NO972258L - 18, 19-dinor-vitamin D-forbindelser - Google Patents

Description

18, 19- Dinor- vitamin D- forbindelser

Oppfinnelsens bakgrunn

Det naturlige hormon, la, 25-dihydroksyvitamin D3, og dets analog i ergosterolserier, dvs. la,25-dihydroksyvitamin D2, er kjent for å være svært kraftige regulatorer av kalsium-homeostase i dyr og mennesker, og nylig er deres aktivitet i cellulær differensiering blitt etablert, V. Ostrem et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 84, 2610 (1987). Mange strukturelle analoger av disse metabolitter er blitt frem-stilt og testet, innbefattende la-hydroksyvitamin D3, la-hydroksyvitamin D2, ulike sidekjede-homologerte vitaminer og fluorinerte analoger. Noen av disse forbindelser utviser en interessant separasjon av aktiviteter i cellediffe-rensiering og kalsiumregulering. Denne forskjell i aktivitet kan være anvendelig ved behandling av en rekke sykdommer, såsom renal osteodystrofi, vitamin D-resistente rakitter, osteoporose, psoriasis og visse ondartetheter.

Nylig er det oppdaget en ny klasse av vitamin D-analoger, dvs. såkalte 19-nor-vitamin D-forbindelser, som erkarakterisert vederstatning av en ring A-eksosykliske metylen-grupper (karbon 19), typisk for vitamin D-systemet, ved hydrogenatomer. Biologisk testing av slike 19-nor-analoger (for eksempel la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3) avslørte en selektiv aktivitetsprofil med høy styrke ved induksjon av cellulær differensiering med svært lav kalsium mobilise-rende aktivitet. Følgelig er disse forbindelser potensielt anvendelige som terapeutiske midler for behandling av ondartetheter eller behandlingen av ulike hudforstyrrelser. To ulike fremgangsmåter for syntese av slike 19-nor-vitamin D-analoger er blitt beskrevet (Perlman et al.,

Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991), og DeLuca et al., U.S.

Patent nr. 5.086.191).

I en kontinuerlig bestrebelse etter å utforske 19-norklas-sen av farmakologisk viktig vitamin D-forbindelser, er deres analoger som mangler den C-18 angulære metylgruppe, dvs. 18,19-dinor-vitamin D-forbindelser nå blitt synte-tisert og testet.

Beskrivelse av oppfinnelsen

En gruppe 1a-hydroksylerte vitamin D-forbindelser som tidligere ikke er kjent, er 18,19-dinor-analogene, dvs. forbindelser hvori den C-18 angulære metylsubstituent (karbon 18), normalt bundet til karbon 13 på CD-ringen og den C-19 eksosykliske metylengruppe (karbon 19) normalt bundet til karbon 10 i A-ringen som var typisk for alle vitamin D-systemer, blitt fjernet og blitt erstattet med hydrogenatomer. Strukturelt er disse nye analogerkarakterisertmed den generelle formel I vist under:

hvorX<1>ogX<2>, som kan være like eller ulike, erholdt fra hydrogen og en hydroksybeskyttende gruppe, og hvor gruppen R representerer enhver av de typiske sidekjeder kjent for vitamin D-typeforbindelser.

Mer spesifikt kan R representere et mettet eller umettet hydrokarbonradikal med 1 til 35 karboner, hvilket radikal kan være rettkjedet, forgrenet eller syklisk og kan inneholde en eller flere ytterligere substituenter såsom hydroksy- eller beskyttede hydroksygrupper, fluor, karbo-nyl, ester, epoksy, amin eller andre heteroatome grupper.

Foretrukne sidekjeder av denne type er representert ved strukturen under:

hvor det stereokjemiske senter (korresponderende til C-20 i steroid nummerering) kan ha R eller S-konfigurasjon, (dvs. enten den naturlige konfigurasjon om karbon 20 eller 20-epi konfigurasjon), og hvor Z er valgt fra Y, -0Y, -CH20Y, - C=CYog -CH-CHY, hvor dobbelbindingen kan ha cis eller trans geometri, og hvor Y er valgt fra hydrogen, metyl,

-CR<5>0 og en radikal med strukturen:

hvor m og n, uavhengig, representerer hele tall fra 0 til 5, hvorR<1>er valgt fra hydrogen, deuterium, hydroksy, beskyttende hydroksy, fluor, trifluormetyl og C1_5-alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor hver avR<2>,R3 og R<4>uavhengig, er valgt fra deuterium, deuteroalkyl, hydrogen, fluor, trifluormetyl og C1_5-alkyl,

som kan være rettkjedet eller forgrenet, og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvorR<1>ogR<2>, sammen representerer en okso-gruppe, eller en alkylidengruppe, =CR<2>R3, eller gruppen -(CH2)p-, hvor p

er et helt tall fra 2 til 5, og hvor R<3>og R<4>, tatt sammen, representerer en oksogruppe, eller gruppen -(CH2)q-, hvor q er et helt tall fra 2-5, og hvor R<5>representerer hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller C^_5-alkyl, og hvori enhver av CH-gruppene i posisjoner 20, 22 eller 23 i side-kjedene kan erstattes med et nitrogenatom, eller hvori enhver av gruppene -CH(CH3)-, -CH(R<3>)-, eller -CH(R<2>)- i posisjoner 20, 22 og 23 respektivt kan være erstattet med et oksygen eller svovelatom.

Spesifikke viktige eksempler på sidekjeder er de strukturer representert ved formlene (a), (b), (c), (d) og (e) under, dvs. sidekjeden som den opptrer i 25-hydroksyvitamin D3(a); vitamin D3(b); 25-hydroksyvitamin D2(c); vitamin D2(d); og C-24 epimeren av 25-hydroksyvitamin D2(e).

