, 18-H3), 0.975 (3 H, d, J=5.9 Hz, 21-H3), 1.23
および 1.24 (3 Hおよび 3 H, それぞれ s, 26- および
27-H3), 2.83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.2
1 (2 H, m, 3α- および 22-H), 4.44 (1 H,m, 1β-H),
5.00 および 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-
H2), 6.02 (1 H,d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.38 (1 H, d, J
=11.3 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度)542 (M+, 2), 52
4 (M+ - H2O, 31), 506 (M+ - 2H2O, 17), 414 (M+ - H
I, 8),396 (M+ - HI - H2O, 54), 378 (M+ - HI - 2H
2O, 21), 99 (100);質量 C27H41O2I (M+ - H2O) として
計算値 524.2151,実測値 524.2145.
【0053】同じ様に行った22−ヨード化合物(5)
の加水分解とHPLC(上記と同条件)後に痕跡量の
(22S,25)−エポキシ−1α−ヒドロキシビタミ
ンD3(8)(Rv 28mlで溶離)と(22R)−ヨ
ード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 (11)
(Rv 63ml)を得た。 UV(EtOH)λmax 264 nm, λmin 228 nm; A264/A
228 = 1.7; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.535 (3 H,
s, 18-H3), 1.172 (3 H, d, J=6.5 Hz, 21-H3), 1.224
(6 H, br s, 26-および 27-H3), 2.82 (1 H, br d, J
〜 13 Hz, 9 β-H),4.24 (1 H, m, 3α-H), 4.45 (1 H,
m, 1β-H), 4.47 (1 H, d, J=12 Hz, 22-H), 5.00 お
よび 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02
(1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.37 (1 H, d, J=11.2 Hz,
6-H); MS, m/z ( 相対強度) 542 (M+,8), 524 (M+ - H
2O, 64), 506 (M+ - 2H2O, 19), 414 (M+ - HI, 10), 3
96 (M+- HI - H2O, 62), 378 (M+ - HI - 2H2O, 9), 99
(100);質量 C27H43O3Iとして計算値 542.2257,実測値
542.2248 、質量 C27H41O2I (M+ - H2O) として計算値5
24.2151,実測値 524.2136.
の加水分解とHPLC(上記と同条件)後に痕跡量の
(22S,25)−エポキシ−1α−ヒドロキシビタミ
ンD3(8)(Rv 28mlで溶離)と(22R)−ヨ
ード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 (11)
(Rv 63ml)を得た。 UV(EtOH)λmax 264 nm, λmin 228 nm; A264/A
228 = 1.7; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.535 (3 H,
s, 18-H3), 1.172 (3 H, d, J=6.5 Hz, 21-H3), 1.224
(6 H, br s, 26-および 27-H3), 2.82 (1 H, br d, J
〜 13 Hz, 9 β-H),4.24 (1 H, m, 3α-H), 4.45 (1 H,
m, 1β-H), 4.47 (1 H, d, J=12 Hz, 22-H), 5.00 お
よび 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H2), 6.02
(1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.37 (1 H, d, J=11.2 Hz,
6-H); MS, m/z ( 相対強度) 542 (M+,8), 524 (M+ - H
2O, 64), 506 (M+ - 2H2O, 19), 414 (M+ - HI, 10), 3
96 (M+- HI - H2O, 62), 378 (M+ - HI - 2H2O, 9), 99
(100);質量 C27H43O3Iとして計算値 542.2257,実測値
542.2248 、質量 C27H41O2I (M+ - H2O) として計算値5
24.2151,実測値 524.2136.
