JPH06329622A - ヨードビタミンｄ３ 化合物類及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２２−位がヨウ素原子で置換された１α−ヒ
ドロキシ−２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物類、前記
化合物を含んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、
及び前記化合物の調製方法。 【効果】 骨のカルシウム移動活性が僅かまたは皆無で
あり、かつ高度のカルシウム輸送を示す化合物類であ
り、老人性、閉経後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の
治療に好適に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生物学的に活性なビタミ
ンＤ₃ 化合物類に関し、より詳しくは本発明は１α−ヒ
ドロキシル化−２２−ヨウ素化ビタミンＤ₃ 化合物類及
びそれの調製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤの１α−ヒドロキシル化代謝生成物−その最も重要
なものは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ −は動物及びヒト
におけるカルシウム恒常性（ホメオスタシス）の高度に
強力な調節剤であることが知られており、極く最近それ
らの細胞分化活性が確認された。ブイ．オストレムら、
プロシーデイング・ナショナル・アカデミック・サイエ
ンス・米国 (V. Ostrem et al, Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA)（１９８７）８４，２６１０参照。その結果、
異なった側鎖構造を有する化合物類、異なったヒドロキ
シル化パターンを有する化合物類または異なった立体化
学を有する化合物類などのこれら代謝生成物の多数の構
造類似体が調製され試験されてきた。そのような類似体
のうち重要な例は１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、１α
−ヒドロキシビタミンＤ₂ 、１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃ の種々の側鎖フッ素化誘導体類及び種々の
側鎖同族化類似体類である。これら公知の化合物のうち
いくつかは生体内、試験管内で高度に強力な活性を示
し、これらのあるものは細胞分化活性とカルシウム調節
活性の興味ある分離を示すことが見い出された。この活
性の差はこれらの化合物に有利な治療活性像を与え、そ
のため多数のこれら化合物は腎臓骨ジストロフィー、ビ
タミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾せん及びある種の
悪性腫瘍など多種の疾病の治療に使用中または使用提案
中である。

【０００３】

【課題を解決するための手段】薬理学的に重要なビタミ
ンＤ類似体類の探究に努力を続けた結果、ここに数種の
新しい２２−ヨウ素化ビタミンＤ₃ 化合物類が合成され
た。その２２−ヨウ素化化合物類はビタミンＤレセプタ
ーとの比較的高い結合親和性を示し、それゆえ高度の生
体内での生物学的活性に関する能力を示す。さらにこれ
らの化合物類は比較的に高い悪性腫瘍細胞の分化を誘発
した。また、これら２２−ヨード化合物類は骨カルシウ
ム移動（動態化）(mobilization)活性が僅かまたは皆無
で高い生体内カルシウム輸送 (transport)活性を示し
た。したがって、２２−ヨード化合物類は骨粗鬆症、特
に老人性骨粗鬆症及び閉経後骨粗鬆症の治療用に有望で
ある。このヨード化合物類は放射性ヨウ素で標識して１
α，２５−（ＯＨ）₂ −Ｄ₃検定に用いることができ
る。

【０００４】すなわち、本発明は下記の一般構造式Ｉ又
はＩＩを有する生物学的に活性な１α−ヒドロキシ−２
２−ヨウ素化ビタミンＤ₃ 化合物類及びその調製方法を
提供する：

【０００５】

【化１３】

【０００６】式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同一でも異なってい
てもよく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基から
なる群から選ばれ、Ｒは水素原子、アリール基、アルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基
であり、またはＲは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。

【０００７】

【化１４】

【０００８】式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシ基また
は保護されたヒドロキシ基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそれ
ぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロア
ルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合した
とき−（ＣＨ₂ ）_m −基（ｍは２〜５の値をもつ整数で
ある。）を表し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒドロキシ基、フッ
素原子、Ｏ−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ
⁵ は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシア
ルキル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ば
れ、ｎは１〜５の値をもつ整数である。

【０００９】側鎖の特に重要な例は下記の一般式
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）で表され、すなわ
ち、それぞれ（２２Ｓ）−ヨード−２５−ヒドロキシビ
タミンＤ₃ （ａ）、（２２Ｓ）−ヨードビタミンＤ₃
（ｂ）、（２２Ｒ）−ヨード−２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ₃ （ｃ）、（２２Ｒ）−ヨードビタミンＤ₃ （ｄ）
における側鎖である：

【００１０】

【化１５】

【００１１】すなわち本発明は、（１）下記構造Ｉ又は
ＩＩを有するビタミンＤ化合物

【００１２】

【化１６】

【００１３】［式中、Ｘはヨウ素原子または放射性ヨウ
素原子であり、Ｙ¹ 及びＹ² は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基からなる
群から選ばれ、Ｒは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはＲは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。

【００１４】

【化１７】

【００１５】（式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシ基ま
たは保護されたヒドロキシ基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−（ＣＨ₂ ）_m −基（ｍは２〜５の値をもつ整数であ
る。）を表し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素
原子、Ｏ−アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ⁵
は水素原子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアル
キル基及びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、
ｎは１〜５の値をもつ整数である。）］、（２）２２Ｓ
−ヨード−ビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−２５−ヒド
ロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨード−ビタミンＤ₃ 、
２２Ｒ−ヨード−２５−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、２２
Ｒ−ヨード−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、及び２２
Ｒ−ヨード−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃か
らなる群から選ばれる（１）項記載のビタミンＤ化合
物、（３）放射性ヨウ素原子が ¹²³Ｉ、 ¹²⁵Ｉ、 ¹²⁹Ｉ
及び ¹³¹Ｉからなる群から選ばれる（１）項記載のビタ
ミンＤ化合物、（４）薬学的に許容される付形剤ととも
に（１）項記載の２２−ヨード−ビタミンＤ化合物を含
んでなる骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物、（５）２２
−ヨード−ビタミンＤ化合物が２２Ｓ−ヨード−ビタミ
ンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−２５−ヒドロキシビタミンＤ
₃ 、２２Ｓ−ヨード−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、
２２Ｓ−ヨード−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
₃ 、２２Ｒ−ヨード−ビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨード−
２５−ヒドロキシビタミンＤ₃、２２Ｒ−ヨード−１α
−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、及び２２Ｒ−ヨード−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ からなる群から選
ばれる化合物である（４）項記載の薬学的組成物、
（６）２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物を調製する方
法であって、下記構造式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物か
らなる群から選ばれる２２−ヒドロキシ中間体を調製す
る工程

【００１６】

【化１８】

【００１７】［式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同一でも異なって
いてもよく、それぞれヒドロキシ保護基であり、Ｙ³ は
水素原子であり、Ｒは水素原子、アリール基、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基で
あり、またはＲは下記の側鎖フラグメントであってよ
い。