De nye forbindelser ovenfor utviser et ønsket og svært fordelaktig mønster av biologisk aktivitet. Disse forbindelser erkarakterisert veden markert intestinal kalsiumtransportaktivitet sammenlignet med 1a, 25-dihydroksyvitamin D3, men utviser lavere aktivitet enn 1a, 25-dihydroksyvitamin D3i deres evne ti å mobilisere kalsium fra ben. Følgelig er disse forbindelser svært spesifikke i deres kalsemiske aktivitet. Deres preferanseaktivitet ved intestinal kalsiumtransport og redusert kalsiummobiliser-ende aktivitet i ben muliggjør in vivo-administrasjon av disse forbindelser ved behandling av metaboliske bensykdommer hvor bentap er en viktig bekymring. På grunn av deres preferansecalcemiske aktivitet er disse forbindelser foretrukne terapeutiske agenter ved behandlingen av sykdommer hvor bendannelse er ønsket, såsom osteoporose, osteomalasi og renal osteodystrofi. Behandlingen kan være transdermal, oral eller parenteral. Forbindelsene kan foreligge i en sammensetning i en mengde i området 0,1/ig/g-50/xg/g av sammensetningen og kan administreres i doser i området 0,1 - 50/xg/dag.

Forbindelsene ovenfor er ogsåkarakterisert vedhøy celle-differensieringsaktivitet. Følgelig vil disse forbindelser også tilveiebringe terapeutiske agenter for behandlingen av psoriasis. Forbindelsene kan foreligge i en sammensetning for å behandle psoriasis i en mengde i området 0,01-100 /xg/g av sammensetningen og kan administreres topikalt, oralt i doser i området 0,01 txg/dag til 100/xg/dag.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye intermediate forbindelser som dannes under syntesen av sluttpro-duktene.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 er en graf som illustrerer prosent HL-60-cellediffe-rensiasjon som en funksjon av konsentrasjonen av 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 19-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksyvitamin D3; og Fig. 2 er en graf som illustrerer den relative aktivitet av 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3, og la,25-dihydroksyvitamin D3ved binding til 1,25-dihydroksyvitamin D griseintestinal nukleær reseptor.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som anvendt i beskrivelsen og i kravene, betyr benevnelsen"hydroksybeskyttende gruppe" enhver gruppe som hyppig anvendes for midlertidig beskyttelse av hydroksyfunksjoner såsom alkoksykarbonyl, acyl, alkylsilyl eller alkylaryl-silylgrupper (heretter referert til kun som "silyl"-grupper) og alkoksyalkylgrupper. Alkoksykarbonyl-beskyttende grupper er grupperinger såsom metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, ben-zyl ok sykarbonyl eller allyloksykarbonyl. Benevnelsen"acyl" betyr en alkanoylgruppe med 1-6 karboner, i alle dets isomere former, eller en karboksyalkanoylgruppe med

1-6 karboner såsom en oksalyl, malonyl, succinyl, glutaryl-gruppe, eller en aromatisk acylgruppe såsom benzoyl, eller en halo, nitro eller alkylsubstituert benzoylgruppe. Ordet"alkyl" anvendt i beskrivelsen eller kravene, benevner et

rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-10 karboner i alle dets isomere former. Alkoksyalkylbeskyttende grupper er grupperinger såsom metoksymetyl, etoksymetyl, metoksy-etoksymetyl, eller tetrahydrofuranyl og tetrahydropyranyl. Foretrukne silylbeskyttende grupper er trimetylsilyl, tri-etylsilyl, t-butyldimetylsilyl, dibutylmetylsilyl, difenyl-metylsilyl, fenyldimetylsilyl, difenyl-t-butylsilyl og analoge alkylerte silylradikaler.

En "beskyttet hydroksy"-gruppe er en hydroksygruppe beskyttet av enhver gruppe som hyppig anvendes for en midlertidig eller permanent beskyttelse av hydroksyfunksjoner, for eksempel silyl, alkoksyalkyl, acyl eller alkoksykarbonyl-grupper, såsom tidligere definert. Benevnelsene "hydroksy-alkyl", "deuteroalkyl" og "fluoralkyl" refererer til et alkylradikal substituert med henholdsvis en eller flere hydroksy-, deuterium- eller fluorgrupper.

Fremstillingen av la-hydroksy-18,19-dinor-vitamin D-forbindelser med den grunnleggende struktur I kan oppnås ved en vanlig generell fremgangsmåte, dvs. kondensasjon av ring A-synton II med en bisyklisk Windaus-Grundmann type keton

III:

I strukturene II og III, representerer gruppene X<1>, X<2>og R grupper som definert over, X<1>, X<2>er fortrinnsvis hydroksybeskyttende grupper, idet det også forstås at enhver funk-sjonalitet i R som kan være sensitiv, eller som inter-fererer med konsensasjonsreaksjonen, er passende beskyttet såsom velkjent innen teknikkens stand. Forbindelser med den generelle struktur III, hvor Y er -POPh2, PO(Alkyl)2, eller -S02Ar, eller -Si(Alkyl)3kan fremstilles ved beskrevet fremgangsmåte (DeLuca et al., europeisk patentsøknad EP 0 516 410 A2). Fosfinoksid med struktur II, med tert.-butyldimetylsilylgrupper såsom X<1>og X<2>, er den kjente forbindelse [Perlman et al., Tetrahedron Letters 32, 7663

(1991)] som kan anvendes for den ovenfornevnte kondensasjon med suksess.. Prosessen vist over representerer en applika-sjon av det konvergerende syntesekonsept hvilket er anvendt effektivt ved fremstilling av vitamin D-forbindelser (for eksempel Lythgoe, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978) ; Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9., 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 4 8, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem.51.1269 (1986)].Det er utviklet en ny synteserute for fremstilling av18-nor CD-ketoner med generell struktur III, hvilken rute er basert på Windaus-Grundmann typeketoner med den generelle struktur IV som utgangsmaterialer. Påkrevde CD-ringketoner IV er kjente, eller de kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Spesifikt viktige eksempler på slike kjente bisykliske ketoner er de strukturer med sidekjeder (a), (b), (c) og (d) beskrevet over, dvs. 25-hydroksy Grundmann's keton (e) [Baggiolini et al., J. Org. Chem.. 51, 3098 (1986)]; Grundmann's keton (f) [Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; 25-hydroksy Windaus keton (g) [Baggiolini et al., J. Org. Chem., 51, 3098 (1986)] og Windaus keton (h) [Windaus et al., Ann.. 524, 297 (1936)]:

