JP3786712B2 - 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 - Google Patents
2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3786712B2 JP3786712B2 JP54050098A JP54050098A JP3786712B2 JP 3786712 B2 JP3786712 B2 JP 3786712B2 JP 54050098 A JP54050098 A JP 54050098A JP 54050098 A JP54050098 A JP 54050098A JP 3786712 B2 JP3786712 B2 JP 3786712B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- vitamin
- compounds
- formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、ビタミンD化合物、より具体的には、2位の炭素に置換基のあるビタミンD誘導体に関するものである。
天然のホルモンである1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及びそのエルゴステロール系類似体、すなわち、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2は、動物及び人において、高い能力を持つカルシウム恒常性の調節因子として知られており、より近年では、細胞分化におけるそれらの活性が確立されてきた(Ostrem等のProc.Natl.Acad.Sci.USA,84,2610(1987))。これら代謝物の構造類似体は数多く製造され、試験されてきているが、それらには、1α−ヒドロキシビタミンD3、1α−ヒドロキシビタミンD2、側鎖が同族体である種々のビタミン及びフッ素化した類似体が含まれる。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム調節において、興味深い活性の違いを示す。活性におけるこの差異は、腎性骨ジストロフィー、ビタミンD抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬及びある種の悪性疾患のような、多様な疾患の治療に有効となる可能性がある。
最近、新種のビタミンD類似体が発見されてきているが、これはすなわち、19−ノル−ビタミンD化合物と呼ばれるもので、ビタミンD系に典型的なA−環の環外メチレン基(炭素19)が2個の水素原子によって置換されている点にその特徴がある。このような19−ノル−類似体(例えば、1α,25−ジヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3)を生物学的に試験したところ、細胞分化を引き起こす能力が高く、カルシウム可動活性(mobilizing activity)が極めて低い、選択的活性プロフィールが明らかとなった。このようにこれら化合物は、悪性疾患の治療、または種々の皮膚疾患の治療用薬剤として潜在的に有用である。このような19−ノル−ビタミンD類似体の合成には、二つの異なる方法が記述されている(Perlman等のTetrahedron Lett.,31,1823(1990);Perlman等のTetrahedron Lett.,32,7663(1991)及びDeLuca等の米国特許第5,086,191号)。
米国特許第4,666,634号には、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の2β−ヒドロキシ及びアルコキシ(例えば、ED−71)類似体が記述されており、これは中外グループにより、骨粗鬆症の可能な薬剤として、及び抗腫瘍剤として試験が行われている。Okano等のBiochem.Biophys.Res.Commun.163,1444(1989)も参照のこと。1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の他の2−置換(ヒドロキシアルキル基で、例えば、ED−120、及びフルオロアルキル基で)A−環類似体も、製造及び試験されている(Miyamoto等のChem.Pharm.Bull.41,1111(1993);Nishi等のOsteoporosis Int.Suppl.1,190(1993);Posner等のJ.Org.Chem.59,7855(1994)及びJ.Org.Chem.60,4617(1995))。
近年、1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD3の2−置換類似体、すなわち、2位がヒドロキシまたはアルコキシ基で置換された化合物も合成されており(DeLuca等の米国特許第5,536,713号)、これらは興味深く、選択的な活性プロフィールを示す。これらの全ての研究から、ビタミンDレセプターの結合部位は、合成されたビタミンD類似体のC−2における種々の置換基に適合可能であることが示唆される。
薬理学的に重要なビタミンD化合物の19−ノル種を見出そうと努力を重ねるうち、ここへ来て、炭素2(C−2)にアルキル(特にメチル)置換基が存在することに特徴と持つ類似体、すなわち2−アルキル−19−ノル−ビタミンD化合物、特に2−メチル−19−ノル−ビタミンD化合物が合成され、試験された。このようなビタミンD類似体は、そのC−2の比較的小さなアルキル(メチル)基が、ビタミンDレセプターを妨害するとは考えられないことから、興味ある対象と考えられた。その一方で、これら新規類似体には、そのシクロヘキサンジオール環Aの立体配座を変えることができるであろうことも明らかである。
発明の概要
これまでに知られていなかった1α−ヒドロキシル化ビタミンD化合物の一種に、2位にアルキル(特にメチル)基を有する19−ノル−ビタミンD類似体、すなわち、2−アルキル−19−ノル−ビタミンD化合物、特に2−メチル−19−ノル−ビタミンD化合物がある。
構造上、これらの新規類似体は、下記の一般式I
