MXPA97003721A - Compuestos de 18, 19-dinop-vitamina d - Google Patents

Abstract

Análogos de 18,19-dinor-vitamina D3 en donde el grupo metilo angular conectado al carbono 13 del anillo CD, y el grupo metileno exocíclico conectado al carbono 10 del anillo A se han retirado y reemplazado por unátomo de hidrógeno. Los compuestos 18, 19-dinor vitamina D se caracterizan por actividad de diferenciación celular relativamente elevada, y marcada actividad de transporte de calcio intestinal, mientras que exhiben mucho menor actividad que la, 25-dihidroxivitamina D3 en su capacidad por movilizar calcio de huesos. Estos compuestos seránútiles para el tratamiento de enfermedades en donde se desea formación de huesos, tal como osteoporosis debido a su actividad caloémica preferencial, y para el tratamiento de psoriasis debido a su actividad de diferenciación celular.

Description

COMPUESTOS DE 18.19-DINOR-VITAMINA D ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona natural la,25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en serie ergosterol, es decir la,25-dihidroxivitamina D2 se conocen como reguladores altamente potentes de homeostasis de calcio en animales y humanos, y más recientemente su actividad en diferenciación celular se ha establecido, V. Ostrem y colaboradores. Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A.. 84f 2610 (1987 Muchos análogos estructurales de estos metabolitos se han preparado y probado, incluyendo la-dihidroxivitamina D3 y la,-dihidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena secundaria y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como ostedistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades. Recientemente, una nueva clase de análogos de vitamina D se ha descubierto, es decir los así denominados compuestos 19-nor vitamina D, que se caracterizan por el reemplazo del anillo del grupo metileno exocíclico anillo A (carbomo 19), típico del sistema de vitamina D, por átomos de hidrógeno. Pruebas biológicas de estos 19-nor-análogos por ejemplo la,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 revelaron un perfil de actividad selectiva con una alta potencia para inducir diferente acción celular, con muy baja actividad de movilización de calcio. De esta manera, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos desórdenes de la piel. Dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos 19-nor-vitamina D se han descrito (Perlman y colaboradores Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlman y colaboradores Tetrahedron Letters 32. 7663 (1991), y DeLuca y colaboradores, Patente de los E.U.A. No. 5,086,191). En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, sus análogos que carecen del grupo metilo angular C-18, es decir los compuestos 18,19-dinor-vitamina D ahora se han sintetizado y probado. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos de vitamina D la-hidroxilados, no conocidos hasta la fecha son los 18,19-dinor-análogos, es decir compuestos en donde el substituyente metilo angular C-18 (carbono 18) normalmente conectado al carbono 13 del anillo CD, y el grupo metileno exocíclico C-19 (carbono 19) normalmente conectado al carbono 10 del anillo A. Estructuralmente, estos análogos novedosos se caracterizan por la fórmula general I ilustrada a continuación: en donde X1 y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se eligen de hidrógeno y un grupo hidroxi protector, y en donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas secundarias típicas conocidas para compuestos de tipo vitamina D. Más específicamente, R puede representar un radical hidrocarburo saturado o insaturado de 1 a 35 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica, y que puede contener 1 o más substituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegido, flúor, carbonilo, éster, epoxi amino u otros grupos heteroatómicos . Cadenas secundarias preferidas de este tipo se representan por la estructura a continuación: en donde el centro estereoquí ico (que corresponde a C-20 en la numeración esteroide) puede tener la configuración ß o = (es decir ya sea la configuración natural respecto al carbono 20 o la configuración 20-epi) en donde Z se elige de Y, -OY, -CH20Y,-C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se elige de hidrógeno, metilo, -CR50 y un grupo de la estructura: en donde m y n independientemente representan los enteros de 0 a 5, en donde R1 se elige de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4 independientemente se elige de deuterio, deutero alquilo, hidrógeno, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 en conjunto representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-. en donde p es un entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 tomadas juntas representan un grupo oxo o el grupo -(CH2)q- en donde q es un entero de 2 a 5, y en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono y en donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral pueden reemplazarse por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)-, o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente puedan reemplazarse por un átomo de oxígeno o azufre. Ejemplos específicos importantes de cadenas secundarias son las estructuras representadas por las fórmulas (a), (b) , (c) , (d) y (e) a continuación, es decir la cadena secundaria como ocurre en la 25-hidroxi vitamina D3 (a); vitamina D3 (b) ; 25-hidroxi vitamina D2 (c) ; vitamina D2 (d); y el C-24 epímero de 25-hidroxi vitamina D2 (e) .

Los compuestos novedosos anteriores exhiben un patrón de actividades biológica conveniente y altamente ventajoso. Estos compuestos se caracterizan por tener alguna actividad de movilización de calcio en huesos, en comparación con aquellos de la,25-dihidroxi vitamina D3, mientras que exhibe menor actividad que la, 25-dihidroxivitamina D3 en su capacidad por movilizar calcio de huesos. Por lo tanto, estos compuestos son altamente específicos en su actividad calcémica. Su actividad preferencial en transporte de calcio intestinal y actividad movilizante de calcio reducida en huesos permite que la administración in vivo de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades de huesos metabólicas en donde la pérdida de hueso es una preocupación principal . Debido a su actividad calcémica preferencial , esos compuestos serían agentes terapéuticos preferidos para el tratamiento de enfermedades en donde se desea formación de huesos tales como osteoporosis, osteomalacia y osteodistrofia renal. El tratamiento puede ser trans-dérmico, oral o parenteral. Los compuestos pueden estar presentes en una composición en una cantidad de aproximadamente O.lµg/gra o aproximadamente 50 µg/gm de la composición, y puede ser administrada en dosis desde aproximadamente 0.1 µg/día a aproximadamente 50 µg/día. Los compuestos anteriores también se caracterizan por alta actividad de diferenciación celular. De esta manera, estos compuestos también proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de psorasis. Los compuestos pueden estar presentes en una composición para tratar psorasis en una cantidad de aproximadamente O.lµg/gm o aproximadamente 100 µg/gm de la composición, y pueden administrarse en forma tópica, oral o parenteral en dosis de aproximadamente 0.1 µg/día a aproximadamente 100 µg/día.