【００１８】

【化１９】

【００１９】（式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシ基ま
たは保護されたヒドロキシ基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそ
れぞれアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロ
アルキル基からなる群から選ばれ、または互いに結合し
て−（ＣＨ₂ ）_m −基（ｍは２〜５、好ましくは３〜５
の値をもつ整数である。）を表し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒ
ドロキシ基、フッ素原子、Ｏ−アシル基、アルキル基、
ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基からなる
群から選ばれ、Ｒ⁵ は水素原子、フッ素原子、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基から
なる群から選ばれ、ｎは１〜５の値をもつ整数であ
る。）］、ヒドロキシ保護された中間体ＶＩＩまたはＶ
ＩＩＩを適当な溶媒中でハロゲン化アルキルスルホニル
またはハロゲン化アリールスルホニルと反応させて対応
する下記構造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩを有する２２−Ｏ
−アルキル−または２２−Ｏ−アリールスルホニル誘導
体を得る工程

【００２０】

【化２０】

【００２１】（式中、Ｙ³ は−ＳＯ₂ −アルキルまたは
−ＳＯ₂ −アリールである。）、スルホニル誘導体を適
当な溶媒中でヨウ素イオン供給源をもつ試薬と、水銀の
存在下、炭素−ヨウ素結合吸収波長に近い波長の光の不
在下で、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で反応さ
せて下記の構造式Ｉ又はＩＩを有する２２−ヨード化合
物を得る工程

【００２２】

【化２１】

【００２３】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² はヒドロキシ保護基
であり、Ｒは上記で規定した通りである。）、及びスル
ホニル誘導体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを得た後であってヨ
ウ素イオン供給源をもつ試薬との反応の前、または上記
２２−ヨード化合物Ｉ又はＩＩを得た後にヒドロキシ保
護基を除去し、Ｙ¹ 及びＹ² がともに水素原子である構
造式ＩまたはＩＩの２２−ヨード−１α−ヒドロキシル
化ビタミンＤ₃ 化合物を得る工程を含んでなる方法、
（７）２２−ヒドロキシ中間体を調製する工程がアルデ
ヒド出発物質を下記構造の化合物ＩＶ及びＶからなる群
から選ぶ工程

【００２４】

【化２２】

【００２５】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれヒドロキ
シ保護基であり、Ｒ⁶ は水素原子を表す。）、及び該ア
ルデヒド出発物質を不活性溶媒中で有機金属試薬と反応
させる工程を含んでなる（６）項記載の方法、（８）２
２−ヒドロキシ中間体を調製する工程がエステル出発物
質を下記構造の化合物ＩＶ及びＶからなる群から選ぶ工
程

【００２６】

【化２３】

【００２７】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同じでも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子及びヒトロキシ保護基か
らなる群から選ばれ、Ｒ⁶ はＯ−アルキル基またはＯ−
アリール基である。）、該エステル出発物質を有機金属
試薬と反応させて構造式ＩＶ又はＶ（Ｒ⁶ は（６）項で
規定したＲを表す。）の２２−ケトン化合物を得る工
程、必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工
程、及び該２２−ケトン化合物の２２−オキソ基を適当
な還元剤を用いて還元する工程を含んでなる（６）項記
載の方法、（９）２２−ヒドロキシ中間体を調製する工
程が下記構造を有するジエン保護されたアルデヒド誘導
体ＩＩＩ

【００２８】

【化２４】

【００２９】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれヒドロキ
シ保護基であり、Ｒ⁶ は水素原子を表す。）を不活性溶
媒中で有機金属試薬と反応させ、下記構造を有する付加
体ＶＩ

【００３０】

【化２５】

【００３１】（式中、Ｒは（６）項で規定した通りであ
り、Ｙ³ は水素原子を表す。）を調製する工程、及び該
付加体ＶＩを２２−ヒドロキシ中間体ＶＩＩに変換する
工程を含んでなる（６）項記載の方法、（１０）２２−
ヒドロキシ中間体を調製する工程が下記構造のジエン保
護されたエステル誘導体ＩＩＩ

【００３２】

【化２６】

【００３３】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² は（６）項で規定し
た通りであり、Ｒ⁶ はＯ−アルキル基またはＯ−アリー
ル基である。）を有機金属試薬と反応させて構造式ＩＩ
Ｉの２２−ケトン化合物（Ｒ⁶ は（６）項で規定したＲ
である。）を生成させる工程、必要ならばいずれかのヒ
ドロキシ基を保護する工程、該２２−ケトン化合物の２
２−オキソ基を適当な還元剤を用いて還元させて下記構
造を有する付加体ＶＩ

【００３４】

【化２７】

【００３５】（式中、Ｙ³ は水素原子である。）を生成
させる工程、及び該付加体ＶＩを２２−ヒドロキシ中間
体ＶＩＩに変換する工程を含んでなる（６）項記載の方
法、（１１）２２−ヒドロキシ中間体に変換する工程
が、トリアゾリン基を除去して５，７−ジエンステロイ
ド中間体を形成させ、該５，７−ジエンステロイド中間
体を紫外線照射に付して対応するプレビタミンＤ化合物
を得て、及び該プレビタミンＤ化合物を溶媒中で約５０
℃から約９０℃の温度で中間体ＶＩＩが得られるのに十
分な時間をかけて異性化することを含んでなる（９）又
は（１０）項記載の方法、（１２）有機金属試薬が構造
式ＲＭｇＸ（Ｒは（６）項で規定した通りであり、Ｘは
ハロゲン原子である。）を有するハロゲン化アルキルマ
グネシウム及び構造式ＲＬｉ（Ｒは（６）項で規定した
通りである。）を有するアルキルリチウムからなる群か
ら選ばれる（７）、（８）、（９）又は（１０）項記載
の方法、（１３）ヨウ素イオン供給源を有する試薬が有
機ヨウ化物及び無機ヨウ化物からなる群から選ばれる
（６）項記載の方法、（１４）有機ヨウ化物がヨウ化テ
トラアルキルアンモニウム類及びそれらの混合物からな
る群から選ばれる（１３）項記載の方法、（１５）無機
ヨウ化物がヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウム
及びそれらの混合物からなる群から選ばれる（１３）項
記載の方法、（１６）スルホニル誘導体をヨウ素イオン
供給源を有する試薬と反応させる工程が約２５９ｎｍの
波長を有する光線の不在下で行われる（６）項記載の方
法、（１７）ヨウ素化化合物が含まれる反応のいずれか
１つの反応中の反応媒体中に水銀を加える工程をさらに
含む（６）項記載の方法、及び（１８）ヨウ素イオンに
よるスルホニルオキシ誘導体の求核置換反応中の反応媒
体中に炭酸カルシウムを加える工程をさらに含む（６）
項記載の方法を提供するものである。

【００３６】また本発明の好ましい態様は（１９）骨粗
鬆症を治療する方法であって、上記構造式Ｉ又はＩＩ
（ただし２２−位はヨウ素原子である。）を有する２２
−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物の有効量を患者に投与す
ることを含んでなる方法、（２０）２２−ヨード−ビタ
ミンＤ₃ 化合物が１日当たりの服量で約０．５μｇから
約５００μｇ投与される（１９）項記載の方法、（２
１）骨粗鬆症が老人性骨粗鬆症である（１９）項記載の
方法、（２２）骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症である（１
９）項記載の方法、（２３）２２−ヨード−ビタミンＤ
₃ 化合物が閉経中及びそれに続いて女子に投与される
（２２）項記載の方法、（２４）２２−ヨード−ビタミ
ンＤ₃ 化合物が閉経前及び閉経開始時の女子に投与され
る（２２）項記載の方法、（２５）骨粗鬆症が低骨代謝
骨粗鬆症である（１９）項記載の方法、（２６）２２−
ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物が患者によって消化されか
つ無毒である液体ベヒクル中の溶液としてカプセル化さ
れ経口投与される（１９）項記載の方法、（２７）２２
−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物が徐々に放出される形の
製剤で投与される（１９）項記載の方法、及び（２８）
２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物が分割服量で毎日投
与される（１９）項記載の方法を含む。