Den totale transformasjonsprosess av de bisykliske utgangs-ketoner (IV) som tilhører 18-nor analoger (III), i generell form, er summert ved reaksjonsskjemaet under:

Som vist i dette skjema, omfatter det første syntesetrinn

reduksjon av 8-ketogruppe i IV til den aksiale 8/3-hydroksy-CD-fragment V (X<3>= H) . En slik stereoselektiv reduksjons-prosess er kjent og kan enkelt oppnås ved anvendelse av for eksempel LiAlH4eller NaBH4. Det er forstått at hydroksy-gruppene i sidekjeden R av keton IV, dersom de foreligger, bør være passende beskyttet før reduksjonsprosessen, og de valgte beskyttende grupper er begge kompatible med subse-kvente kjemiske transformasjoner, og også fjernbare, dersom ønskelig. Passende er for eksempel alkylsilyl- og aryl-silylgrupper eller alkoksyalkylgrupper. Den aksiale orien-tering av C-8-hydroksygruppe i V (X<3>= H) , hvilken gruppe er sterisk fiksert i trans-hydrindansystemet nær den angulære metylgruppe i C-13, er avgjørende for vellykket intra-molekylær friradikalreaksjon, hvilket gir de 18-funksjo-naliserte forbindelser. Det er slått fast at effektivitet av abstraksjon av et hydrogenatom fra den angulære metylgruppe i steroider sterkt avhenger av avstanden oksyradi-kale har fra hydrogenatomene i de angulære metylgrupper. Hydrogenabstraksjonsraten når maksimum ved internukleære avstander mellom oksygen og metylkarbonet på 2,5-2,7 Å og

synker raskt ved distanser over 3A. Våre molekylære modell-studier viser at i tilfellet av 8j6-alkoholer V (X<3>= H) , er avstanden C(18)-0 mindre enn 3 Å (vanligvis ca. 2,96 Å) og følgelig oppfyller disse forbindelser alle krav til vellykket funksjonalisering i C-18. Som en metode for angulær metylgruppefunksjonalisering er det blitt valgt en fotolyse av nitritter (Barton reaksjon). Følgelig omdannes alko-holer med generell struktur V (X<3>= H) til de korresponderende nitritter V (X<3>= NO) ved en av de eksisterende fremgangsmåter, hvilket innbefatter behandling med nitrosylklorid i pyridin og trans-esterifikasjon med tert.-butylnitritt eller isopentylnitritt. Den første metode kan anvendes mer generelt, men krever anvendelse av dyrt gass-formig nitrosylklorid. Den sistnevnte, nitrosylutbyttings-metoden, kan anbefales pga. sin enkelhet. Det neste syntesetrinn bestående av fotolyse av V (X<3>= NO) i det intra-

molekylære skiftet av NO i nitrittresiduum med hydrogenato-met festet i C-18. Den dannede C-nitrosoforbindelse VI rearrangeres følgelig til hydroksy-oksim VII (X<4>= H) enten spontant eller ved oppvarming i et løsningsmiddel 2-propanol. Nitritt V (X<3>= NO)-fotolyse kan generelt utføres under oksygenfri atmosfære i et strålingsapparat med en vannavkjølt sentral hylse hvori kvikksølvlamper utstyrt med pyrex-filter innføres, og effektiv kjøling anvendes for å holde temperaturen i den bestrålte løsning i området 0°C-10°C. Tapet i utbyttet pga. intramolekylære hydrogen-abstraksjons-reaksjoner (som regenererer utgangsalkohol), kan undertrykkes ved anvendelse av løsningsmidler som ikke inneholder lett abstraherbare hydrogenatomer, for eksempen benzen. Selvom 18-nitrosoforbindelser med generell struktur VI vanligvis isomeriserer raskt til 18-oksimene VII

(X<4>=H), er det anbefalt at rearrangering fullføres ved rask behandling av det ubehandlede bestrålingsprodukt med kokende 2-propanol.

De påfølgende prosesstrinn omfatter transformasjon av 8/6-hydroksy-oksim VII (X<4>= H) til 8/3-hydroksynitril VIII

(X<5>= H). Denne konversjon kan enkelt oppnås ved den termale eliminasjon av elementene av eddiksyre fra acetylderivatet VII (X<4>= Ac) etterfulgt av hydrolyse av 8/S-acetoksygruppe i den resulterende acetoksy-nitril VIII (X<5>= Ac). Transformasjon av hydroksy-oksim VII (X<4>= H) til VIII (X<5>= Ac) kan utføres i to trinn; acetylering av VII (X<4>= H) under standardbetingelser (eddikanhydrid i pyridin) til diacetat VII (X<4>= Ac) og påfølgende termal reaksjon (pyrolyse) av det sistnevnte, hvilket gir eliminasjon av eddiksyremolekyl fra acetoksyiminogruppen og dannelse av nitril VIII (X<5>= Ac) . Alternativt kan konversjon av VII (X<4>= H) til VIII (X<5>= Ac) oppnås mye lettere ved å oppvarme oksimet i eddikanhydrid (tilsatt fra natrium eller kaliumacetat er noen ganger til hjelp).