Esta invención también proporciona novedosos compuestos intermediarios formados durante la síntesis de los productos finales. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra el por ciento de diferenciación de célula HL-60 como una función de la concentración de 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-la,25-dihidroxivitamina D3 y la,25-dihidroxivitamina D3; y La Figura 2 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de 18-nor-la, 25-dihidroxi vitamina D3, 19-nor-la, 25-dihidroxi vitamina D3, 18,19-dinor-la, 25-dihidroxi vitamina D3 y la, 25-dihidroxi vitamina D3 al ligar al receptor nuclear intestinal de cerdo de 1,25-dihidroxi vitamina D. DESCRIPCIÓN r>TAT.T,^DA DE LA INVENCIÓN Como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo hidroxi protector" significa cualquier grupo comúnmente empleado para la protección temporal de funciones hidroxi tales como por ejemplo grupos alcoxi carbonilo, acilo, alquilsililo o alquil aril sililo. (A continuación referidos simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxi alquilo. Grupos protectores alcoxi carbonilo son agrupamientos tales como metoxi carbonilo, etoxi carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o alliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas o un grupo carboxi alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo benzoilo substituido con halo, nitro o alquilo. La palabra "alquilo" como se emplea en la descripción o reivindicaciones, denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono en todas sus formas isoméricas. Grupos protectores alcoxi alquilo son agrupa ientos tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores de sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y grupos sililo alquilados análogos. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi protegido por cualquier grupo comúnmente empleado para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo los grupos sililo, alcoxiacilo, acilo o alcoxicarbonilo como se describió previamente. Los términos "hidroxialquilo" , "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un grupo alquilo substituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o flúor, respectivamente. L a p r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o s la-hidroxi-18 , 19-dinor-vitamina D que tienen la estructura básica I puede lograrse por un método general común, es decir la condensación de la sintona anillo A II con una cetona de tipo Windaus-Grundmann bicíclica III: En las estructuras II y III, los grupos X1, X2 y R representan grupos definidos anteriormente; X1 y X2 de preferencia son grupos hidroxi-protectores, entendiéndose también que cualesquiera funcionalidades en R que puedan ser sensibles o que interfieren con la reacción de condensación, son protegidas convenientemente como es bien conocido en la técnica. Compuestos de la estructura general III, en donde Y es -POPh2, P0(Alquilo)2, o -S02Ar, o -Si (Alquilo)3 pueden prepararse por el método descrito (DeLuca y colaboradores, Solicitud de Patente Europea EP 0 516 410 A2). Oxido de fosfina de la estructura II, con grupos ter-butildimetilsililo como X1 y X2, es el compuesto conocido [Perlman y colaboradores, Tetrahedron Letters 32. 7663 (1991)]; que puede emplearse exitosamente para la anterior condensación. El proceso ilustrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo Lythgoe y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans.

I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh y colaboradores, J. Org. Chem. 4_8_, 1414 (1983); Baggiolini y colaboradores, J. Org. Chem. 5JL, 3098 (1986); Sardina y colaboradores, J. Org. Chem. 5_1, 1264 (1986); J. Orq. Che . 5if 1269 (1986)]. Para la preparación de las 18-nor CD cetonas de estructura general III, una nueva ruta sintética se ha desarrollado con base en las cetonas de tipo Windaus-Grundmann de la estructura general IV como materiales de partida. Se conocen las cetonas de anillo CD IV requeridas, o pueden prepararse por métodos conocidos. Ejemplos importantes específicos de estas cetonas bicíclicas conocidas son las estructuras con las cadenas laterales (a), (b) , (c) y (d) descritas anteriormente, es decir la cetona 25-hidroxi de Grundmann (e) [Baggiolini y colaboradores, J. Ora. Chem. r 51, 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (f) [Inhoffen y colaboradores, Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; cetona 25-hidroxi Windaus (g) [Baggiolini y colaboradores, J. Ora. Chem.. 51, 3098 (1986)] y cetona Windaus (h) [Windaus y colaboradores, Ann. P 524, 297 (1936)]: El proceso total de transformación de las cetonas bicíclicas de partida IV en sus análogos 18-nor III, en forma general se resume por el siguiente esquema de reacción: Como se ilustra en ese esquema, la primera etapa de la síntesis comprende la reducción del grupo 8-ceto en IV al fragmento CD-8B-hidroxi axial V (X3 =H) . Este proceso de reducción esteroselectiva es bien conocido y puede lograrse fácilmente utilizando por ejemplo LiAIH4 o NaBH«. Se entiende que grupos hidroxi en la cadena lateral R de cetona IV, de estar presentes, deberán protegerse apropiadamente antes que el proceso de reducción, y los grupos protectores seleccionados ambos son compatibles con subsecuentes transformaciones químicas y también retirables, si se desea. Son convenientes por ejemplo grupos alquil sililo y aril sililo o alcoxi alquilo. La orientación axial del grupo hidroxi C-8 en V (X3 = H) , estéricamente fijo en el sistema trans-hidrindano en proximidad cercana con el grupo metilo