【００３７】本明細書の説明及び特許請求の範囲で用い
た用語、「ヒドロキシ保護基」は後続の反応中にヒドロ
キシ官能基の保護のために通常用いられる基を指し、例
えば、アシル基またはアルキルシリル基（例えば、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基）、及び類似のアルキルまたはアリールシ
リルラジカル、またはアルコキシアルキル基（例えばメ
トキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシ
エチル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロ
ピラニル基）である。「保護されたヒドロキシ」は上記
のヒドロキシ保護基の１つにより誘導されるヒドロキシ
官能基である。「アルキル」は合計炭素数１〜１０の直
鎖または分岐の炭化水素基であり、すべての異性体を含
み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどであり、用語「ヒドロキ
シアルキル」、「フロオロアルキル」及び「アリールア
ルキル」は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、フルオロ
またはアリール基によりそれぞれ置換されたアルキルラ
ジカルを指す。「アシル」基は合計１〜６個の炭素を有
するアルカノイル基であり、すべての異性体を含み、あ
るいは、アロイル基、例えば、ベンゾイル基またはハロ
−、ニトロ−もしくはアルキル−置換したベンゾイル
基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロピロキシカルボニルなどのアルキル−Ｏ−ＣＯ−型
のアルコキシカルボニル基、またはオキサリル、マロニ
ル、スクシノイル、グルタロイルまたはアジポイルのよ
うなジカルボキシルアシル基である。用語「アリール」
はフェニル基またはアルキル−、ニトロ−もしくはハロ
−置換したフェニル基を意味する。用語「アルコキシ」
はアルキル−Ｏ−基を意味する。

【００３８】Ｃ−２０（メチル）及びＣ−２２（ヨウ
素）における置換基につけた波印はこれら置換基がＲま
たはＳ立体配置のどちらであってもよいことを示す。上
記の基本的な構造を有する１α−ヒドロキシ−２２−ヨ
ードビタミンＤ化合物類の調製は下記の一般構造式ＩＩ
Ｉのジエン保護された誘導体または一般構造式ＩＶ及び
ＶのビタミンＤ化合物類から出発して行うことができ
る：

【００３９】

【化２８】

【００４０】式中、Ｙ¹ 及びＹ² は上記に規定した通り
であり、Ｒ⁶ は水素原子、Ｏ−アルキル基またはＯ−ア
リール基を表す。Ｃ−２２アルデヒド類ＩＩＩ、ＩＶま
たはＶ（Ｒ⁶ ＝水素）の適切な不活性溶媒中におけるＲ
ＭｇＸ（Ｒは上記に規定した通りであり、Ｘはハロゲン
原子である。）の構造を有するハロゲン化アルキルマグ
ネシウムまたはＲＬｉ（Ｒは上記に規定した通りであ
る。）の構造を有するアルキルリチウム試薬との反応
は、それぞれ一般式ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの２２−
ヒドロキシ化合物類（Ｙ³ ＝Ｈ）を提供する。別法とし
て、同じ化合物ＶＩ〜ＶＩＩＩは、一般式ＩＩＩ、ＩＶ
及びＶ（Ｒ⁶ は上記に規定したＲと同じである。）の２
２−ケトン類が得られる上記の有機金属試薬類とエステ
ル類ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ（Ｒ⁶ はＯ−アルキル又はＯ−
アリール）との注意深く制御された反応条件下での反
応、及びそれに続くこれら化合物中の２２−オキソ基の
適切な還元剤による還元反応（例えば、水素化物還元）
により得ることができる。

【００４１】

【化２９】

【００４２】基本的な条件に付された付加体ＶＩ（Ｙ³
＝Ｈ）は次に５，７−ジエンステロイドに変えられ、さ
らに紫外線照射からなる周知の方法を経た熱異性化反応
によりＶＩＩ（Ｙ³ ＝Ｈ）が得られる。

【００４３】好ましくはすべての残っているヒドロキシ
基を保護された２２−ヒドロキシ中間体ＶＩＩ及びＶＩ
ＩＩ（Ｙ³ ＝Ｈ）は、次に適切な溶媒（例えばビリジ
ン）中でハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロゲン
化アリールスルホニル（例えば塩化メタンスルホニル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル）によって処理されて、対
応する２２−Ｏ−アルキルスルホニルまたはアリールス
ルホニル誘導体（上記ＶＩＩまたはＶＩＩＩで示す構
造、ただしＹ³ はアルキル−ＳＯ₂ −またはアリール−
ＳＯ₂ −である化合物）が得られる。これらスルホン酸
塩は次に適切な溶媒（好ましくはアセトン、２−ブタノ
ン、２−プロパノール、アセトニトリルなど）中で０℃
からその溶媒の沸点までの範囲の温度においてヨウ素イ
オン供給源として作用する試薬（無機ヨウ化物、例えば
ヨウ化アルカリ金属類、ヨウ化アンモニウムなど及び有
機ヨウ化物、例えばヨウ化テトラアルキルアンモニウム
など）による求核置換反応に付され、それによりスルホ
ン酸基が置換され、上記の構造式Ｉ及びＩＩで表される
２２−ヨード化合物類が得られる。反応媒体中での少量
のヨウ素の発生によつて生じる望ましくない５，６−二
重結合の異性化反応（Ｃ−Ｉ結合のラジカル解離）を避
けるため、この置換反応は水銀の存在下、暗所で行う必
要がある。副反応（誘発脱離反応）で形成される強酸を
中和するために反応媒体中へ炭酸カルシウムを添加する
のが有利である。

【００４４】また、２２−スルホン酸塩類の同位体標識
ヨウ化物（例えば、ＮＨ₄ ¹²³Ｉ、Ｎａ ¹²⁵Ｉ、Ｎａ ¹²⁹
Ｉ、Ｎａ ¹³¹Ｉなど）との反応は、同位体標識体とした
２２−ヨード化合物Ｉ及びＩＩの調製に便利な手段を提
供することは明らかである。求核置換に対する脂肪族ヨ
ード誘導体の公知の感受率に応じて、それらの放射性ヨ
ード化化合物もまた未標識誘導体Ｉ又はＩＩの同位体標
識ヨウ化物との反応（すなわち、同位体交換法）によっ
て調製することができる。担体なしの放射性ヨウ素で標
識した高度の特異活性（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌまで）
のビタミン類をこの方法で簡単に製造することができ
る。これらの放射性標識ビタミンＤ誘導体類は種々の公
知の結合検定及び他の実験研究でのトレーサーとしての
用途が容易に見いだせる。