Hydrolysen av 8/S-acetoksygruppen i nitril VIII (X<5>= Ac) , hvilket gir det korresponderende alkohol VIII (Xs = H) , kan utføres under standard basiske betingelser. Prosessen er ønsket i lys av den påfølgende kjemiske transformasjon, dvs. reduktiv fjerning av C-13 cyanogruppen. Betingelser påkrevd for en slik decyaneringsprosess, kan ellers forår-sake reduksjon av 8-acetoksygruppen til det korresponderende alkan (8-ikke-substituert derivat) . 8/3-hydroksy-gruppen i VIII (X<5>=H) kan beskyttes som alkylsilyl-, aryl-silyl eller alkoksyalkyleter under decyaneringsprosessen dersom dette er ønskelig. Det er imidlertid forstått at en slik beskyttende gruppe må selektivt de-beskyttes ( i nærvær av andre beskyttede hydroksygrupper i R, dersom noe) i det neste syntesetrinn. Flere metoder for den reduktive decyanering av VIII (X<5>= H) er tilgjengelig, men den viktigste er oppløsningsmetallreduksjoner. Følgelig kan for eksempel VIII (X<5>= H) transformeres til 18-nor-derivat IX ved reaksjon med kaliummetallet i heksametylfosfor-triamid og tert.-butanol eller ved anvendelse av kaliummetall/disykloheksan-18-kron-6/toluensystem.

Det følgende syntesetrinn omfatter oksidasjon av 18-nor-8/3-alkohol IX til den ønskede 8-ketoforbindelse III. Flere oksidasjonsmetoder kan anvendes forutsatt at det ikke forårsaker epimerisasjon i C-14 i det dannede produkt. Metoder som anbefales for deres evne til å konservere et chiralt senter ved siden av 8-ketogruppen, innbefatter oksidasjon med Cr03-pyridin, S03-Me2SO og PDC-reagenser. Ketoforbindelser III kan direkte anvendes i den neste Wittig-Horner-reaksjon, hvilket gir 18,19-dinor-vitamin D-derivat I eller, før koblingstrinnet, kan den transformeres til en annen forbindelse med en ulik sidekjede R. I det tilfelle hvor R er en mettet syrekjede, for eksempel cholestan sidekjede (b) (18-nor Grundmanns keton), er det en mulighet for å utføre selektiv hydroksylering av det ikke-hindrede tertiære karbonatom (C-25 i tilfellet av cholestan sidekjede), anvendelse av rutenium-tetroksid [Kiegiel et al., Tetrahedron Letters 32, 6057 (1991)] eller dioksiran [Bovicelli et al., J. Org. Chem.. 57, 5052 (1992)] okside-ringsmetoder. Dersom ønskelig, kan 8/3-alkohol IX under-kastes sidekjede hydroksyleringsprosess fordi, under de riktige betingelser, vil det inntreffe en rask oksidasjon av en sekundær hydroksygruppe i C-8.

Kondensasjonsreaksjonen utføres fordelaktig ved å behandle A-ringenheten med generell struktur II, oppløst i et orga-nisk løsningsmiddel, med en sterk base (for eksempel et alkalimetallhydrid, alkyl- eller aryllitium eller et litiumalkylamidreagens) slik at anionet i II genereres, og deretter tillate dette anion å reagere med 18-nor-keton III slik at den oppnår kondensasjon til 18,19-dinor-vitamin D analog I, enten direkte, eller via intermediater (for eksempel i tilfellet av kondensasjon med forbindelse II hvor Y = S02Ar) som kan transformeres til I ifølge kjente prosedyrer. Enhver hydroksybeskyttende gruppe (dvs. beskyttende grupper X1 og X<2>og/eller hydroksybeskyttende grupper som kan foreligge i sidekjeden R) kan deretter fjernes ved passende hydrolytiske eller reduktive prosedyrer kjent innen faget slik at en holder den fri hydroksy-vitaminanalog, struktur I, hvor X<1>og X<2>representerer hydrogen.

Syntese av la. 25- dihvdroksv- 18. 19- dinor- vitamin D3Eksempel 1

Fremstillin<g>av des- A, B- cholestan- 8<3- yl nitritt ( 4)

( Tabell 1)

En løsning av Grundmanns keton 2 [(2,70 g, 10,2 mmol); erholdt ved ozonolyse av kommersielt vitamin D3(1) ) i vannfri eter (90 ml) ved 0°C ble satt til en oppslemming av LiAlH4(3,89 g, 102,5 mmol) i vannfri eter (270 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 t, og etylacetat (27 ml) etterfulgt av kald 10% H2S04(100 ml) ble anvendt for å ødelegge det ureagerte LiAlH4og fullføre hydrolysen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter, og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel. Eluering med 10% etylacetat i heksan ga den kjente 8j3-alkohol 3 i form av en farge-løs olje (2,42 g, 89%);<X>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 0,865

(6H, br d, J - 6 Hz, 26- og 27-H3) , 0,891 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-H3) , 0,929 (3H, s. 18-H3), 4,07 (1H, m, w/2 = 10 Hz, 8a-H); MS m/z (relativ intensitet) 266 (M<+>, 9), 251 (3), 207 (12), 164 (19), 111 (61), 91 (100).

En løsning av alkohol 3 (533 mg, 2 mmol) i kloroform (10 ml) ble behandlet med tert.-butyl nitritt (2,2 ml) og rørt ved romtemperatur i mørket i 4 0 min. Benzen (20 ml) ble satt til, og løsningsmidlene ble raskt dampet av under vakuum (temperatur av vannbad 4 0°C). Under avdamping av løsningsmidler og ytterligere høyvakuumtørking ble nitrit-tene beskyttet mot lys. Det oljede produkt inneholdt spor av utgangsmaterialet 3, men det var egnet for den påfølgen-de reaksjon. Nitrittet 4 utviste de følgende spektrale karakteristikker: IR (CHC13) 1632 (nitritt) cm"<1>;<X>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 0,767 (3H, s. 18-H3) , 0,862 (6H, br d,

J = 6,2 Hz, 26- og 27-H3) , 0,901 (3H, d, J = 7,0 Hz,

21.H3), 5,76 (1H, narr m, 8a-H) .