にその特徴があり、式中Y1及びY2は、同じでも異なっていてもよいが、それぞれが水素及びヒドロキシ−保護基から成る群より選ばれ、R6は、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから成る群より選ばれ、さらに基Rは、ビタミンD型化合物に知られている典型的な側鎖のいずれかを表している。
より詳述するならば、Rは、炭素が1から35個の飽和または不飽和の炭化水素基を表していてもよく、それは、直鎖、分枝鎖または環状でもよいし、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたは他のヘテロ原子基のような置換基を、さらに一種以上含んでいてもよい。この型の側鎖は、下記の構造:
で表されるのが好ましく、その際の立体化学的中心(ステロイドのナンバリングではC−20に対応する)は、R配置でもS配置でもよく(すなわち、炭素20について、天然の配置でもよいし、20−エピ配置でもよい)、Zは、Y、−OY、−CH2OY、−C≡CY及び−CH=CHY(この二重結合は幾何学的にシスでもトランスでもよい)から選ばれ、その際のYは、水素、メチル、−COR5及び下記の構造:
で表される基から選ばれ、ここでのm及びnは、それぞれ独立して0から5の整数を表し、R1は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びC1-5−アルキル(直鎖でも分枝鎖でもよく、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を含んでいてもよい)から選ばれ、、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、重水素、重水素アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及びC1-5−アルキル(直鎖でも分枝鎖でもよく、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を含んでいてもよい)から選ばれ、さらにR1及びR2は、一緒になってオキソ基、アルキリデン基、=CR2R3または基−(CH2)p−(pは2から5の整数である)を表しており、R3及びR4は、一緒になってオキソ基または−(CH2)q−(qは2から5の整数である)を表しており、R5は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはC1-5−アルキルを表し、さらに側鎖の20、22、または23位のCH−基は、そのいずれもが窒素原子で置換されていてもよく、または、20、22、または23位の基、−CH(CH3)−、−CH(R3)−または−CH(R2)−は、そのいずれもが酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。
C−2及びC−20の置換基への波線は、炭素2及び炭素20が、RまたはSのいずれの配置でもよいことを示唆している。
天然の20R−配置を持つ側鎖の例として特に重要なのは、下記の式(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)で表される構造、すなわち、25−ヒドロキシビタミンD3(a);ビタミンD3(b);25−ヒドロキシビタミンD2(c);ビタミンD2(d);及び25−ヒドロキシビタミンD2のC−24エピマー(e)である。
上記の新規化合物は、望ましく、非常に有利な生物学的活性パターンを示す。これらの化合物は、腸のカルシウム輸送活性に関しては、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の活性に比べて小さく、一方、骨からカルシウムを可動させる能力においては、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比べて比較的高い活性を示す。このようにこれら化合物は、そのカルセミック(calcemic)活性において、高度に特異的である。骨からのカルシウム可動、及び腸のカルシウム輸送におけるそれらの活性が選択的であることから、骨の欠損が主に心配される代謝性骨疾患の治療に、これらの化合物の生体内投与が可能となる。これらの化合物は、その骨に対するカルセミック活性が選択的であることから、骨粗鬆症、特に骨の転換(turnover)が低い骨粗鬆症、ステロイド誘因の骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、同様に骨軟化症及び腎性骨ジストロフィーのように、骨の形成が望まれる疾患の好ましい治療用薬剤となると考えられる。この治療は、経皮、経口または非経口が可能である。これら化合物は、組成物中に約0.1μg/gm(組成物)から約50μg/gm(組成物)の量で存在するのが可能であり、約0.1μg/日から50μg/日の用量で投与することが可能である。
また本発明化合物は、例えば、多発性硬化症、真性糖尿病、被移植体と移植片との反応、及び移植組織の拒絶を含む、自己免疫性疾患における免疫システムの平衡失調をその特徴とする人の疾患の治療及び予防;さらに、慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症性疾患の治療に特に適しており、同様に、骨折の癒合及び骨移植術の改善にも適している。本発明化合物を用いて治療可能な他の症状には、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌(皮膚の水分補給が不足している)、不適当な皮膚の弛み(肌の引き締まりが不十分)、不十分な皮脂の分泌及びしわのような皮膚の状態、及び、高血圧症がある。
また上記化合物は、高い細胞分化活性にもその特徴がある。従ってこれら化合物は、乾癬の治療薬、または抗癌剤、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤を提供する。これら化合物は、乾癬を治療するための組成物中に、約0.01μg/gm(組成物)から約100μg/gm(組成物)の量、存在するのが可能で、約0.01μg/日から約100μg/日の用量で、局所、経皮、経口または非経口投与することが可能である。
また本発明は、最終生成物を合成する際に形成される新規中間化合物も提供する。
また本発明は、構造Iの最終生成物を製造するための新規合成法を提供する。
【図面の簡単な説明】