【００４５】調製工程の次の工程はヒドロキシ保護基の
除去を含んでなり、上記の１α−ヒドロキシビタミン構
造式Ｉ及びＩＩ（Ｙ¹ 、Ｙ² 及びＲ¹ は水素）または１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ構造（Ｙ¹ 、Ｙ² が
水素でＲ¹ はヒドロキシル基）で表される遊離ヒドロキ
シ化合物を作る。それとは別に、ヒドロキシル基の脱保
護は２２−スルホン酸塩について行われ、構造式ＶＩＩ
及びＶＩＩＩの化合物（Ｙ³ はアルキル−ＳＯ₂ −また
はアリール−ＳＯ₂ −であり、Ｙ¹ 、Ｙ² 及びＲ¹ は水
素である）が得られ、それは次に置換反応に付して２２
−ヨード化合物Ｉ及びＩＩ（Ｙ¹ 、Ｙ² 及びＲ¹ は水素
原子）にまですることができる。もし２種のＣ２２エピ
マー類の混合物が得られれば、２２−アルコール類、ス
ルホン酸塩及び／またはヨード化物は、クロマトグラフ
ィ法により分離することができる。もし必要ならば、
５，６−シス化合物Ｉ、ＩＶ及びＶＩＩはそれぞれ公知
のヨード触媒異性化法により対応する５，６−トランス
対応分ＩＩ、Ｖ及びＶＩＩＩ（及びその逆に）に容易に
転換することができる。

【００４６】

【実施例】本発明を以下の例示的実施例によってより具
体的に説明する。これらの例において、アラビヤ数字
（例えば、１、２、３）で識別した生成物は上記の説明
及びスキーム中で識別したそれぞれの構造に対応する。例１ ビタミンＤ Ｃ−２２アルデヒド１の、ブロモ化合物Ａ
から誘導したグリニャール試薬との反応（スキーム１） 無水エーテル（０．３ｍｌ）中の公知である４−ブロモ
−２−メチル−２（トリエチルシリルオキシ）ブタン
（Ａ）（９４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を無水エーテル
（０．３ｍｌ）中のマグネシウム粉末（９．７ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ，〜５０メッシュ，アルドリッチ (Aldr
ich)）混合液へその液をかきまぜながらアルゴン下室温
で時々液を３５℃まで加熱しながら滴加した。添加終了
後、混合液を室温で１５分間、４０℃で３０分間かきま
ぜた。次いで液を０℃まで冷却し、無水エーテル（０．
３ｍｌ、０℃に冷却）中の公知であるＣ−２２アルデヒ
ド（１）（３２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ；エイ．クト
ナーら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー (A. Kutner et al., J. Org. Chem.)５３，３４５０
（１９８８）参照）を滴加した。反応混合物を０℃で２
０分間、室温で７５分間かきまぜた後、ＮＨ₄ Ｃｌ水溶
液（２ｍｌ）で反応停止させ、４：１（ｖ／ｖ）ベンゼ
ン／エーテル（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離
し、水とＮａＨＣＯ₃ 希釈液で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。ＴＬＣとＨＰＬＣコントロールは２つの可能な異
性体のうちただ１つの（２２Ｓ）の形成を示した。溶離
剤としてヘキサン中３．５％酢酸エチルを用いる分取Ｈ
ＰＬＣ（ゾルバックス−シリカ (Zorbax-Silica)カラム
６．２ｍｍｘ２５ｃｍ）により純粋な（２２Ｓ）−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体（２）が無色油（３１ｍｇ，７
２％収量）として得られた。３０ｍｌのピークを集め
た。 ＵＶ (EtOH) λ_max 264 nm, λ_min 225 nm. A₂₆₄/A₂₂₅
= 1.6; ¹H-NMR (CDCl₃,500MHz):δ 0.062 (12H, br s,
4xSiMe), 0.546 (3 H, s, 18-H₃), 0.583 (6 H,q, J=8
Hz, 3xSiCH₂), 0.877 (18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.920 (3
H, d, J=6.4 Hz, 21-H₃), 0.947 (9 H, t, J=8 Hz, 3x
SiCH₂CH₃), 1.221および 1.225 (3 H および 3 H, それ
ぞれ s, 26- および 27-H₃), 2.83 (1 H, br d, J=12.5
Hz, 9β-H), 3.63 (1 H, m, 22-H), 4.19 (1 H, m, 3
α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.87 および 5.18 (1 H
および 1H,それぞれ s, 19-H₂), 6.02 (1 H, d, J=11.2
Hz, 7-H), 6.24 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z
(相対強度) 774 (M⁺, 15),642 (43), 75 (100); 質量 C
₄₅H₈₆O₄Si₃として 計算値 774.5834, 実測値 774.585
0.

【００４７】例２ ２２−ヒドロキシビタミンＤ化合物（２）の塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルとの反応 アルコール（２）（２８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の
乾燥ピリジン（１００μｌ）溶液へ新たに再結晶させた
塩化ｐ−トルエンスルホニルを加え、４℃で６４時間反
応させた。反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液中へ
かきまぜながら注いだ。４０分間かきまぜた後、水性懸
濁物を４：１（ｖ／ｖ）ベンゼン／エーテル（３ｘ１０
ｍｌ）で抽出した。統合した有機抽出液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃ 溶液、水、飽和ＣｕＳＯ₄ 溶液そしてまた水で洗浄
し、（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）乾燥し、蒸発させた。油状黄色の
残留物を溶離剤としてヘキサン中２％酢酸エチルを用い
分取ＨＰＬＣ（ゾルバックス−シリカカラム６．２ｍｍ
ｘ２５ｃｍ）により精製した。純粋なトシレート（３）
（２６ｍｇ，７８％，２０ｍｌで収集）が無色油として
得られた。 ＵＶ (ヘキサン) λ_max 264 nmおよび 223 nm,λ_min 23
8 nm; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 0.059および 0.067
(6 H および 6H,それぞれ s, 2xSiMe₂), 0.479(3 H,
s, 18-H₃), 0.528 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH₂), 0.877
(18 H, s, 2xSi-t-Bu), 0.915 (9 H, t, J=8 Hz, 3xSiC
H₂CH₃), 0.929 (3 H, d, J=6.0 Hz, 21-H₃), 1.103およ
び 1.141 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 2
7-H₃), 2.43 (3 H, s, Ar-Me), 2.80 (1 H, br d, J=1
2.3 Hz, 9β-H), 4.19 (1 H, m, 3α-H), 4.38 (1 H,
m, 1β-H), 4.58 (1 H, t, J=7.1 Hz, 22-H), 4.86およ
び 5.19 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H₂), 5.99 (1
H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.22(1 H, d, J=11.2 Hz, 6-
H), 7.32 (2 H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.80 (2 H, d, J=8
Hz, Ar-H); MS, m/z ( 相対強度) 928 (M⁺, 1), 796
(2), 756 (3), 664(3), 624 (47), 492 (27), 173 (10
0); 質量 C₅₂H₉₂O₆Si₃S として計算値 928.5922,実測値
928.5894.