【0054】加水分解時間の延長の結果、環状エーテル
(8)または(10)の分が増加する。これらの転換は
出発のトシル化合物でのそれぞれのC(22)−エピマ
ーヨード化合物を関連ずけるのに有用である。それゆ
え、例えば、上記と類似の加水分解条件(水銀は不要)
に付した(22S)−トシル化物(3)は唯一の単離可
能な生成物として(22R,25)−エポキシ−1α−
(OH)−D3 (8)(63%収量)を形成した。
(8)または(10)の分が増加する。これらの転換は
出発のトシル化合物でのそれぞれのC(22)−エピマ
ーヨード化合物を関連ずけるのに有用である。それゆ
え、例えば、上記と類似の加水分解条件(水銀は不要)
に付した(22S)−トシル化物(3)は唯一の単離可
能な生成物として(22R,25)−エポキシ−1α−
(OH)−D3 (8)(63%収量)を形成した。
【0055】
【化30】
【0056】1α−ヒドロキシ−22−ヨード−ビタミ
ンD化合物類の生物学的活性 本発明の新規な化合物類は予想外の生物学的活性パター
ンを発現する。すべての22−ヨード化合物が悪性腫瘍
細胞の分化促進に高い能力を発現した。競争結合試験も
またこれら化合物類が生体内で高度の生物学的活性能力
を有していることを示した。その上、22−ヨード化合
物類は骨カルシウム移動活性が僅かまたは皆無で、生体
内で高度のカルシウム輸送活性を示した。これは本発明
の22−ヨード−ビタミンD3 化合物類で得られた生物
学的検定によって明らかにされ、図1、2及び表1に要
約して示される。図1は公知の活性代謝体1α,25−
ジヒドロキシビタミンD3 と2種の22−ヨード類似体
類の培養中のヒトの白血病細胞(HL−60細胞)の正
常細胞(単核細胞)への分化を誘発する能力の比較を示
す。分化活性は標準の分化検定、図1にNBT(ニトロ
ブルーテトラゾリウム還元)として略記された分化検定
によって評価された。その検定は公知の方法、例えば、
デルーカら (DeLuca et al.)米国特許第4,717,7
21号及びオストレムら、ジャーナル・バイオロジカル
・ケミストリー (Ostrem et al, J. Biol. Chem.) 26
2,14164,1987に示された方法により行われ
た。検定では、試験化合物類の分化活性は、与えられた
試験化合物濃度に対応するHL−60細胞の正常細胞へ
の分化パーセントで示した。
ンD化合物類の生物学的活性 本発明の新規な化合物類は予想外の生物学的活性パター
ンを発現する。すべての22−ヨード化合物が悪性腫瘍
細胞の分化促進に高い能力を発現した。競争結合試験も
またこれら化合物類が生体内で高度の生物学的活性能力
を有していることを示した。その上、22−ヨード化合
物類は骨カルシウム移動活性が僅かまたは皆無で、生体
内で高度のカルシウム輸送活性を示した。これは本発明
の22−ヨード−ビタミンD3 化合物類で得られた生物
学的検定によって明らかにされ、図1、2及び表1に要
約して示される。図1は公知の活性代謝体1α,25−
ジヒドロキシビタミンD3 と2種の22−ヨード類似体
類の培養中のヒトの白血病細胞(HL−60細胞)の正
常細胞(単核細胞)への分化を誘発する能力の比較を示
す。分化活性は標準の分化検定、図1にNBT(ニトロ
ブルーテトラゾリウム還元)として略記された分化検定
によって評価された。その検定は公知の方法、例えば、
デルーカら (DeLuca et al.)米国特許第4,717,7
21号及びオストレムら、ジャーナル・バイオロジカル
・ケミストリー (Ostrem et al, J. Biol. Chem.) 26
2,14164,1987に示された方法により行われ
た。検定では、試験化合物類の分化活性は、与えられた
試験化合物濃度に対応するHL−60細胞の正常細胞へ
の分化パーセントで示した。
【0057】図1に要約した結果は新しい22−ヨード
−ビタミンD3 類似体、特に(22S)−ヨード−1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3 及び(22R)−
ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 は白血
病細胞の分化を促進する点で1α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3 同様強力であることを明らかに示してい
る。そのように、NBT検定において、濃度1x10-7
モルにおける1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 に
よって細胞の約90%が分化を促進されており、同程度
の分化が2つの22−ヨード類似体類によって達成され
ている。
−ビタミンD3 類似体、特に(22S)−ヨード−1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3 及び(22R)−
ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 は白血
病細胞の分化を促進する点で1α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3 同様強力であることを明らかに示してい
る。そのように、NBT検定において、濃度1x10-7
モルにおける1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 に
よって細胞の約90%が分化を促進されており、同程度