Eksempel 2

Syntese av 18-( hydroksyimino) - des- A, B- cholestan- 8/ 3- ol ( 6) Det ubehandlede nitrittester 4 erholdt fra 2 mmol 8/3-alkohol 3 (se eksempel 1) ble oppløst i vannfri benzen (14 0 ml) og bestrålt i en apparatur bestående av et Pyrex-kar og en vannavkjølt Vycor immersjonsbrønn med Hanovia høyttrykks-kvikksølvbuelampe utstyrt med et Pyrex-filter. Langsom strøm av argon ble ført inn i karet, temperaturen i løsnin-gen ble holdt ved 10°C. Etter 1 t 40 min. bestråling viste TLC kun spor av ikke-reagert nitritt. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur (for å oppnå en isomerisering av den intermediate 19-nitrosoforbindelse 5 til oksimet), benzen ble dampet av under vakuum, og den oljede rest ble utsatt for flash-kromatografi. Eluering med 30% etylacetat i heksan ga ren oksim 6 (270 mg, 46% fra 8/3-alkohol 3) i form av en fargeløs olje: IR (CHC13) 3590, 3240, 3140 (OH) cm"<1>;XHNMR (CDCl3) 6 0,865 (6H, d, J = 6,1 Hz, 26- og 27-H3) , 0,994 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-H3) , 4,04 (1H, m, w/2 = 9 Hz, 8a-H), 6,29 (1H, br s, OH), 7,36 (1H, s,18-H), 10,38 (1H, br s, OH); MS m/z (relativ intensitet)295 (M<+>, 16), 278 (87), 260 (68), 245 (33), 183 (100); eksakt masse kalkulert for C18H3302N 295.2511, funnet 295,2-514 .

Eksempel 3

Konversion av oksim 6 til 8fi- acetoksy- des- A, B- cholestan- 18-nitril ( 8)

(a) En løsning av oksimet 6 (120 mg, 0,41 mmol) i eddikanhydrid (5 ml) ble tilbakeløpt i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, forsiktig helt på is og ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, NaHC03og saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Den oljede rest ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 10% etyl-acetat i heksan. Ren acetoksynitril 8 (112 mg, 86%) ble erholdt i form av en fargeløs olje: IR (CHC13) 2220 (nitril) , 1720 og 1240 (acetat) cm"<1>;<X>HNMR (CDC13) 6 0,864 (6H, d, J = 6,2 Hz, 26- og 27-H3) , 1,032 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 2,13 (3H, s, OAc), 5,20 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8of-H) ; MS m/z (relativ intensitet) 319 (M<+>,56), 304 (18), 277 (89), 259 (100), 244 (64); eksakt masse kalkulert for C20H33O2N 319.2511, funnet 319.2506. (b) Hydroksyoksim 6 (120 mg, 0,41 mmol) ble oppvarmet med eddikanhydrid (0,3 ml) og pyridin (0,5 ml) i 36 t ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og helt på is og ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, NaHC03og saltvann, tørket (NaS04) og dampet inn.

Den oljede rest ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan. Ren acetoksynitril 8 (109 mg, 84%) ble erholdt i form av en fargeløs olje. Overvåkning av reaksjonsblandingen med TLC viste nærvær av en flekk korresponderende til diacetat 7.

Eksempel 4

Hydrolyse av acetoksynitril 8 til 8/ 3- hydroksy- des- A. B-cholestan- 18- nitril ( 9)

Acetoksynitril 8 (210 mg, 0,66 mmol) ble behandlet med 10% metanolholdig KOH (10 ml) ved 50°C i 1,5 t. Etter konsen-trering under vakuum, ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med benzen og eter. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble gjenoppløst i heksan/etylacetal (7:3), og løsningen passert gjennom en kiselgel Sep-Pak patron. Avdamping av løsningsmidler ga ren hydroksynitril 9 (175 mg, 96%) i form av en olje, IR (CHC13) , 3600 (OH) , 2220 (nitril) cm'<1>;<X>H NMR (CDC13) 5 0, 868 (6H, d, J = 6,0 Hz, 26- og 27-H3) , 1,032 (3H, d, J = 7,1 Hz, 21-H3) , 4,10 (1H, m, w/2 = 10 Hz, 8a-H); MS m/z (relativ intensitet) 277 (M<+>, 37), 262 (28), 244 (18), 234 (26), 220 (32), 206 (87), 121 (100); eksakt masse kalkulert for C18H31ON 277.2406, funnet 277.2406.

Eksempel 5

Reduktiv decyanering av hydroksynitril 9 på des- A. B- 18-norcholestan- 8/ 3- ol ( 10)

(a) En omrørt blanding av kalium (55 mg, 1,4 mmol) i heksa-metylfosfortriamid (HMPA, 170/il) og eter (420 til) ble dråpevis tilsatt en løsning av hydroksynitril 9 (55 mg, 0,2 mmol) i tert.-butanol (50/il) og eter (200/il) ved 0°C under argon. Kjølebadet ble fjernet, og den brun-gule løsning ble rørt ved romtemperatur i 5 t under argon. Ikke-reagert kalium ble fjernet, blandingen ble fortynnet med benzen og noen dråper 2-propanol ble satt til og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble renset ved flash-kromatografi. Elusjon med 10% etylacetat i heksan ga ren alkohol 10 (38 mg, 76%) som en fargeløs olje: IR (CHCI3) 3630 og 3470 (OH) cm"<1>,<X>H NMR (CDC13) 6 0,863 (3H og 3H, hver d, J = 6,3 Hz, 26- og 27-H3) , 0,881 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-Hj) , 4,05 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H) ;<*>H NMR (C6D6) 5 0, 901 og 0,907 (3H og 3H, hver d, J = 6,2 Hz, 26-og 27-H3) , 0, 945 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 3,80 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H) ;<13>C NMR (CDC13) 5 18,1 (q) , 20,3 (t) , 22,5 (q), 22,7 (q), 24,8 (t), 25,4 (t), 25,6 (t), 27,9 (d), 31,7 (t), 33,5 (t + t), 35,1 (d), 39,3 (t), 39,6 (d), 49,8 (d), 50,7 (d), 67,9 (d); MS m/z (relativ intensitet) 252 (M<*>, 1), 234 (3), 219 (2), 121 (100); eksakt masse kalkulert for C17H320 252.2453, funnet 252.2470. (b) En klump (ca. 1/4 cm<3>) kaliummetall ble satt til en løsning av hydroksynitril 9 (55 mg, 0,2 mmol) og disyklo-heksan-18-kron-6 (111 mg, 0,3 mmol) i vannfri toluen (8 ml). Blandingen ble rørt under argon ved romtemperatur i 10 t, ikke-reagert kalium ble fjernet og noen få dråper 2-propanol ble satt til og vann. De organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble underkastet flash-kromatografi. Eluering med 10% etylacetat i heksan ga alkohol 10 (3 0 mg) hvilket deretter ble renset ved HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse av heksan/etylacetat (9:1) løsningsmid-delsystem. Ren forbindelse 10 (25 mg, 50%) ble eluert ved R, 44 ml i form av en fargeløs olje.