【００４８】例３ ビタミンＤ２２−ｐ−トルエンスルホン酸塩（３）のヨ
ウ化ナトリウムとの反応 トシル化物（３）（４．６ｍｇ，５μｍｏｌ）の１：１
（ｖ／ｖ）アセトン／２−ブタノン（２００μｌ）溶液
へ液をかきまぜながら１滴の水銀（２２０ｍｇ）と無水
炭酸カルシウム（１ｍｇ，１０μｍｏｌ）を加え、その
後ヨウ化ナトリウム（３．７ｍｇ，２５μｍｏｌ）を加
えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下暗所でかきま
ぜ、４５℃に１００時間加熱した。その時間までに出発
物質はほとんど残存しなくなった。反応混合物を水（１
０ｍｌ）の中に注ぎこみ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）
で抽出した。統合した有機層を１％Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₃ 溶
液、水で洗浄し、（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）乾燥し、蒸発させ
た。反応混合物の仕上げ及びそれに続くクロマトグラフ
ィー分離は研究室中で抑制光を用いて行い、光、特に炭
素−ヨウ素結合の吸収波長（２５９ｎｍ）に近い波長の
光に生成物が露光されるのをできる限り避けた。生成物
の混合液は溶離剤としてヘキサン中０．１％酢酸エチル
を用いるＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍゾルバックス
−シリカカラム）によるクロマトグラフに繰り返しかけ
た。２２−ヨード化合物（４）と２２Ｒ−異性体（５）
のピークは部分的に重なったが（それぞれ４８ｍｌ及び
５３ｍｌのＲ_v ）、再クロマトグラフィー（ないし両ピ
ークの再サイクル）により純粋な物質を得た。

【００４９】（２２Ｓ）−ヨード化合物（４）（０．８
ｍｇ，１８％）：ＵＶ（ヘキサン）λ_max 264 nm, λ
_min 227 nm; A₂₆₄/A₂₂₇ = 1.6; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MH
z):δ 0.058および 0.064 (6 H および 6H,それぞれ s,
2xSiMe₂), 0.569 (6 H, q, J=8 Hz, 3xSiCH₂),0.597
(3 H, s, 18-H₃), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.
944(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH₂CH₃), 0.964 (3 H, d, J=
6 Hz, 21-H₃), 1.194および1.211 (3 H および 3 H, そ
れぞれ s, 26- および 27-H₃), 2.82 (1 H, br d,J 〜
13 Hz, 9 β-H), 4.19 (2 H, m, 3α- および 22-H),
4.37 (1 H, m, 1 β-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび
1H,それぞれ s, 19-H₂), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7
-H), 6.23 (1 H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対
強度) 884 (M⁺, 21), 752 (62), 624 (22), 248 (100);
質量 C₄₅H₈₅O₃Si₃I として計算値 884.4851, 実測値 88
4.4875. （２２Ｒ）−ヨード化合物（５）（０．４ｍｇ，９
％）：ＵＶ（ヘキサン）λ_max 264 nm, λ_min 227 nm;
A₂₆₄/A₂₂₇ = 1.8; ¹H-NMR : δ 0.064 (12-H, br s,2xS
iMe), 0.517 (3 H, s, 18-H₃), 0.568 (6 H, q, J=8 H
z, 3xSiCH₂), 0.875 (18 H, br s, 2xSi-t-Bu), 0.950
(9 H, t, J=8 Hz, 3xSiCH₂CH₃), 1.158 (3 H,d, J=6.8
Hz, 21-H₃), 1.179 (6 H, br s, 26-および 27-H₃), 2.
83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.19 (1 H, m,
3α-H), 4.37 (1 H, m, 1β-H), 4.45(1 H, d, J=11 H
z, 22-H), 4.86 および 5.18 (1 Hおよび 1H,それぞれ
s, 19-H₂), 6.02 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.23 (1
H, d, J=11.2 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度) 884
(M⁺, 20), 752 (54), 624 (24), 248 (100);質量 C₄₅H
₈₅O₃Si₃I として計算値 884.9851,実測値 884.4899.

【００５０】ヨードビタミン（４）と（５）の両方とも
光を遮断しておけば、５，６−シス／トランス異性化反
応もＣ−２２におけるエピマー化反応も起きることな
く、冷蔵室に長時間貯蔵することができる。しかし、も
し必要なら、上記の反応は両方とも容易に行える。両方
のＣ（２２）−エピマー間の相互転換を行うためにはそ
れぞれの化合物（４）と（５）は上記のトシル化化合物
（３）の場合同様ＮａＩによる類似の求核置換反応に付
すことができる。両方の場合、約３〜４：１の割合でエ
ピマー（２２Ｓ）−及び（２２Ｒ）−ヨード化合物
（４）と（５）からなる同様な平衡混合物が得られる。
５，６−シス異性体類からそれらの５，６−トランス類
似体への変換をつぎの例で述べる。

【００５１】例４ ２２−ヨードビタミンＤ化合物（４）と（５）の５，６
−ニ重結合異性化反応 上記の例３で述べた合成方法は５，６−トランス相対物
で汚染されない純粋の５，６−シス異性体類（４）と
（５）を確実に調製する。それらの幾何学的異性体はク
ロマトグラフ的にも分光学的性質からも容易に区別でき
る。必要なら、５，６−シス化合物類（４）と（５）の
それぞれの５，６−トランス生成物類（６）と（７）へ
のヨウ素触媒異性化反応は公知の方法によって行うこと
ができる。エイ．ベルループら、レク・トラブ・チム・
ペイス−バス (A. Verloop et al.,Rec. Trav. Chim. P
ays-Bas) ７８，１００４（１９５９）参照。このよう
に、エーテル中の化合物（４）を触媒量のヨウ素
［（４）の量に対して２％］で溶液を拡散日光下に保ち
ながら１時間処理した結果、シスからトランスへの異性
化が行われ、ＨＰＬＣ分離（ゾルバックスシリカカラム
６．２ｍｍｘ２５ｃｍ、ヘキサン中０．１％酢酸エチ
ル）で５，６−トランス異性体（６）が得られる（Ｒ_v
６０ｍｌ）。同様に、化合物（５）は上記条件下でのヨ
ウ素での処理により（７）へ異性化され、ＨＰＬＣ（上
記と同条件）分離で純品が得られる（Ｒ_v ７０ｍｌ）。 （６） ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz):δ 0.609 (3 H, s, 18
-H₃), 0.967 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1.201 および
1.216 (3 H および 3 H, それぞれ s, 26- および 27-H
₃), 2.88 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H),約 4.2 (2
H, m,3α- および 22-H), 4.57 (1 H, m, 1 β-H), 4.
95 および 4.99 (1 Hおよび 1H,それぞれs, 19-H₂), 5.
83 および 6.47 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 H
z, 7- および 6-H). （７） ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz):δ 0.532 (3 H, s, 18
-H₃), 1.167 (3 H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1.185 (6 H, b
r s, 26-および 27-H₃), 2.88 (1 H, br d, J 〜13 Hz,
9β-H), 4.22 (1 H, m, 3α-H), 4.46 (1 H, d, J=11
Hz, 22-H), 4.54(1 H, m, 1β-H), 4.95 および 4.99
(1 Hおよび 1 H, それぞれ s, 19-H₂), 5.83および 6.4
6 (1 Hおよび 1 H, それぞれ d, J=11 Hz, 7- および 6
-H).