の分化が2つの22−ヨード類似体類によって達成され
ている。
【0058】図2は図1と同じ3化合物のビタミンDレ
セプターとの競争結合についての相対的な活性比較を示
す。競争レセプター結合はダムら (Dame et al.)PNA
S82,7825−7829(1985)の記載によっ
て調製されたブタの抽出物を用い、ペールマンら、バイ
オケミストリー (Perlman et al, Biochemistry)29,
190−196(1990)に記載のブタの核抽出物
(PNE)によって行われた。これらのデータは試験さ
れた22−ヨード化合物類、特に22S(化合物9)及
び22R(化合物11)類似体類が高い生体内での生理
学的活性の能力を有することを示すのに用いられる。
セプターとの競争結合についての相対的な活性比較を示
す。競争レセプター結合はダムら (Dame et al.)PNA
S82,7825−7829(1985)の記載によっ
て調製されたブタの抽出物を用い、ペールマンら、バイ
オケミストリー (Perlman et al, Biochemistry)29,
190−196(1990)に記載のブタの核抽出物
(PNE)によって行われた。これらのデータは試験さ
れた22−ヨード化合物類、特に22S(化合物9)及
び22R(化合物11)類似体類が高い生体内での生理
学的活性の能力を有することを示すのに用いられる。
【0059】表1に示すこれらの化合物のカルセミック
(calcemic) 活性に関する生物学的データについては、
表1のデータが(22S)−ヨード−1α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3 の腸内カルシウム輸送の生物学的
活性が1,25−(OH)2D3 よりも高い、すなわち
約2倍の活性を有していることを示す。このデータはま
たこの化合物が1日当たり1μgで6日間与えられても
骨カルシウム移動活性が僅かもしくは皆無であることを
示している。
(calcemic) 活性に関する生物学的データについては、
表1のデータが(22S)−ヨード−1α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3 の腸内カルシウム輸送の生物学的
活性が1,25−(OH)2D3 よりも高い、すなわち
約2倍の活性を有していることを示す。このデータはま
たこの化合物が1日当たり1μgで6日間与えられても
骨カルシウム移動活性が僅かもしくは皆無であることを
示している。
【0060】このように、22−ヨード化合物は骨粗鬆
症、特に閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症の治療用に
用途を見いだす。これら化合物の用途は骨カルシウム移
動活性が低く、正常な分化活性と正常なレセプター結合
力及び高いカルシウム輸送活性からの結果である。
症、特に閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症の治療用に
用途を見いだす。これら化合物の用途は骨カルシウム移
動活性が低く、正常な分化活性と正常なレセプター結合
力及び高いカルシウム輸送活性からの結果である。
【0061】
【表1】
【0062】ラットは3週間ビタミンD欠乏、低カルシ
ウム(0.02%)餌を与えられ、その後6日間毎日表
示の量をプロピレングリコール:エタノール(95:
5)0.1mlで腹腔内に投与された。第7日に血清が
カルシウム分析に供され、十二指腸がマーチンら、アメ
リカン・ジャーナル・フィジオロジー (Martin et al.A
m. J. Physiol.)216,1351−1359(196
9)に記載され、ペールマンら、バイオケミストリー
(Perlman et al. Biochemistry)29,190−186
(1990)に変更された方法での腸内カルシウム輸送
試験に供された。
ウム(0.02%)餌を与えられ、その後6日間毎日表
示の量をプロピレングリコール:エタノール(95:
5)0.1mlで腹腔内に投与された。第7日に血清が
カルシウム分析に供され、十二指腸がマーチンら、アメ
リカン・ジャーナル・フィジオロジー (Martin et al.A
m. J. Physiol.)216,1351−1359(196
9)に記載され、ペールマンら、バイオケミストリー
(Perlman et al. Biochemistry)29,190−186
(1990)に変更された方法での腸内カルシウム輸送
試験に供された。
【0063】治療目的には本発明の新規な化合物類は、
当技術分野で慣用の方法に準じて、無害溶媒類中の溶
液、または適当な無害溶媒もしくは坦体による乳剤、懸
濁液もしくは分散液、または固体坦体を含む丸剤、錠剤
もしくはカプセルとして処方することができる。局所用
にはそれ用として前記化合物類が適当なクリーム、軟膏
または同様なベヒクルに有利に処方される。そのどの処
方でも、前記無害溶媒、担体、固体担体、その他の安定
剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤または風味剤
などの薬学的に許容され、無害な付形剤を含むことがで
きよう。
当技術分野で慣用の方法に準じて、無害溶媒類中の溶
液、または適当な無害溶媒もしくは坦体による乳剤、懸
濁液もしくは分散液、または固体坦体を含む丸剤、錠剤
もしくはカプセルとして処方することができる。局所用
にはそれ用として前記化合物類が適当なクリーム、軟膏