angular en C-13 , es crucial para la reacción de radicales libres intramoleculares exitosa, que lleva a los compuestos 18-funcionalizados. Se ha establecido que la eficiencia de la abstracción de un átomo de hidrógeno del grupo metilo angular en esteroides, depende fuertemente de la distancia del radical oxi de los átomos de hidrógeno de los grupos metilo angulares. La velocidad de abstracción de hidrógeno alcanza un máximo a distancias internucleares entre oxígeno y el carbono de metilo de 2.5-2.7 A y disminuye rápidamente distancias sobre 3 A. Nuestros estudios de modelado molecular muestran que en el caso de 8ß-alcoholes V (X3 = H) , la distancia C(18)-0 es menor que 3 A (usualmente en forma aproximada 2.96 A) y por lo tanto estos compuestos llenan todos los requerimientos para funcionalización exitosa en C-18. Como un método de funcionalización de grupo metilo angular, se ha seleccionado una fotolisis de nitritos (reacción de Barton). De esta manera, alcoholes de la estructura general V (X3 = H) se convierten en los nitritos correspondientes V (X3 = NO) por uno de los métodos existentes, incluyendo el tratamiento con cloruro de nitrosilo en piridina y trans-esterificación con ter-butilnitrito o isopentilnitrito. El método anterior tiene una aplicabilidad más general pero requiere el uso de cluoruro de nitrosilo gaseoso, costoso. Este último, método de intercambio de nitrosilo puede recomendarse debido a su simplicidad. La siguiente etapa de la síntesis consiste de la fotolisis de V (X3 = NO) resultando en el intercambio intramolecular de NO del residuo nitrito con átomo de hidrógeno conectado a C-18. El compuesto C-nitroso VI de esta manera formado se re-arregla a la hidroxi oxima VII (X4 = H) ya sea espontáneamente o al calentar en un solvente tal como 2-propanol. La fotolisis de nitrito V (X3 = NO) puede en general realizarse bajo atmósfera libre de oxígeno en un aparato de irradiación con un manguito central enfriado por agua en el cual la lámpara de mercurio equipada con un filtro Pyrex se introduce y se emplea enfriamiento eficiente para mantener la temperatura de la solución irradiada entre 0 y 10ßC. La reducción en rendimiento, debido a reacciones de extracción de hidrógeno intermoleculares competentes (regenerando el alcohol de partida) puede suprimirse al utilizar solventes que no contienen átomos de hidrógeno fácilmente extraibles, por ejemplo benceno. Aunque compuestos 18 nitroso de la estructura VI usualmente se isomerizan rápido a las 18-oximas VII (X4 = H) , se recomienda que se complete el rearreglo por breve tratamiento del producto crudo de irradiación en 2-propanol hirviente. Las etapas subsecuentes del proceso comprenden la transformación de 8-ß hidroxioxima VII (X4 = H) en el 8-ß hidroxinitrilo VIII (X5 = H) . Esta conversión puede lograrse fácilmente por la eliminación térmica de los elementos de ácido acético del derivado cetilo VII (X4 = Ac) seguido por hidrólisis del grupo 8-ß acetoxi en el acetoxi nitrilo VIII (X5 = H) resultante. La transformación de la hidroxi oxima VII (X4 = H) en VII (X4 = Ac) puede realizarse en dos etapas: acetilación de VII (X4 = H) bajo condiciones standard (anhídrido acatas en piridina) en diacetato VII (X4 = Ac) y subsecuente reacción térmica (pirólisis) este último resultando en eliminación de molécula de ácido acético del grupo acetoxiimino y formación del nitrilo VII (X5 = Ac). En forma alterna, la conversión de VII (X4 = H) en VIII (X5 = Ac) puede lograrse mucho más fácilmente al calentar la oxima en anhídrido acético (adición de acetato de sodio o potasio en ocasiones ayuda) . La hidrólisis del grupo 8-B-acetoxi en el nitrilo VIII (X5 = Ac) que produce el alcohol correspondiente VIII (X5 = H) puede realizarse bajo condiciones básicas standard. Este proceso se desea en vista de la siguiente transformación química, es decir separación reductiva del grupo ciano C-13. Condiciones requeridas para este proceso de descianado, de otra forma pueden provocar la reducción del grupo 8-acetoxi en el alcano correspondiente (derivado 8-sin substituir). El grupo 8ß-hidroxi en VIII (X5 = H) puede protegerse como alquil silil-, aril silil o alcoxi alquil éter, durante el proceso de descianación, si se desea. Se comprende sin embargo que este grupo protector tiene que ser desprotegible selectivamente (en la presencia de otros grupos hidroxi protegidos en R, de haber (en la siguiente etapa de la síntesis). Varios métodos para la descianación reductiva de V II (X5 = H) están disponibles, más importantes comprenden reducciones de metal con disolución. De esta manera, por ejemplo VIII (X5 = H) puede transformarse en el 18-nor derivado IX por reacción con metal potasio en triamida hexametil fosfórica y ter-butanol, o utilizando el sistema metal potasio/diciclohexan-18-corona-6/tolueno. La siguiente etapa sintética comprende la oxidación de 18-nor-8ß-alcohol IX en el grupo 8-ceto deseado III. Varios métodos de oxidación pueden emplearse siempre que no provoquen epimerización en C-14 en el producto formado. Métodos recomendados por su habilidad para conservar un centro quiral cerca del grupo 8-ceto, incluyen oxidación con reactivos Cr03- piridina, S03-Me2SO y PDC. El compuesto ceto III puede emplearse directamente en la siguiente reacción Wittig-Horner, dando los derivados 18,19-dinor-vitamina D I, o antes de la etapa de acoplamiento, pueden transformarse en otro compuesto con diferente cadena secundaria R. En el caso en el que R es una cadena secundaria saturada, por ejemplo la cadena lateral colestano (b) , (18-nor-cetona