【００５２】例５ ２２−ヨードビタミンＤ化合物（４）と（５）のヒドロ
キシル基の脱保護 それぞれの２２−ヨードビタミンを同じ方法を用い別々
に加水分解した。無水ベンゼン（５０μｌ）中の保護さ
れたトリオール（４）（１ｍｇ）溶液へ無水メタノール
（２００μｌ）中でスラリーとしたＡＧ５０Ｗ−Ｘ４イ
オン交換樹脂（２０ｍｇ，メタノールで予備洗浄した）
を添加した。１滴の水銀（４００ｍｇ）を加え、得られ
た混合物を室温でアルゴン気下暗所で１０時間激しくか
きまぜた。反応物を１：１（ｖ／ｖ）エーテル／酢酸エ
チル（１ｍｌ）で希釈し、その溶液をデカンテーション
に付し、分液漏斗に移し、樹脂を１：１エーテル／酢酸
エチル（２ｘ２ｍｌ）で洗浄した。統合した有機相を各
５ｍｌの食塩水、１％Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₃ 、飽和ＮａＨＣＯ
₃ 、及び再度食塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）乾燥
し、蒸発させた（温度３５℃以下）。反応混合物の仕上
げ及びそれに続くクロマトグラフィー分離は研究室中で
抑制光を用いて行い、ヨウ素化化合物が光、特に炭素−
ヨウ素結合の吸収波長（２５９ｎｍ）に近い波長の光に
露光されるのをできる限り避けた。分取ＨＰＬＣ（６．
２ｍｍｘ２５ｃｍゾルバックス−シリカカラム、溶離剤
として１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルを使用）
により少量の（２２Ｒ，２５）−エポキシ−１α−ヒド
ロキシビタミンＤ₃ （８）（Ｒ_v３４ｍｌで溶離）を得
た。さらに溶離して（２２Ｓ）−ヨード−１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ₃ （９）（Ｒ_v ７９ｍｌ）を得
た。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max 264 nm, λ_min 227 nm; A₂₆₄/A
₂₂₇ = 2.0; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz):δ 0.607 (3 H,
s, 18-H₃), 0.975 (3 H, d, J=5.9 Hz, 21-H₃), 1.23
および 1.24 (3 Hおよび 3 H, それぞれ s, 26- および
27-H₃), 2.83 (1 H, br d, J 〜 13 Hz, 9 β-H), 4.2
1 (2 H, m, 3α- および 22-H), 4.44 (1 H,m, 1β-H),
5.00 および 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-
H₂), 6.02 (1 H,d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.38 (1 H, d, J
=11.3 Hz, 6-H); MS, m/z ( 相対強度)542 (M⁺, 2), 52
4 (M⁺ - H₂O, 31), 506 (M⁺ - 2H₂O, 17), 414 (M⁺ - H
I, 8),396 (M⁺ - HI - H₂O, 54), 378 (M⁺ - HI - 2H
₂O, 21), 99 (100);質量 C₂₇H₄₁O₂I (M⁺ - H₂O) として
計算値 524.2151,実測値 524.2145.

【００５３】同じ様に行った２２−ヨード化合物（５）
の加水分解とＨＰＬＣ（上記と同条件）後に痕跡量の
（２２Ｓ，２５）−エポキシ−１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ₃（８）（Ｒ_v ２８ｍｌで溶離）と（２２Ｒ）−ヨ
ード−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ （１１）
（Ｒ_v ６３ｍｌ）を得た。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max 264 nm, λ_min 228 nm; A₂₆₄/A
₂₂₈ = 1.7; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz):δ 0.535 (3 H,
s, 18-H₃), 1.172 (3 H, d, J=6.5 Hz, 21-H₃), 1.224
(6 H, br s, 26-および 27-H₃), 2.82 (1 H, br d, J
〜 13 Hz, 9 β-H),4.24 (1 H, m, 3α-H), 4.45 (1 H,
m, 1β-H), 4.47 (1 H, d, J=12 Hz, 22-H), 5.00 お
よび 5.33 (1 Hおよび 1H,それぞれ s, 19-H₂), 6.02
(1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.37 (1 H, d, J=11.2 Hz,
6-H); MS, m/z ( 相対強度) 542 (M⁺,8), 524 (M⁺ - H
₂O, 64), 506 (M⁺ - 2H₂O, 19), 414 (M⁺ - HI, 10), 3
96 (M⁺- HI - H₂O, 62), 378 (M⁺ - HI - 2H₂O, 9), 99
(100);質量 C₂₇H₄₃O₃Iとして計算値 542.2257,実測値
542.2248 、質量 C₂₇H₄₁O₂I (M⁺ - H₂O) として計算値5
24.2151,実測値 524.2136.

【００５４】加水分解時間の延長の結果、環状エーテル
（８）または（１０）の分が増加する。これらの転換は
出発のトシル化合物でのそれぞれのＣ（２２）−エピマ
ーヨード化合物を関連ずけるのに有用である。それゆ
え、例えば、上記と類似の加水分解条件（水銀は不要）
に付した（２２Ｓ）−トシル化物（３）は唯一の単離可
能な生成物として（２２Ｒ，２５）−エポキシ−１α−
（ＯＨ）−Ｄ₃ （８）（６３％収量）を形成した。

【００５５】

【化３０】

【００５６】１α−ヒドロキシ−２２−ヨード−ビタミ
ンＤ化合物類の生物学的活性 本発明の新規な化合物類は予想外の生物学的活性パター
ンを発現する。すべての２２−ヨード化合物が悪性腫瘍
細胞の分化促進に高い能力を発現した。競争結合試験も
またこれら化合物類が生体内で高度の生物学的活性能力
を有していることを示した。その上、２２−ヨード化合
物類は骨カルシウム移動活性が僅かまたは皆無で、生体
内で高度のカルシウム輸送活性を示した。これは本発明
の２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物類で得られた生物
学的検定によって明らかにされ、図１、２及び表１に要
約して示される。図１は公知の活性代謝体１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ₃ と２種の２２−ヨード類似体
類の培養中のヒトの白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）の正
常細胞（単核細胞）への分化を誘発する能力の比較を示
す。分化活性は標準の分化検定、図１にＮＢＴ（ニトロ
ブルーテトラゾリウム還元）として略記された分化検定
によって評価された。その検定は公知の方法、例えば、
デルーカら (DeLuca et al.)米国特許第４，７１７，７
２１号及びオストレムら、ジャーナル・バイオロジカル
・ケミストリー (Ostrem et al, J. Biol. Chem.) ２６
２，１４１６４，１９８７に示された方法により行われ
た。検定では、試験化合物類の分化活性は、与えられた
試験化合物濃度に対応するＨＬ−６０細胞の正常細胞へ
の分化パーセントで示した。

【００５７】図１に要約した結果は新しい２２−ヨード
−ビタミンＤ₃ 類似体、特に（２２Ｓ）−ヨード−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 及び（２２Ｒ）−
ヨード−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ は白血
病細胞の分化を促進する点で１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃ 同様強力であることを明らかに示してい
る。そのように、ＮＢＴ検定において、濃度１ｘ１０^-7
モルにおける１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ に
よって細胞の約９０％が分化を促進されており、同程度
の分化が２つの２２−ヨード類似体類によって達成され
ている。