または同様なベヒクルに有利に処方される。そのどの処
方でも、前記無害溶媒、担体、固体担体、その他の安定
剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤または風味剤
などの薬学的に許容され、無害な付形剤を含むことがで
きよう。
【0064】その化合物類は適当な無菌溶液の注射、静
脈注入により、または消化管を経る経口薬の形で、また
は局所的には軟膏、ローションの形で、または適当なは
り膏薬として有利に投与される。悪性腫瘍の治療には本
発明の22−ヨードビタミンD化合物類は悪性細胞の増
殖を抑制し、正常な単球大食細胞への分化を誘発するの
に十分な服量で患者に投与される。適当な服量は1日当
たり化合物0.5〜500μgで、その服量は、この分
野で良く理解されているように、治療すべき病気、その
程度、及び患者の対応または状態によって調整される。
脈注入により、または消化管を経る経口薬の形で、また
は局所的には軟膏、ローションの形で、または適当なは
り膏薬として有利に投与される。悪性腫瘍の治療には本
発明の22−ヨードビタミンD化合物類は悪性細胞の増
殖を抑制し、正常な単球大食細胞への分化を誘発するの
に十分な服量で患者に投与される。適当な服量は1日当
たり化合物0.5〜500μgで、その服量は、この分
野で良く理解されているように、治療すべき病気、その
程度、及び患者の対応または状態によって調整される。
【0065】
【発明の効果】本発明の22−ヨード−ビタミンD3 化
合物類は、生体内での生理学的活性の高さの目安を示す
ビタミンDレセプターへの結合活性が相対的に高く、悪
性腫瘍細胞の分化を相対的に高度に誘発し、骨のカルシ
ウム移動活性が僅かまたは皆無であり、かつ高度の生体
内でのカルシウム輸送活性を示すので、老人性、閉経
後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の治療に好適に用い
られる。本発明の薬学的組成物は、前記本発明の化合物
類を含んでなることにより、上記治療用途に好適に用い
られる。また本発明の化合物類は、本発明の製造方法に
よって初めて合成することができたものである。
合物類は、生体内での生理学的活性の高さの目安を示す
ビタミンDレセプターへの結合活性が相対的に高く、悪
性腫瘍細胞の分化を相対的に高度に誘発し、骨のカルシ
ウム移動活性が僅かまたは皆無であり、かつ高度の生体
内でのカルシウム輸送活性を示すので、老人性、閉経
後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の治療に好適に用い
られる。本発明の薬学的組成物は、前記本発明の化合物
類を含んでなることにより、上記治療用途に好適に用い
られる。また本発明の化合物類は、本発明の製造方法に
よって初めて合成することができたものである。
【図1】従来のビタミンD3 化合物と2種の新しい22
−ヨード−ビタミンD3 化合物類それぞれの濃度に対す
るHL−60細胞の分化%を示したグラフである。
−ヨード−ビタミンD3 化合物類それぞれの濃度に対す
るHL−60細胞の分化%を示したグラフである。
【図2】図1と同じ3種の化合物の濃度に対する競争結
合能力を示したグラフである。
合能力を示したグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 ラフアール アール. シシンスキー ポーランド パスツーラ 1 ワルソー 02−093 ユニバーシテイ オブ ワルソ ー デパートメント オブ ケミストリー
Claims (18)
- 【請求項1】 下記構造I又はIIを有するビタミンD
化合物。 【化1】 [式中、Xはヨウ素原子または放射性ヨウ素原子であ
り、Y1 及びY2 は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基からなる群から選ば
れ、Rは水素原子、アリール基、アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基またはフルオロアルキル基であり、または
Rは下記の側鎖フラグメントであってよい。 【化2】 (式中、R1 は水素原子、ヒドロキシ基または保護され
たヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそれぞれアルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基か
らなる群から選ばれ、または互いに結合して−(CH
2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数である。)を表
し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、O−
アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフル
オロアルキル基からなる群から選ばれ、R5 は水素原
子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及
びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、nは1〜
5の値をもつ整数である。)] - 【請求項2】 22S−ヨード−ビタミンD3 、22S
−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD3 、22S−ヨ