de Grundmann), hay posibilidad por realizar hidroxilación selectiva del átomo de carbono terciario no impedido (C-25 en el caso de la cadena secundaria colestano) utilizando métodos de oxidación de tetróxido de rutenio [Kiegiel y colaboradores, Tetrahedron L^etters 32, 6057 (1991)] o dioxirano [Bovicelli y colaboradores., J. Org. Chem. , 57, 5052 (1992)]. Si se desea, el 8ß-alcohol IX puede someterse a un proceso de hidroxilación de cadena lateral debido a que bajo las condiciones de reacción, se lleva a cabo oxidación rápida de un grupo hidroxi secundario en C-8. La reacción de condensación se realiza ventajosamente al tratar la unidad de anillo A de la estructura general II, disuelta en un solvente orgánico, con una base fuerte (por ejemplo un hidruro de metal alcalino, alquil- o aril litio o un reactivo de alquil amida de litio), para generar el anión II, y luego permitir que este anión reaccione con 18-nor-cetona III, para lograr condensación al análogo 18,19-dinor-vitamina D I, ya sea directamente o por intermediarios (por ejemplo en el caso de la condensación con el compuesto II en donde Y = SOaAr) transformable en I de acuerdo con procedimientos conocidos. Cualesquiera grupos hidroxi protectores (es decir grupos protectores X1 y X2 y/o grupos hidroxi protectores que pueden estar presentes en la cadena lateral R) luego puede retirarse por procedimientos reductivos o hidrolíticos apropiados que se conocen en la técnica para obtener el análogo de hidroxi-vitamina libre, estructura I en donde X1 y X2 representan hidrógeno. Síntesis de la,25-dihidroxi-18,19-dinor-vitamina D3 Ejemplo 1 Preparación de des-AfB-colestan-8ß-il nitrito (4) (Esquema 1) Una solución de la cetona de Grundmann 2 [(2.70 g, 10.2 mmol; obtenida por ozonólisis de vitamina D3 comercial (1)] es éter anhidro (90 mi) a 0 *C, se agrega a un fango de LiAlH4 (3.89 g, 102.5 mmoles) en éter anhidro (270 mL). La mezcla de reacción se agita 0 °C por 1 hora, y acetato etílico (27 mL) seguido por H2S0410% (100 mL) se emplea para destruir el LiAlH4 sin reaccionar y completar la hidrólisis. La mezcla resultante se extrae con éter los extractos combinado se lavan con agua y salmuera, secan (Na2S04) y evaporan. El producto se purifica por cromatografía instantánea en sílice. Elución con acetato de etilo al 10 % en hexano dio el conocido 8ß-alcohol 3 como un aceite incoloro (2.42 g, 89%): HXRMN (CDC13, 500 MHz), d 0.865 (6H, br d, J ~ 6 Hz , 26- y 27-H3), 0.891 (3H, d, J = 6.4 Hz , 21-H3), .929 (3H, s, 18-H3), 4.07 (1H, m, /2 = 10 Hz, 8a-H) ; MS m/z (intensidad relativa) 266 (M+, 9), 251 (3), 207 (12), 164 (19), 111 (61), 91 (100).

Una solución del alcohol 3 (533 mg, 2 mmoles) en cloroformo (10 mi) se trata con ter-butil nitrito (2.2 mL) y agita a temperatura ambiente en la obscuridad por 40 minutos. Benceno (20 mL) se agrega y los solventes se evaporan rápidamente al vacío (temperatura de baño de agua 40°C). Durante evaporación de solventes y adicional secado con alto vacio, el nitrito se protege de la luz. El producto aceitoso contiene trazas de materia de partida 3 , aunque era adecuado para la subsecuente reacción. El nitrito 4 pose las siguientes características espectrales: IR (CHC13) 1632 (nitrito) cm-1; *H RMN (CDC13, 500 MHz) a 0.767 (3H, S, 18-H3), 0.862 (6H, br d, J = 6.2 Hz , 26- y 27-H3), 0.901 (3H, d, J = 7.0 Hz , 21-H3) , 5.76 (1H, estr. m, 8a-H) . Ejemplo 2 Síntesis de 18-(hidroxiimino)-des-A,B-colestan-8ß-ol (6) El nitrito éster crudo 4 obtenido a partir de 2 mmoles de 8ß-alcohol 3 (ver Ejemplo 1) se disuelve en benceno anhidro (140 mL) e irradia, en el aparato que consiste de un recipiente Pyrex, y un pozo de inmersión Vycor enfriado por agua, con una lámpara con arco de mercurio de alta presión Hanovia equipada con un filtro Pyrex. Se hace pasar lenta corriente de argón en el recipiente y la temperatura de la solución se mantiene a 10°C. Después de 1 hora 40 minutos de la irradiación, la TLC mostró solo trazas de nitrito sin reaccionar. La mezcla de reacción se dejó que reposara durante la noche a temperatura ambiente (a fin de lograr una isomerización del compuesto 19 nitroso intermedio 5 a la oxima, se evaporó benceno al vacio y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía instantánea. Elusión con acetato de etilo al 30 % en hexano dió oxima pura 6 (270 mg, 46 % a partir de 8ß-alcohol como un aceite incoloro: IR (CHC13) , 3590, 3240, 3140 (OH) cm_1; ? RMN (CDC13) d 0.865 (6H, d, J = 6.1 Hz , 26- y 27-H3), 0.994 (3H, d, J = 6.7 Hz , 21-H3) , 4.04 (1H, m, /2 = 9 Hz , 8a-H), 6.29 (1H, br S, OH), 7.36 (1H, S, 18-H) , 10.38 (1H, br s, OH); MS m/z (intensidad relativa) 295 (M+, 16), 278 (87), 260 (68), 245 (33), 183 (100); masa exacta calculada para C18H3302N 295.2511, encontrada 295.2514. Ejemplo 3 Conversión de oxima 6 en 8ß-acetoxi-des-A,B-colestano-18-nitrilo (8) (a) Una solución de la oxima 6 (120 mg, 0.41 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se reflujo por 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, vació cuidadosamente en hielo y extrajo con benceno. Los extractos se combinaron, lavaron con agua NaHC03 y salmuera y secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexano. Acetoxi nitrilo puro 8 (112 mg, 86 %) se obtiene como un aceite incoloro: IR (CHC13) 2220 (nitrilo), 1720 y 1240 (acetato) cm-1; H RMN (CDC13) d 0.864 (6H, d, J = 6.2 Hz, 26- y 27-H3), 1.032 (3H, d, J = 6.5 Hz , 21-H3) , 2.13 (3H, S, OAc) , 5.20 (1H, m, w/2 = 8 Hz , 8a-H) , MS m/z (intensidad relativa), 319 (M+, 56), 304 (18), 277 (89), 259 (100), 244 (64); masa exacta