【００５８】図２は図１と同じ３化合物のビタミンＤレ
セプターとの競争結合についての相対的な活性比較を示
す。競争レセプター結合はダムら (Dame et al.)ＰＮＡ
Ｓ８２，７８２５−７８２９（１９８５）の記載によっ
て調製されたブタの抽出物を用い、ペールマンら、バイ
オケミストリー (Perlman et al, Biochemistry)２９，
１９０−１９６（１９９０）に記載のブタの核抽出物
（ＰＮＥ）によって行われた。これらのデータは試験さ
れた２２−ヨード化合物類、特に２２Ｓ（化合物９）及
び２２Ｒ（化合物１１）類似体類が高い生体内での生理
学的活性の能力を有することを示すのに用いられる。

【００５９】表１に示すこれらの化合物のカルセミック
(calcemic) 活性に関する生物学的データについては、
表１のデータが（２２Ｓ）−ヨード−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ₃ の腸内カルシウム輸送の生物学的
活性が１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃ よりも高い、すなわち
約２倍の活性を有していることを示す。このデータはま
たこの化合物が１日当たり１μｇで６日間与えられても
骨カルシウム移動活性が僅かもしくは皆無であることを
示している。

【００６０】このように、２２−ヨード化合物は骨粗鬆
症、特に閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症の治療用に
用途を見いだす。これら化合物の用途は骨カルシウム移
動活性が低く、正常な分化活性と正常なレセプター結合
力及び高いカルシウム輸送活性からの結果である。

【００６１】

【表１】

【００６２】ラットは３週間ビタミンＤ欠乏、低カルシ
ウム（０．０２％）餌を与えられ、その後６日間毎日表
示の量をプロピレングリコール：エタノール（９５：
５）０．１ｍｌで腹腔内に投与された。第７日に血清が
カルシウム分析に供され、十二指腸がマーチンら、アメ
リカン・ジャーナル・フィジオロジー (Martin et al.A
m. J. Physiol.)２１６，１３５１−１３５９（１９６
９）に記載され、ペールマンら、バイオケミストリー
(Perlman et al. Biochemistry)２９，１９０−１８６
（１９９０）に変更された方法での腸内カルシウム輸送
試験に供された。

【００６３】治療目的には本発明の新規な化合物類は、
当技術分野で慣用の方法に準じて、無害溶媒類中の溶
液、または適当な無害溶媒もしくは坦体による乳剤、懸
濁液もしくは分散液、または固体坦体を含む丸剤、錠剤
もしくはカプセルとして処方することができる。局所用
にはそれ用として前記化合物類が適当なクリーム、軟膏
または同様なベヒクルに有利に処方される。そのどの処
方でも、前記無害溶媒、担体、固体担体、その他の安定
剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤または風味剤
などの薬学的に許容され、無害な付形剤を含むことがで
きよう。

【００６４】その化合物類は適当な無菌溶液の注射、静
脈注入により、または消化管を経る経口薬の形で、また
は局所的には軟膏、ローションの形で、または適当なは
り膏薬として有利に投与される。悪性腫瘍の治療には本
発明の２２−ヨードビタミンＤ化合物類は悪性細胞の増
殖を抑制し、正常な単球大食細胞への分化を誘発するの
に十分な服量で患者に投与される。適当な服量は１日当
たり化合物０．５〜５００μｇで、その服量は、この分
野で良く理解されているように、治療すべき病気、その
程度、及び患者の対応または状態によって調整される。

【００６５】

【発明の効果】本発明の２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化
合物類は、生体内での生理学的活性の高さの目安を示す
ビタミンＤレセプターへの結合活性が相対的に高く、悪
性腫瘍細胞の分化を相対的に高度に誘発し、骨のカルシ
ウム移動活性が僅かまたは皆無であり、かつ高度の生体
内でのカルシウム輸送活性を示すので、老人性、閉経
後、低骨代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の治療に好適に用い
られる。本発明の薬学的組成物は、前記本発明の化合物
類を含んでなることにより、上記治療用途に好適に用い
られる。また本発明の化合物類は、本発明の製造方法に
よって初めて合成することができたものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】従来のビタミンＤ₃ 化合物と２種の新しい２２
−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物類それぞれの濃度に対す
るＨＬ−６０細胞の分化％を示したグラフである。

【図２】図１と同じ３種の化合物の濃度に対する競争結
合能力を示したグラフである。

フロントページの続き (72)発明者 ラフアール アール． シシンスキー ポーランド パスツーラ １ ワルソー 02−093 ユニバーシテイ オブ ワルソ ー デパートメント オブ ケミストリー