ード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、22S−ヨード
−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 、22R−ヨ
ード−ビタミンD3 、22R−ヨード−25−ヒドロキ
シビタミンD3 、22R−ヨード−1α−ヒドロキシビ
タミンD3 、及び22R−ヨード−1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3 からなる群から選ばれる請求項1記
載のビタミンD化合物。 - 【請求項3】 放射性ヨウ素原子が 123I、 125I、
129I及び 131Iからなる群から選ばれる請求項1記載
のビタミンD化合物。 - 【請求項4】 薬学的に許容される付形剤とともに請求
項1記載の22−ヨード−ビタミンD化合物を含んでな
る骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物。 - 【請求項5】 22−ヨード−ビタミンD化合物が22
S−ヨード−ビタミンD3 、22S−ヨード−25−ヒ
ドロキシビタミンD3 、22S−ヨード−1α−ヒドロ
キシビタミンD3 、22S−ヨード−1α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3 、22R−ヨード−ビタミンD
3 、22R−ヨード−25−ヒドロキシビタミンD3 、
22R−ヨード−1α−ヒドロキシビタミンD3 、及び
22R−ヨード−1α,25−ジヒドロキシビタミンD
3 からなる群から選ばれる請求項4記載の薬学的組成
物。 - 【請求項6】 22−ヨード−ビタミンD3 化合物を調
製する方法であって、 下記構造式VII及びVIIIの化合物からなる群から
選ばれる22−ヒドロキシ中間体を調製する工程 【化3】 [式中、Y1 及びY2 は同一でも異なっていてもよく、
それぞれヒドロキシ保護基であり、Y3 は水素原子であ
り、Rは水素原子、アリール基、アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基またはフルオロアルキル基であり、または
Rは下記の側鎖フラグメントであってよい。 【化4】 (式中、R1 は水素原子、ヒドロキシ基または保護され
たヒドロキシ基を表し、R2 及びR3 はそれぞれアルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基か
らなる群から選ばれ、または互いに結合して−(CH
2 )m −基(mは2〜5の値をもつ整数である。)を表
し、R4 は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、O−
アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフル
オロアルキル基からなる群から選ばれ、R5 は水素原
子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及
びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、nは1〜
5の値をもつ整数である。)]、 ヒドロキシ保護された中間体VIIまたはVIIIを適
当な溶媒中でハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロ
ゲン化アリールスルホニルと反応させて対応する下記構
造式VIIまたはVIIIを有する22−O−アルキル
−または22−O−アリールスルホニル誘導体を得る工
程 【化5】 (式中、Y3 は−SO2 −アルキルまたは−SO2 −ア
リールである。)、 スルホニル誘導体を適当な溶媒中でヨウ素イオン供給源
をもつ試薬と、水銀の存在下、炭素−ヨウ素結合吸収波
長に近い波長の光の不在下で、0℃から溶媒の沸点まで
の範囲の温度で反応させて下記の構造式I又はIIを有
する22−ヨード化合物を得る工程 【化6】 (式中、Y1 及びY2 はヒドロキシ保護基であり、Rは
上記で規定した通りである。)、及びスルホニル誘導体
VIIまたはVIIIを得た後であってヨウ素イオン供
給源をもつ試薬との反応の前、または上記22−ヨード
化合物I又はIIを得た後にヒドロキシ保護基を除去
し、Y1 及びY2 がともに水素原子である構造式Iまた
はIIの22−ヨード−1α−ヒドロキシル化ビタミン
D3 化合物を得る工程を含んでなる方法。 - 【請求項7】 22−ヒドロキシ中間体を調製する工程
がアルデヒド出発物質を下記構造の化合物IV及びVか
らなる群から選ぶ工程 【化7】 (式中、Y1 及びY2 はそれぞれヒドロキシ保護基であ
り、R6 は水素原子を表す。)、及び該アルデヒド出発
物質を不活性溶媒中で有機金属試薬と反応させる工程を
含んでなる請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 22−ヒドロキシ中間体を調製する工程
がエステル出発物質を下記構造の化合物IV及びVから
なる群から選ぶ工程 【化8】 (式中、Y1 及びY2 は同じでも異なっていてもよく、
それぞれ水素原子及びヒトロキシ保護基からなる群から
選ばれ、R6 はO−アルキル基またはO−アリール基で
ある。)、 該エステル出発物質を有機金属試薬と反応させて構造式
IV又はV(R6 は請求項6で規定したRを表す。)の