calculada para C18H3302N 319.2511, encontrada 319.2506. (b) hidroxi oximina 6 (120 mg, 0.41 mmol) se calienta con anhídrido acético (0.3 raL) y piridina (0.5 mL) por 36 h a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió, vació en hielo y extrajo con benceno. Los extractos se combinaron, lavaron con agua, NaHC03 y salmuera y secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexano. Acetoxi nitrilo puro 8 (109 mg, 84 %) se obtiene como un aceite incoloro. La verificación de la mezcla de reacción con TLC mostró una presencia de un punto que corresponde al diacetato 7. Ejemplo 4 Hidrólisis del acetoxi nitrilo 8 en 8ß-hidroxi-des-A,B-colestano-18-nitrilo (9) Acetoxi nitrilo 8 (210 mg, 0.66 mmol) se trata con KOH metanólico al 10 % (10 mL) a 50 ° C por 1.5 horas. Después de concentración al vacío la mezcla de reacción se vacía en agua y extrae con benceno y éter. Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo se re-disolvió en hexano/acetato de etilo (7:3) y la solución pasó a través de un cartucho Sep-Pak de gel de sílice. Evaporación del solvente dió hidroxi-nitrilo puro 9 (175 mg, 96 %) como un aceite: IR (CHC13) 3600 (OH), 2220 (nitrilo), cm"1; *H RMN (CDC13) d 0.868 (6H, d, J = 6.0 Hz , 26- y 27-H3), 1.032 (3H, d, J = 7.1 Hz, 21-H3), 4.10 (1H, m, w/2 = 10 Hz , 8a-H) , MS m/z (intensidad relativa), 277 (M+, 37), 262 (28), 244 (18), 234 (26), 220 (32), 206 (87), 121 (100); masa exacta calculada para ClßH31ON 277.2406, encontrada 277.2406. Ejemplo 5 Descianación reductiva de hidroxi nitrilo 9 en des-A,B-18-norcolestan-8ß-ol (10) (a) A una mezcla agitada de potasio (55 mg, 1.4 mmoles) en triamida hexametilfosfórica (HMPA, 170 µL) y éter (420 µL) , una solución del hidroxi nitrilo 9 (55 mg, 0.2 mmol) en ter-butanol (50 µL) y éter (200 µL) se agrega por gotas a 0°C bajo argón. El baño de enfriamiento se retiró y la solución café-amarilla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas bajo argón. Potasio sin reaccionar se retira, la mezcla se diluye con benceno, se agregan unas cuantas gotas de 2-propanol y agua. La fase orgánica se lava con agua, seca (Na2S04) y evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, la elusión con acetato de etilo al 10 % en hexano dió alcohol puro 10 (38 mg), 76 %) como un aceite incoloro: IR (CHC13) 3630 y 3470 (OH) cm"1; XH RMN (CDC13) d 0.863 y 0.868 ( 3H y 3H, cada d, J = 6.3 Hz , 26-y 27-H3), 0.881 (3H, d, J = 6.5 Hz , 21-H3) , 4.05 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H); *? RMN (C6D6) d 0.901 y 0.907 ( 3H y 3H, cada d, J = 6.2 HZ, 26- y 27-H3), 0.945 (3H, d, J = 6.5 Hz , 21-H3) , 3.80 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H); 13C RMN (CDC13) d 18.1 (q) , 20.3 (t) , 22.5 (q) , 22.7 (q), 24.8 (t) , 25.4 (t) , 25.6 (t) , 27.9 (d) , 31.7 (t), 33.5 (t + t), 35.1 (d), 39.3 (t), 39.6 (d), 49.8 (d) , 50.7 (d) , 67.9 (d); MS m/z (intensidad relativa) 252 (M+, 1), 234 (3), 219 (2), 121 (100); masa exacta calculada para C17H320252.2453, encontrada 252.2470. (b) Un grumo (aproximadamente 1/4 cm3) de metal potasio se agrega a una solución de hidroxi nitrilo 9 (55 mg, 0.2 mmol) diciclohexano-18-corona-6 (111 mg, 0.3 mmol) en tolueno anhidro (8 mL) . La mezcla se agita bajo argón a temperatura ambiente por 10 horas, se retira potasio sin reaccionar, se agregan unas cuantas gotas de 2-propanol y agua. La fase orgánica se lava con agua, seca (Na2S04) y evapora. El residuo se somete a cromatografía instantánea. Elusión con de acetato de etilo al 10% en hexano dió alcohol 10 (30 mg) que subsecuentemente se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) utilizando sistema solvente hexano/acetato de etilo (9:1). Compuesto puro 10 (25 mg, 50%) se eluyó a Rv 44 mL como un aceite incoloro. Ejemplo 6 Oxidación de alcohol 10 en des-A,B-18-norcolestan-8-ona (11) y 25-hidroxi-des-A,B-18-norcolestan-8-ona (12) (a) A una solución de alcohol 10 (5 mg, 20 µmoles) en CH2C12 (2 mL) que contiene una cantidad catalítica de p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) se agrega dicromato de piridinio (PDC, 25 mg, 66 µmoles) a 0°C con agitación. Después de 10 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla café se diluyó con éter y filtró a través de un Sep-Pak de sílice que se lavó con hexano/acetato de etilo (1:1). Evaporación de los solventes dió una acetona cruda 11 que se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) utilizando sistema solvente hexano/acetato etilo (9:1). El compuesto analíticamente puro 11 (4 mg, 80 %) se eluye a Rv 29 L (cetona de Grundmann 2 se eluye a R, 31 mL en el mismo sistema): [a]22D +16.2° (c 0.31, CHC13); CD ?« (??x): -0.76 (311), -1.32 (301), -1.34, (294), -0.92 (282), -1.33 (190); XH RMN (CDC13) d 0.866, (6H, d, J = 6.9 Hz, 26- y 27-H3), 0.889 (3H, d, J = 6.9 Hz , 21-H3); 13C RMN (CDC13) d 18.0 (q) , 21.5 (t) , 22.5 (q) , 22.7 (q) , 25.4 (t + t), 27.8 (t), 27.9 (d) , 30.6 (t) , 33.2 (t) , 34.8 (d) , 39.3 (t), 41.5 (t), 50.8 (d) , 50.9 (d) , 58.3 (d) , 212.0 (s); MS m/z (Intensidad relativa) 250 (M+, 80), 207 (44), 137 (100); masa exacta calculada por C17H3O0 250.2297, encontrada 250.2289. (b) A la solución agitada de cloruro hidrato de rutenio (III) (11.5 mg, 0.06 mmol) y NaI04 (263 mg, 1.23 mmoles) en agua (1.0 mL) , una solución de alcohol en 10 (85 mg, 0.34 mmol) en CC14-CH3CN (1:1, 1.5 mL) se agrega. La mezcla se agita vigorosamente por 72 horas a temperatura ambiente. Unas cuantas gotas de 2-propanol se agregan, la mezcla se vacía en agua y extrae con un sistema solvente CC14/CHC13. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron (Na2S04) y evaporaron para dar un residuo aceitoso que se sometió a cromatografía instantánea. Elusión con acetato de etilo al 20 % en hexano dió 8-cetona 11 (16 mg, 19%). Elusión subsecuente con acetato de etilo al 40% en hexano dió por resultado 25-hidroxi cetona impura 12 (20 mg) que se sometió a HPLC (columna Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) utilizando el sistema solvente hexano/acetato de etilo (6:4). El compuesto analíticamente puro 12 (12.7 mg, 14 %) se eluye a Rv 51 mL (25-hidroxi cetona de Grundmann se eluye a Rv 50 mL en el mismo sistema) como un aceite que cristaliza reposar en el refrigerador: XH RMN (CDC13) d 0.908 (3H, d, J = 6.5 HZ, 21-H3), 1.216 (6H, S, 26- y 27-H3); 13C RMN (CDC13) d 18.0 (q), 21.5 (t) , 22.3 (t) , 25.4 (t), 27.8 (t) , 29.3 (q + q), 30.6 (t), 33.5 (t) , 34.8 (d) , 41.5 (t) , 44.2 (t) , 50.8 (d), 50.9 (d), 58.3 (d), 71.0 (s), 211.9 (s); MS m/z (intensidad relativa) 266 (M+, <1), 251 (6), 248 (60), 233 (16), 137 (100); masa exacta calculada para C17H3O02 266.2246, encontrada 266.2257.

Ejemplo 7 Sililación de hidroxi cetona 12 a 25-[(trietilsilil)oxi]-des-A,B-18-norcolestan-8-ona (13) Una solución de la cetona 12 (5 mg, 19 µmoles) e imidazol (15 mg, 220 µmoles) en DMF anhidro (150 µL) , se trató con cloruro de trietilsililo (15 µL, 90 µmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón por 4 horas. Se agregó acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, secó (MgS0) filtró y evaporó. El residuo se pasó a través de un Sep-Pak de sílice en acetato de etilo al 10% en hexano, y después de evaporación se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 mm x 25 cm, 4 L/min) utilizando sistema solvente hexano/acetato de etilo (9:1). Cetona protegida 13 (3.6 mg, 50%) se eluyó a R, 25 mL como un aceite incoloro. AH RMN (CDC13) d 0.559 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3 X SÍCH2), 0.896 (3H, d, J = 7.6 Hz , 21-H3), 0.939 (9H, t, J = 7.9 HZ, 3 X SÍCH2CH3), 1.183 (6H, S, 26- y 27-H3). Ejemplo 8 Preparación de la,25-dihidroxi-18,19-dinor-vita?nina D3 (16) (Esquema II) [2-[ (3R,5R)-3 ,5-Bis[ ( ter-butildimetilsilil) oxi]-2-ciclohexiliden]etil ]di-fenilfosfina óxido (14) (12 mg, 21 µmoles) se disuelven en THF anhidro (200 µL) , se enfría a -78 "C y n-BuLi (1.4 M en hexanos, 15 µL, 21 µmoles) se agrega bajo argón con agitación. La solución viró a naranja intenso. Después de agitar por 5 minutos a -78 °C la cetona protegida 13 (3.0 mg, 7.9 µmoles) se agregó en THF anhidro (200 µL + 100 µL) . La mezcla se agita bajo argón a -78°C por 1 hora, y a 0ßC por 16 horas. Se agrega acetato de etilo y la fase orgánica se lava con NH4C1 saturado, NaHC03 al 10 % y salmuera, seca (MgS04) y evapora. El residuo se pasa a través de un Sep-Pak de sílice en acetato de etilo al 10 % en hexano, y después de evaporación se purifica por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 mm x 25 cm, 4 mL/min) utilizando sistema solvente hexano acetato de etilo (9:1). La vitamina pura protegida 15(1.7 mg, 29%) se eluyó como un aceite incoloro: *H NMR (CDC13) d 0.045 y 0.054 ( 6H y 6H, cada s, 4 x SiCH3) , 0.557 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3 X SÍCH2) , 0.86-0.87 (21H, 21-H3 y 2 x Si-t-Bu) , 0.939 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3 X SÍCH2CH3) , 1.178 (6H, br s, 26- y 27-H3), 2.84 (1H, br d, J = 13.5 Hz, 9ß-H) , 4.07 (2H, br m, lß-y 3a-H), 5.90 y 6.14 (1H y 1H, cada d, J = 11.1 Hz, 7- y 6-H) . La vitamina protegida 15 descrita anteriormente (850 µg, 1.2 µmol) se disuelve en benceno (40 µL) y la resina de intercambio catiónico (AG 50W-X4, 17 mg; prelavada con metanol) en metanol (200 µL) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón por 18 horas, filtra a través de un Sep-Pak de sílice y lava con 2-propanol. El solvente se evapora y se purifica una vitamina cruda 16 por HPLC (columna Zorbax-Sil de 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) utilizando sistema solvente hexano/2-propanol (7:3). Compuesto analíticamente puro 16 (366 µg, 81%) se eluye en Rv 37 mL (la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 se eluye a Rv 36 mL en el mismo sistema) como un sólido blanco: UV (en EtOH) ?.., 243, 251.5, 261 nm; H NMR (CDCl3) d 0.879 (3H, d, J = 6.5 HZ, 21-H3), 1.208 (6H, s, 26- y 27-H3) , 4.07 y 4.11 ( 1H y 1H, cada m, lß- y 3a-H) , 5.94 y 6.30 (1H y 1H, cada d, J = 11.2 Hz, 7- y 6-H) ; MS m/z (intensidad relativa) v; masa exacta calculada para C25H4203 390.3134, encontrado 390.3139 v 390(M+39), 372(62), 354(23), 259(42), 231(84), 175(25), 149(25), 133(53), 121(64), 69(100) ESOUEMA I Vitamina D, R=NO 6 R=H 8 R=Ac 7 R=Ac 9 R=H 11 12 R=H 13 R=TES ESOUEMA 2 OSiEt-, tBuMe^ 14 15 16 Para tratamiento de enfermedades de huesos, los compuestos novedosos de esta invención definidos por la fórmula I, pueden formularse para aplicaciones farmacéuticas como una solución en solventes inocuos o como una emulsión, suspensión y dispersión en solventes o portadores convenientes o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la especialidad. Cualquiera de estas formulaciones también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como estabilizantes, anti-oxidantes, aglutinantes, colorantes o emulsificantes o agentes modificadores de sabor. Los compuestos pueden administrarse oral, parenteral o transdérmicamente . Los compuestos se suministran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa de soluciones estériles convenientes, o en la forma de dosis líquidas o sólidas mediante el canal alimentario, o en la forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas . Dosis de 0.1 µg a 50 µg por día de los compuestos son apropiadas para propósitos de tratamiento, estas dosis se ajustan de acuerdo con la enfermedad a tratarse sus heridas y la respuesta del sujeta como es bien conocido en la técnica. Ya que los nuevos compuestos se exhiben especificidad de acción, cada uno puede administrarse convenientemente solo, o justo con dosis graduadas de otro compuesto de vitamina D activo — por ejemplo la-hidroxivitamina D2 o D3 o la,25-dihidroxivitamina D3 — en situaciones en donde diferentes grados de movilización de minerales en huesos y estímulo de transporte de calcio se encuentra ventajoso. Composiciones para utilizar en el tratamiento anteriormente mencionado de psoriasis y otras malignidades comprenden una cantidad efectiva de uno o más compuestos 18,19-dinor-vitamina D como se definen por la fórmula anterior I como el ingrediente activo y un portador conveniente. Una cantidad efectiva de estos compuestos para utilizar de acuerdo con esta invención, es de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día y puede administrarse en forma tópica, oral o parenteral en dosis de aproximadamente 0.1 µg/día a aproximadamente 100 µg/día. Los compuestos pueden formularse como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como estabilizantes anti-oxidantes, emulsificadores, agentes colorantes, aglutinantes o agentes que modifican el gusto. Los compuestos pueden administrarse tópicamente, como dosis orales, o paraenteralmente por inyección o infusión de soluciones estériles convenientes. Los compuestos se administran ventajosamente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales. Dosis como se describió anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades dadas habrán de ajustarse de acuerdo con lo severo de la enfermedad, y la condición y respuesta del sujeto como se comprende bien en la técnica. Actividad Biológica de compuestos 18,19-Dinor-Vitamina D Los compuestos 18,19-dinor de esta invención exhiben un patrón de actividad biológica que tiene alta potencia para promover la diferenciación de células malignas, y una capacidad relativamente baja para movilizar calcio en huesos. Eso se ilustra por los resultados de ensayos biológicos obtenidos por la-,25-dihidroxi-18,19-dinor-vitamina D3 que se resumen en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 1, respectivamente. La Figura 1 muestra una comparación de la actividad del metabolito activo conocido la,25-dihidroxi-18-nor-vitamina D3 y el 19-nor análogo la,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 y el actualmente reivindicado 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3, para inducir la diferenciación de células de leucemia humana (células HL-60) en cultivo de monocitos. Actividades de diferenciación se estiman por un ensayo de diferenciaciones standard, abreviada en la Figura 1, como reducción NBT (reducción de nitroazul tetrazolio). El ensayo se realiza de acuerdo con procedimientos conocidos como se da por ejemplo por DeLuca y colaboradores en la Patente de los E.U.A. No. 4,717,721 y Ostrem y colaboradores, J. Biol, Chem. 262, 14164, 1987. Para el ensayo, la actividad de diferenciación de los compuestos de prueba se expresa en términos de por ciento de células HL-60 que han diferenciado a células normales en respuesta a una concentración determinada del compuesto de prueba . Los resultados resumidos en la Figura 1 muestran claramente que el análogo la,25-dihidroxi-18,l9-dinor-vitamina D3 es tan potente como la,25-dihidroxivitamina D3 para promover la diferenciación de células de leucemia. De esta manera, en el ensayo NBT cerca de 90 % de las células se inducen para diferenciar por la,25-dihidroxivitamina D3 a una concentración de 1 x 10"7 M, y el mismo grado de diferenciación se logra por el análogo 18,19-dinor a 1 x 10"7 M. La Figura 2 ilustra una actividad relativa de 18-nor-la,25-dihidroxivitamina D3 , 19-nor-la, 25-dihidroxivitamina D3, 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3, y la,25-dihidroxivitamina D3 al ligar al receptor nuclear intestinal de cerdo la,25-dihidroxivitamina D. La Figura 2 muestra que la 18,19-dinor- la,25-dihidroxivitamina D3 es muy activa al ligar al receptor la,25-dihidroxivitamina D3 de los núcleos intestinales porcinos. La Tabla 1 muestra una comparación de la actividad calcémica del metabolito activo conocido la,25-dihidroxivitamina D3, y la 19-nor análoga la,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 y la 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3 actualmente reivindicado. TABLA 1 ACTIVIDADES DE TRANSPORTE DE CALCIO INTESTINAL Y MOBILIZACION DE CALCIO EN HUESOS DE COMPUESTOS la, 25-DIHIDROXI-VITAMINA D3 Compuesto Dosis S/M Ca en Suero (Pmoles) (Prom. ± SEM) (Prom. ± SEM) fms/lOOml) D deficiente 0 5.02 ± 0.22 4.83 ± 0.1 l,25(OH)2D3 1,000 13.5 ± 0.89 7.15 ± 0.24 19-Nor-l,25- 1,000 10.4 ± 0.40 5.10 ± 0.14 (0H)2D3 18,19-Dinor- 1,000 10.4 + 0.85 5.66 + 0.07 1,25- (0H)2D3 Ratas macho, destetadas (Sprague-Dawley) se alimentan con una dieta deficiente en vitamina D y bajo contenido de calcio por tres semanas y luego reciben la dosis indicada disuelta en 95 % de propilen glicol/5% de etanol intraperitonialmente. 