Eksempel 6

Oksidering av alkohol 10 til des- A, B- 18- norcholestan- 8- on ( 11) og 25- hydroksv- des- A, B- 18- norcholestan- 8- on ( 12)

(a) Til en løsning av alkohol 10 (5 mg, 20/imol) i CH2C12(2 ml), hvilken løsning ineholder en katalytisk mengde pyridinium p-toluensulfonat (PPTS), ble det tilsatt pyri-dinum dikrornat (PDC, 25 mg, 66 iimol) ved 0°C under omrø-ring. Etter 10 min ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 t. Den brune blanding ble fortynnet med eter og filtrert gjennom en kiselgel Sep-Pak som ble vasket med heksan/etylacetat (1:1). Inndampning av

løsningsmidlene ga et råmetall 11, som ble ytterligere renset ved HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse av heksan/etylacetat (9:1) løsningsmid-delsystem. Analytisk ren forbindelse 11 (4 mg, 80%) ble eluert ved R^m 2 9 ml (Grundmanns keton 2 ble eluert ved R,, 31 ml i det samme system): [a] 22D + 16,2° (c 0,31, CHC13) ; CD Ae (X^J : -0,76 (311), -1,32 (301), -1,34 (294), -0,92

(282), 1,33 (190);<*>H NMR (CDCl3) 6 0,866 (6H, d, J = 6,9 Hz, 26- og 27-H3) , 0,889 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3) ;<13>C NMR (CDC13) 5 18,0 (q) , 21,5 (t) , 22,5 (q) , 22,7 (q) , 25,4 (t + t), 27,8 (t), 27,9 (d), 30,6 (t), 33,2 (t), 34,8 (d), 39,3 (t), 41,5 (t), 50,8 (d), 50,9 (d), 58,3 (d), 212,0 (s); MS m/z (relativ intensitet) 250 (M\ 80), 207 (44), 137 (100); eksakt masse kalkulert for C17H30O 250.2297, funnet 250.2289. (b) Til en omrørt løsning av rutenium (III) kloridhydrat (11,5 mg, 0,06 mmol) og NaI04(263 mg, 1,23 mmol) i vann (1,0 ml), ble det tilsatt en løsning av alkohol 10 (85 mg, 0,34 mmol) i CC14-CH3CN (1:1, 1,5 ml). Blandingen ble kraftig rørt i 72 t ved romtemperatur. Få dråper 2-propanol ble satt til, og blandingen ble helt på vann og ekstrahert med CCl4/CHCl3-løsningsmiddelsystem. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (NaSo4) og dampet inn for å gi en oljete rest som ble underkastet flash-kromatografi. Eluering med 20% etylacetat i heksan ga 8-keton 11 (16 mg, 19%). Påfølgende eluering med 40% etyl-acetat i heksan ga uren 25-hydroksyketon 12 (20 mg) som ble underkastet HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) under anvendelse av heksan/etylacetat (6:4) løs-ningsmiddelsystem. Analytisk ren forbindelse 12 (12,7 mg, 14%) ble eluert ved Ry 51 ml (25-hydroksy Grundmanns keton ble eluert ved R„ 50 i det samme system) i form av en oljekrystallisering ved henstand i kjøleskap-.<1>H NMR (CDC13) 6 0,908 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 1,216 (6H, s, 26- og 27-H3) ;<13>C NMR (CDC13) 6 18,0 (q) , 21,5 (t) , 22,3 (t), 25,4 (t), 27,8 (t), 29,3 (q + q), 30,6 (t), 33,5 (t), 34,8 (d), 41,5 (t), 44,2 (t), 50,8 (d), 50,9 (d), 58,3 (d), 71,0 (s), 211,9 (s); MS m/z (relativ intensitet) 266 (M<+>, <1), 251 (6), 248 (60), 233 (16), 137 (100); eksakt masse kalkulert for C17H30O2266.2246, funnet 266.2257.

Eksempel 7

Silvlering av hvdroksyketon 12 til 25- f( trietvlsilyl) oksyl-des- A, B- 18- norcholestan- 8- on ( 13)

En løsning av keton 12 (5 mg, 19/imol) og imidazol (15 mg, 220/imol) i vannfri DMF (150/il) ble behandlet med trietyl-silylklorid (15/il, 90 /imol) . Blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 4 t. Etylacetat ble satt til og vann, og det organiske sjikt ble separert. Etylacetat-sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og dampet inn. Resten ble sendt gjennom en kiselgel Sep-Pak i 10% etylacetat i heksan og renset ved HPLC (9,4 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min.) ved å anvende heksan/etylacetat (9:1) løsningssystem etter inndamping. Ren beskyttet keton 13 (3,6 mg, 50%) ble eluert ved R^, 25 ml i form av en fargeløs olje:<X>H NMR (CDCl3) 6 0, 559 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2) , 0,896 (3H, d, J = 7,6 Hz, 21-H3) , 0, 939 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3) , 1,183 (6H, s, 26- og 27-H3) .