22−ケトン化合物を得る工程、 必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工程、及
び該22−ケトン化合物の22−オキソ基を適当な還元
剤を用いて還元する工程を含んでなる請求項6記載の方
法。 - 【請求項9】 22−ヒドロキシ中間体を調製する工程
が下記構造を有するジエン保護されたアルデヒド誘導体
III 【化9】 (式中、Y1 及びY2 はそれぞれヒドロキシ保護基であ
り、R6 は水素原子を表す。)を不活性溶媒中で有機金
属試薬と反応させ、下記構造を有する付加体VI 【化10】 (式中、Rは請求項6で規定した通りであり、Y3 は水
素原子を表す。)を調製する工程、及び該付加体VIを
22−ヒドロキシ中間体VIIに変換する工程を含んで
なる請求項6記載の方法。 - 【請求項10】 22−ヒドロキシ中間体を調製する工
程が下記構造のジエン保護されたエステル誘導体III 【化11】 (式中、Y1 及びY2 は請求項6で規定した通りであ
り、R6 はO−アルキル基またはO−アリール基であ
る。)を有機金属試薬と反応させて構造式IIIの22
−ケトン化合物(R6 は請求項6で規定したRであ
る。)を生成させる工程、 必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工程、 該22−ケトン化合物の22−オキソ基を適当な還元剤
を用いて還元させて下記構造を有する付加体VI 【化12】 (式中、Y3 は水素原子である。)を生成させる工程、
及び該付加体VIを22−ヒドロキシ中間体VIIに変
換する工程を含んでなる請求項6記載の方法。 - 【請求項11】 22−ヒドロキシ中間体に変換する工
程が、トリアゾリン基を除去して5,7−ジエンステロ
イド中間体を形成させ、該5,7−ジエンステロイド中
間体を紫外線照射に付して対応するプレビタミンD化合
物を得て、及び該プレビタミンD化合物を溶媒中で約5
0℃から約90℃の温度で中間体VIIが得られるのに
十分な時間をかけて異性化することを含んでなる請求項
9又は10記載の方法。 - 【請求項12】 有機金属試薬が構造式RMgX(Rは
請求項6で規定した通りであり、Xはハロゲン原子であ
る。)を有するハロゲン化アルキルマグネシウム及び構
造式RLi(Rは請求項6で規定した通りである。)を
有するアルキルリチウムからなる群から選ばれる請求項
7、8、9又は10記載の方法。 - 【請求項13】 ヨウ素イオン供給源を有する試薬が有
機ヨウ化物及び無機ヨウ化物からなる群から選ばれる請
求項6記載の方法。 - 【請求項14】 有機ヨウ化物がヨウ化テトラアルキル
アンモニウム類及びそれらの混合物からなる群から選ば
れる請求項13記載の方法。 - 【請求項15】 無機ヨウ化物がヨウ化アルカリ金属
類、ヨウ化アンモニウム及びそれらの混合物からなる群
から選ばれる請求項13記載の方法。 - 【請求項16】 スルホニル誘導体をヨウ素イオン供給
源を有する試薬と反応させる工程が約259nmの波長
を有する光線の不在下で行われる請求項6記載の方法。 - 【請求項17】 ヨウ素化化合物が含まれる反応のいず
れか1つの反応中の反応媒体中に水銀を加える工程をさ
らに含む請求項6記載の方法。 - 【請求項18】 ヨウ素イオンによるスルホニルオキシ
誘導体の求核置換反応中の反応媒体中に炭酸カルシウム
を加える工程をさらに含む請求項6記載の方法。
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US08/060,230 | 1993-05-11 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009510021A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク | ビタミンd核受容体において活性のあるビタミンd誘導体、その製造および使用 |
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ATE186538T1 (de) * | 1991-08-09 | 1999-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen für vitamin-d-derivate sowie verbindungen |
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- 1994-05-11 EP EP94303389A patent/EP0624573B1/en not_active Expired - Lifetime
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JP2009510021A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク | ビタミンd核受容体において活性のあるビタミンd誘導体、その製造および使用 |
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EP0624573B1 (en) | 1997-10-15 |
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EP0624573A1 (en) | 1994-11-17 |
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