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造Ｉ又はＩＩを有するビタミンＤ
   化合物。 【化１】 ［式中、Ｘはヨウ素原子または放射性ヨウ素原子であ
   り、Ｙ¹ 及びＹ² は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水素原子及びヒドロキシ保護基からなる群から選ば
   れ、Ｒは水素原子、アリール基、アルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基またはフルオロアルキル基であり、または
   Ｒは下記の側鎖フラグメントであってよい。 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシ基または保護され
   たヒドロキシ基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれアルキ
   ル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基か
   らなる群から選ばれ、または互いに結合して−（ＣＨ
   ₂ ）_m −基（ｍは２〜５の値をもつ整数である。）を表
   し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、Ｏ−
   アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフル
   オロアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ⁵ は水素原
   子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及
   びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、ｎは１〜
   ５の値をもつ整数である。）］
2. 【請求項２】 ２２Ｓ−ヨード−ビタミンＤ₃ 、２２Ｓ
   −ヨード−２５−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨ
   ード−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード
   −１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨ
   ード−ビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨード−２５−ヒドロキ
   シビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨード−１α−ヒドロキシビ
   タミンＤ₃ 、及び２２Ｒ−ヨード−１α，２５−ジヒド
   ロキシビタミンＤ₃ からなる群から選ばれる請求項１記
   載のビタミンＤ化合物。
3. 【請求項３】 放射性ヨウ素原子が ¹²³Ｉ、 ¹²⁵Ｉ、
   ¹²⁹Ｉ及び ¹³¹Ｉからなる群から選ばれる請求項１記載
   のビタミンＤ化合物。
4. 【請求項４】 薬学的に許容される付形剤とともに請求
   項１記載の２２−ヨード−ビタミンＤ化合物を含んでな
   る骨粗鬆症の治療用の薬学的組成物。
5. 【請求項５】 ２２−ヨード−ビタミンＤ化合物が２２
   Ｓ−ヨード−ビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−２５−ヒ
   ドロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−１α−ヒドロ
   キシビタミンＤ₃ 、２２Ｓ−ヨード−１α，２５−ジヒ
   ドロキシビタミンＤ₃ 、２２Ｒ−ヨード−ビタミンＤ
   ₃ 、２２Ｒ−ヨード−２５−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、
   ２２Ｒ−ヨード−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、及び
   ２２Ｒ−ヨード−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
   ₃ からなる群から選ばれる請求項４記載の薬学的組成
   物。
6. 【請求項６】 ２２−ヨード−ビタミンＤ₃ 化合物を調
   製する方法であって、 下記構造式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物からなる群から
   選ばれる２２−ヒドロキシ中間体を調製する工程 【化３】 ［式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれヒドロキシ保護基であり、Ｙ³ は水素原子であ
   り、Ｒは水素原子、アリール基、アルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基またはフルオロアルキル基であり、または
   Ｒは下記の側鎖フラグメントであってよい。 【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシ基または保護され
   たヒドロキシ基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれアルキ
   ル基、ヒドロキシアルキル基及びフルオロアルキル基か
   らなる群から選ばれ、または互いに結合して−（ＣＨ
   ₂ ）_m −基（ｍは２〜５の値をもつ整数である。）を表
   し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、Ｏ−
   アシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びフル
   オロアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ⁵ は水素原
   子、フッ素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及
   びフルオロアルキル基からなる群から選ばれ、ｎは１〜
   ５の値をもつ整数である。）］、 ヒドロキシ保護された中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを適
   当な溶媒中でハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロ
   ゲン化アリールスルホニルと反応させて対応する下記構
   造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩを有する２２−Ｏ−アルキル
   −または２２−Ｏ−アリールスルホニル誘導体を得る工
   程 【化５】 （式中、Ｙ³ は−ＳＯ₂ −アルキルまたは−ＳＯ₂ −ア
   リールである。）、 スルホニル誘導体を適当な溶媒中でヨウ素イオン供給源
   をもつ試薬と、水銀の存在下、炭素−ヨウ素結合吸収波
   長に近い波長の光の不在下で、０℃から溶媒の沸点まで
   の範囲の温度で反応させて下記の構造式Ｉ又はＩＩを有
   する２２−ヨード化合物を得る工程 【化６】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² はヒドロキシ保護基であり、Ｒは
   上記で規定した通りである。）、及びスルホニル誘導体
   ＶＩＩまたはＶＩＩＩを得た後であってヨウ素イオン供
   給源をもつ試薬との反応の前、または上記２２−ヨード
   化合物Ｉ又はＩＩを得た後にヒドロキシ保護基を除去
   し、Ｙ¹ 及びＹ² がともに水素原子である構造式Ｉまた
   はＩＩの２２−ヨード−１α−ヒドロキシル化ビタミン
   Ｄ₃ 化合物を得る工程を含んでなる方法。
7. 【請求項７】 ２２−ヒドロキシ中間体を調製する工程
   がアルデヒド出発物質を下記構造の化合物ＩＶ及びＶか
   らなる群から選ぶ工程 【化７】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれヒドロキシ保護基であ
   り、Ｒ⁶ は水素原子を表す。）、及び該アルデヒド出発
   物質を不活性溶媒中で有機金属試薬と反応させる工程を
   含んでなる請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 ２２−ヒドロキシ中間体を調製する工程
   がエステル出発物質を下記構造の化合物ＩＶ及びＶから
   なる群から選ぶ工程 【化８】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同じでも異なっていてもよく、
   それぞれ水素原子及びヒトロキシ保護基からなる群から
   選ばれ、Ｒ⁶ はＯ−アルキル基またはＯ−アリール基で
   ある。）、 該エステル出発物質を有機金属試薬と反応させて構造式
   ＩＶ又はＶ（Ｒ⁶ は請求項６で規定したＲを表す。）の
   ２２−ケトン化合物を得る工程、 必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工程、及
   び該２２−ケトン化合物の２２−オキソ基を適当な還元
   剤を用いて還元する工程を含んでなる請求項６記載の方
   法。
9. 【請求項９】 ２２−ヒドロキシ中間体を調製する工程
   が下記構造を有するジエン保護されたアルデヒド誘導体
   ＩＩＩ 【化９】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれヒドロキシ保護基であ
   り、Ｒ⁶ は水素原子を表す。）を不活性溶媒中で有機金
   属試薬と反応させ、下記構造を有する付加体ＶＩ 【化１０】 （式中、Ｒは請求項６で規定した通りであり、Ｙ³ は水
   素原子を表す。）を調製する工程、及び該付加体ＶＩを
   ２２−ヒドロキシ中間体ＶＩＩに変換する工程を含んで
   なる請求項６記載の方法。
10. 【請求項１０】 ２２−ヒドロキシ中間体を調製する工
    程が下記構造のジエン保護されたエステル誘導体ＩＩＩ 【化１１】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² は請求項６で規定した通りであ
    り、Ｒ⁶ はＯ−アルキル基またはＯ−アリール基であ
    る。）を有機金属試薬と反応させて構造式ＩＩＩの２２
    −ケトン化合物（Ｒ⁶ は請求項６で規定したＲであ
    る。）を生成させる工程、 必要ならばいずれかのヒドロキシ基を保護する工程、 該２２−ケトン化合物の２２−オキソ基を適当な還元剤
    を用いて還元させて下記構造を有する付加体ＶＩ 【化１２】 （式中、Ｙ³ は水素原子である。）を生成させる工程、
    及び該付加体ＶＩを２２−ヒドロキシ中間体ＶＩＩに変
    換する工程を含んでなる請求項６記載の方法。
11. 【請求項１１】 ２２−ヒドロキシ中間体に変換する工
    程が、トリアゾリン基を除去して５，７−ジエンステロ
    イド中間体を形成させ、該５，７−ジエンステロイド中
    間体を紫外線照射に付して対応するプレビタミンＤ化合
    物を得て、及び該プレビタミンＤ化合物を溶媒中で約５
    ０℃から約９０℃の温度で中間体ＶＩＩが得られるのに
    十分な時間をかけて異性化することを含んでなる請求項
    ９又は１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 有機金属試薬が構造式ＲＭｇＸ（Ｒは
    請求項６で規定した通りであり、Ｘはハロゲン原子であ
    る。）を有するハロゲン化アルキルマグネシウム及び構
    造式ＲＬｉ（Ｒは請求項６で規定した通りである。）を
    有するアルキルリチウムからなる群から選ばれる請求項
    ７、８、９又は１０記載の方法。
13. 【請求項１３】 ヨウ素イオン供給源を有する試薬が有
    機ヨウ化物及び無機ヨウ化物からなる群から選ばれる請
    求項６記載の方法。
14. 【請求項１４】 有機ヨウ化物がヨウ化テトラアルキル
    アンモニウム類及びそれらの混合物からなる群から選ば
    れる請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 無機ヨウ化物がヨウ化アルカリ金属
    類、ヨウ化アンモニウム及びそれらの混合物からなる群
    から選ばれる請求項１３記載の方法。
16. 【請求項１６】 スルホニル誘導体をヨウ素イオン供給
    源を有する試薬と反応させる工程が約２５９ｎｍの波長
    を有する光線の不在下で行われる請求項６記載の方法。
17. 【請求項１７】 ヨウ素化化合物が含まれる反応のいず
    れか１つの反応中の反応媒体中に水銀を加える工程をさ
    らに含む請求項６記載の方法。
18. 【請求項１８】 ヨウ素イオンによるスルホニルオキシ
    誘導体の求核置換反応中の反応媒体中に炭酸カルシウム
    を加える工程をさらに含む請求項６記載の方法。