24 horas después, se obtiene suero de sangre y se determina calcio en la presencia de cloruro de lantano al 0.1 %, utilizando un espectometro de absorción atómica. Los animales de control recibieron el vehículo solo. Los valores son el error promedio ± standard de la media. Fueron al menos 6 animales por grupo. Tabla 1 muestra que la 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3, mientras que tiene alguna capacidad de movilizar calcio de huesos, claramente no es tan activo en este aspecto como la,25-dihidroxivitamina D3. También, la Tabla 1 muestra que 18 , 19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3 es casi tan activa como la,25-dihidroxivitamina D3 en actividad de transporte de calcio intestinal. De esta manera, el análogo 18,19-dinor muestra un perfil de actividad selectiva que combina alta potencia en inducir la diferenciación de células malignas, actividad de transporte de calcio relativamente elevada con actividad de movilización de huesos relativamente baja. Los compuestos de esta clase estructural novedosa por lo tanto pueden ser útiles como agentes terapéuticos para tratamiento de psoriasis y otras malignidades, y para el tratamiento de enfermedades de huesos metabólicas, en donde la pérdida de huesos es una preocupación principal tal como osteoporosis, osteomalacia y osteodistrofia renal.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde X1 y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración puede o S y en donde Z se elige de Y, -OY, -CH20Y,-C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se elige de hidrógeno, metilo, -CRs0 y un grupo de la estructura: en donde m y n independientemente representan los enteros de 0 a 5, en donde R1 se elige de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4 independientemente se elige de deuterio, deuterio alquilo, hidrógeno, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 en conjunto representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q- en donde q es un entero de 2 a 5, y en donde Rs representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono y en donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)-, o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23 respectivamente , puedan reemplazarse por un átomo de oxígeno o átomo de azufre.
2. 2.- 18,19-dinor-vitamina D3.
3. 3.- 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3.
4. 4.- 18,19-dinor-la-hidroxivitamina D3.
5. 5.- 18,19-dinor-25-hidroxivitamina D3.
6. 6.- Método para tratar enfermedad de huesos etabólica en donde se desea mantener o incrementar la masa de huesos, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con dicha enfermedad, un compuesto que tiene la fórmula: en donde X1 y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración puede R o S y en donde Z se elige de Y, -OY, -CH20Y,-C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se elige de hidrógeno, metilo, -CR50 y un grupo de la estructura: en donde m y n independientemente representan los enteros de 0 a 5, en donde R1 se elige de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4 independientemente se elige de deuterio, deuterio alquilo, hidrógeno, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 en conjunto representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q- en donde q es un entero de 2 a 5, y en donde Rs representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono y en donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)-, o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23 respectivamente, puedan reemplazarse por un átomo de oxígeno o átomo de azufre.
7. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad es osteoporosis.
8. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad es osteomalacia.
9. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad es osteodistrofia renal.
10. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
11. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
12. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se administra transdér icamente.
13. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis de 0.1 µg a 50 µg por día.
14. 14.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en conjunto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque contiene 18-nor-la,25-dihidroxivitamina D3 en una cantidad de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 50 µg.
16. 16.- Método para tratar psoriasis que comprende administrar a un paciente con la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde X1 y X2 que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se elige de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R se representa por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración puede E o S y en donde Z se elige de Y, -OY, -CH20Y,-C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se elige de hidrógeno, metilo, -CR50 y un grupo de la estructura: en donde m y n independientemente representan los enteros de 0 a 5, en donde R1 se elige de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4 independientemente se elige de deuterio, deuterio alquilo, hidrógeno, flúor, trifluorometilo y alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente contener un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 en conjunto representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p es un entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q- en donde q es un entero de 2 a 5, y en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono y en donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)-, o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23 respectivamente, puedan reemplazarse por un átomo de oxígeno o átomo de azufre.
17. 17.- Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es 18,19-dinor-la,25-dihidroxivitamina D3.
18. 18.- Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día del compuesto.