Eksempel 8

Fremstilling av la, 25- dihydroksv- 18, 19- dinor- vitamin D3( 16) ( Tabell II)

[2-[(3R, 5R)-3,5-Bis[(tert.-butyldimetylsilyl)-oksy]-syklo-heksyliden] etyl] difenylfosf inoksid (14) (12 mg, 21/imol) ble oppløst i vannfri THF (200 /il) , avkjølt til -78°C, og n-BuLi (1,4 M i heksaner, 15/il, 21/imol) ble satt til omrøring under argon. Løsningen ble dyp orange. Etter røring i 5 min ved -78°C, ble det beskyttede keton 13 (3,0 mg, 7,9/imol) satt til i vannfritt THF (200/il - 100/il). Blandingen ble rørt under argon ved -78°C i 1 t og ved 0°C i 16 t. Etylacetat ble satt til, og den organiske fase vasket med mettet NH4C1, 10% NaHC03og saltvann, og tørket

(MgS04) og dampet inn. Resten ble sendt gjennom en kiselgel Sep-Pak i 10% etylacetat i heksan, og renset ved HPLC (9,4 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved å anvende heksan-etylacetat (9:1) løsningssystem etter inndamping. Ren beskyttet vitamin 15 (1,7 mg, 29%) ble eluert i form av en fargeløs olje:<X>H NMR (CDC13) 5 0,045 og 0,054 (6H og 6H, hver s, 4 x SiCH3) , 0, 557 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2) , 0,86-0,87 (21H, 21-H3og 2 x Si-t-Bu) , 0,939 (9H,

t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3) , 1,178 (6H, br s, 26- og 27-H3) , 2,84 (1H, br d, J = 13,5 Hz, 9/3-H) , 4,07 (2H, br m,

1/3- og 3a-H) , 5,90 og 6,14 (1H og 1H, hver d, J = 11.1 Hz, 7- og 6-H).

Beskyttet vitamin 15 som beskrevet over (859/tg, 1,2 ttmol) ble oppløst i benzen (40 /il) , og kationebytterresin (AG 50W-X4, 17 mg; vasket med metanol) i metanol (200/il) ble satt til. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 18 t, filtrert gjennom en kiselgel Sep-Pak og vasket med 2-propanol. Løsningsmidlet ble avdampet, og et råvitamin 16 ble renset for HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved å bruke heksan/2-propanol (7:3) løsningssystem. Analytisk forbindelse 16 (366/ig, 81%) ble eluert ved Ry 37 ml (la, 25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3ble eluert ved R^36 ml i det samme system) i form av et hvitt faststoff; UV (i EtOH) X.^243, 251,5, 261 nm;<*>H NMR (CDCl3) 6 0,879 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 1,208 (6H, s, 26- og 27-H3) , 4,07 og 4,11 (1H og 1H, hver m, 1/3- og 3a-H) , 5,94 og 6,30 (1H og 1H, hver d, J = 11,2 Hz, 7- og 6-H); MS m/z (relativ intensitet) v; eksakt masse kalkulert for C25H4203390.3134, funnet 390.3139

v 390 (M+,39), 372(62), 354(23), 259(42), 231 (84), 175(25), 149(25), 133(53), 121(64), 69(100).

Ved behandling av bensykdommer kan de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen definert ved formel I, formuleres for farmasøytiske applikasjoner såsom en løsning i uskadelige løsningsmidler, eller i form av en emulsjon, suspensjon eller dispersjon i egnede løsningsmidler eller bærerstoff, eller i form av piller, tabletter eller kapsler, sammen med faste bærere, ifølge tradisjonelle metoder kjent innen faget. Enhver slik formulering kan også inneholde andre farmasøytisk akseptable og ikke-toksiske eksipienter såsom stabilisatorer, antioksidanter, bindemidler, fargestoffer eller emulgatorer eller smaksmodifiserende midler.

Forbindelsene kan administreres oralt, parenteralt eller transdermalt. Forbindelsene administreres fortrinnsvis ved injeksjon eller ved intravenøs infusjon av passende sterile løsninger, eller i form av flytende eller faste doser via den alimentære kanal, eller i form av kremer, salver, plastere eller lignende bærere egnet for transdermale applikasjoner. Doser av forbindelsene i området 0,1-50 fig pr. dag er passende for behandlingsformål, idet slike doser tilpasses i henhold til sykdommer som skal behandles, dets alvorlighet og individets respons såsom vel forstått innen faget. Da de nye forbindelser utviser virkningsspesi-fisitet, kan hver av dem passende administreres alene eller sammen med graderte doser av en annen aktiv vitamin D-forbindelse - for eksempel la-hydroksyvitamin D2eller D3eller la,25-dihydroksyvitamin D3- i situasjoner hvor ulike grader av benmineralmobilisering og kalsiumtransport stimu-lering er funnet å være fordelaktig.

Sammensetninger for anvendelse i den ovenfor nevnte behandling av psoriasis og andre ondartetheter omfatter en effektiv mengde av en eller flere 18,19-dimor-vitamin D-forbindelser som definert over formel I som den aktive ingredi-ens, og en passende bærer. En effektiv mengde av slike forbindelser for anvendelse ifølge oppfinnelsen, er i området 0,01/ig-100 tig pr. g-sammensetning og kan admini streres topikalt, oralt eller parenteralt i doser i området 0,01-100/zg/dag.

Forbindelsene kan formuleres som kremer, lotioner, salver, topikalske plastere, piller, kapsler eller tabletter eller i flytende form såsom oppløsninger, emulsjoner, dispersjo-ner eller suspensjoner i farmasøytisk uskadelige og akseptable løsningsmidler eller oljer, og slike preparasjoner kan ytterligere inneholde andre farmasøytisk uskadelige eller fordelaktige komponenter såsom stabilisatorer, antioksidanter, emulgatorer, fargestoffer, bindemidler eller smaksmodifiserende agenter.

Forbindelsene kan administreres topikalt, som orale doser, eller parenteralt ved injeksjon eller infusjon av passende sterile løsninger. Forbindelsene administreres fordelaktig i mengder som er tilstrekkelige til å påvirke differen-sieringen av promyelocytter til normale makrofager. Doser som beskrevet ovenfor, er passende, idet det er forstått at de gitte mengder skal tilpasses i henhold til sykdommens alvorlighet og betingelsen og individresponsen såsom forstått innen faget.

Biologisk aktivitet av 18, 19- dinor- vitamin D forbindelser 18,19-dinorforbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser et mønster av biologisk aktivitet med høy styrke med promotering av differensiering i maligne celler, relativ høy intestinal kalsiumtransportaktivitet og relativt lav evne til å mobilisere kalsium fra ben. Dette er illustrert ved biologisk assay-resultater erholdt for la,25-dihydroksy-lS, 19-dinor-vitamin D3hvilke er oppsummert i fig. 1 og 2 i Tabell 1 respektivt. Fig. 1 viser en sammenligning av aktiviteten av den kjente aktive metabolitt la,25-dihydroksyvitamin D3og 19-nor analogen la, 25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3og den heri krevde 18,19-dinor-la, 25-dihydroksyvitamin D3ved indusering av differensiasjon av humane leukemiceller (HL-60 celler) til monocytter i kultur. Differensiasjonsaktivitet ble evaluert ved et standard differensiasjonsassay, forkortet i Fig. 1 som NBT-reduksjon (nitroblå tetrazoliumreduksjon). Assayet ble utført i henhold til kjente prosedyrer, som gitt, for eksempel av DeLuca et al., U.S Patent Nor. 4,717,721 og Ostrem et al., J. Biol, Chem. 262, 14164, 1987. For assayet er testforbindelsen med differensiasjonsaktivitet uttrykt som prosent av HL-60-celler som har differensiert til normale celler ved respons til en gitt konsentrasjon av testforbindelsen.

Resultatene oppsummert i Fig. 1 viser klart at analoge, la,25-dihydroksy-18,19-dinor-vitamin D3, er like effektiv som la,25-dihydroksyvitamin D3ved promotering av differensiasjon av leukemiceller. I NBT-assayet induseres følgelig nært opptil 90% av cellene til å differensiere med la,25-dihydroksy-vitamin D3ved en konsentrasjon på 1 x 10<7>M, og den samme grad av differensiasjon ved 18,19-dinoranalogen ved 1 x IO<7>M. Fig. 2 illustrerer den relative aktivitet av 18-nor-la-25-dihydroksyvitamin D3, 19-nor-la, 25-dihydroksyvitamin D3, 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksyvitamin D3og la, 25-dihydroksyvitamin D3i binding til den la,25-dihydroksyvitamin D griseintestinal nukleær reseptor. Fig. 2 viser at 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3er svært aktiv i binding til la,25-dihydroksyvitamin D3-resep-toren fra svine-intestinale nuklei.

Tabell 1 viser en sammenligning av kalsemisk aktivitet av den kjente aktive metabolitt la,25-dihydroksyvitamin D3, og 19-nor-analog la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3og den heri krevde 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3. Hannrotter som nettopp er avvent fra brystføde (Sprague-Dawlay) ble gitt en lavkalsium vitamin D-manglende diett i tre uker og mottok deretter den indikerte dose oppløst 95% propylenglykol/5% etanol intraperitonealt. 24 timer ble blodserum erholdt, og kalsium ble bestemt i nærvær av 0,1% lantanumklorid ved anvendelse av atomabsorpsjonsspektro-meter. Kont ro Udyrene mottok kun bæreren. Verdiene er gjennomsnitts ± standardavvik. Det var minst 6 dyr pr. gruppe.

Tabell 1 viser at 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3har noen evne til å mobilisere kalsium fra ben, er den tydelig ikke like aktiv som la,2 5-dihydroksyvitamin D3. Dessuten viser Tabell 1 at 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3er nesten like aktiv som la,25-dihydroksyvitamin D3i intestinal kalsiumtransportaktivitet.

Følgelig viser 18,19-dinoranalogen en selektiv aktivitetsprofil som kombinerer høy effektivitet ved indusering av

Claims (7)

1. Forbindelse med formelen:

hvorX<1> ogX<2> , som kan være like eller ulike, hver er valgt fra hydrogen og en hydroksybeskyttende gruppe, og hvor gruppen R er representert ved strukturen:

hvor det hvor det stereokjemiske senter i karbon 20 kan ha R eller S-konfigurasjon, og hvor Z er valgt fra Y, -OY,-CH2 0Y, -C=CY og -CH-CHY, hvor dobbeltbindingen kan ha cis eller trans geometri, hvor Y er valgt fra hydrogen, metyl, -CR<5> 0 og et radikal med strukturen:

hvor m og n, uavhengig, representerer hele tall fra 0 til 5, hvorR<1> er valgt fra hydrogen, deuterium, hydroksy, beskyttende hydroksy, fluor, trifluormetyl og C1 _5 -alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor hver av R <2> , R3 ogR<4> uavhengig, er valgt fra deuterium, deuteroalkyl, hydrogen, fluor, trif luormetyl og C1 .5 -alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet, og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor R <1> og R <2> , sammen representerer en okso-gruppe, eller en alkylidengruppe, =CR <2> R <3> , eller gruppen -(CH2)p-, hvor p er et helt tall fra 2 til 5, og hvor R <3> og R <4> , tatt sammen, representerer en oksogruppe, eller gruppen -(CH2 )q-, hvor q er et helt tall fra 2-5, og hvor R <5> representerer hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller C^ g-alkyl, og hvori enhver av CH-gruppene i posisjoner 20, 22 eller 23 i side-kjedene kan erstattes med et nitrogenatom, eller hvori enhver av gruppene -CH(CH3 )-, -CH(R <3> )-, eller -CH(R <2> )- i posisjoner 20, 22 og 23 respektivt kan være erstattet med et oksygen eller svovelatom.

2. 18 ,19-dinor-vitamin D3 .

3. 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3 .

4. 18,19-dinor-la-hydroksyvitamin D3 .

5. 18,19-dinor-25-hydroksyvitamin D3 .

6. Farmasøytisk sammensetning inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk aksep-tabel eksipient.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 inneholdende 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3 i en mengde i området 0,1-50 iig.