図1は、豚の腸核(intestinal nuclear)ビタミンDレセプターへの[3H]−1,25−(OH)2−D3の結合に競合する2α及び2β−メチル−19−ノル−20S−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の混合物、2α及び2β−メチル−19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の混合物、及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の相対活性を図示したグラフである。
図2は、2α及び2β−メチル−19−ノル−20S−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の混合物、2α及び2β−メチル−19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の混合物、及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の濃度に対する、HL−60細胞分化の百分率を図示したグラフである。
発明の詳細な説明
明細書及び請求の範囲において用いる際、“ヒドロキシ−保護基”と言う用語は、ヒドロキシ官能基を一時的に保護するために、通常用いられる基、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基(以降、単純に“シリル”基と呼ぶ)及びアルコキシアルキル基のような基を指す。アルコキシカルボニル保護基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルのような、アルキル−O−CO−基のことである。“アシル”と言う用語は、炭素が1から6個のアルカノイル基(その異性体の全て)、炭素が1から6個のカルボキシアルカノイル基(オキザリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような)、または、芳香族アシル基(ベンゾイル基、または、ハロ、ニトロまたはアルキル置換のベンゾイル基のような)を指す。明細書及び請求の範囲において用いる際、“アルキル”と言う用語は、炭素が1から10個の直鎖または分枝鎖のアルキル基(その異性体の全て)を意味する。アルコキシアルキル保護基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、または、テトラヒドルフラニル及びテトラヒドロピラニルのような基のことである。好ましいシリル−保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−t−ブチルシリル、及び、類似のアルキル化したシリル基である。“アリール”と言う用語は、フェニル、または、アルキル−、ニトロ−またはハロ−置換のフェニル基を指す。
“保護されたヒドロキシ”基とは、ヒドロキシ官能基を一時的または恒久的に保護するために、通常用いられる上記の基のいずれか、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基で誘導または保護されたヒドロキシ基のことである。“ヒドロキシアルキル”、“重水素アルキル”及び“フルオロアルキル”という用語は、一個以上のヒドロキシ、重水素またはフルオロ基でそれぞれ置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、“24−ホモ”と言う用語は、側鎖の炭素24に一個のメチレン基が付いていることを指し、さらに“24−ジホモ”と言う用語は、その炭素に二個のメチレン基が付いていることを指すと心に留めておかねばならない。同様に“トリホモ”と言う用語は、三個のメチレン基が付いていることを指す。また“26,27−ジメチル”と言う用語は、炭素26及び27にメチル基が付いていることを指しており、その場合、例えばR3及びR4はエチル基である。同様に“26,27−ジエチル”と言う用語は、炭素26及び27にエチル基が付いていることを指しており、その場合、例えばR3及びR4はプロピル基である。
以下に示す化合物のリストにおいて、2位の炭素に付いた各置換基は、それを名称に付けることになっている。例えば、そのアルキル置換基がメチル基ならば、列挙した各化合物の前に“2−メチル”と言う用語を付けることになる。そのアルキル置換基がエチル基ならば、列挙した各化合物の前に“2−エチル”と言う用語を付けることになる、等々である。さらに、20位の炭素に付いたメチル基がエピまたは非天然の配置である場合、下記の列挙した各化合物に“20(S)”“20−エピ”と言う用語が含まれることになる。また列挙した化合物は、望むのであれば、ビタミンD2型の化合物であってもよい。
側鎖が不飽和の場合、構造Iの有効で好ましい2−アルキル化合物の例には:
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;及び
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3がある。
側鎖が飽和の場合、構造Iの有効な好ましい2−アルキル化合物の例には:
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3がある。
基本構造Iの1α−ヒドロキシ−2−アルキル−19−ノル−ビタミンD化合物、特に1α−ヒドロキシ−2−メチル−19−ノル−ビタミンD化合物の製造は、よく知られた一般的方法、すなわち二環性のウィンダウス−グランドマン(Windaus−Grundmann)型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させて、対応する2−メチレン−19−ノル−ビタミンD類似体IVとし、続いて、後者の化合物のC−2にあるエキソメチレン基を選択的に還元することによって得られる。
構造II、III及びIVにおける基Y1、Y2及びRは、上記定義の基を表しており;Y1及びY2は、ヒドロキシ−保護基であるのが好ましく、またR中の官能基は、反応に不安定であったり、縮合反応の妨げとなるものもあり、技術的によく知られているように保護する方がよいことも理解される。上記の方法は、ビタミンDを製造する際に効果的に用いられてきた、収斂性の(convergent)合成概念を適用したことを示している[例えば、Lythgoe等のJ.Chem.Soc.Perkin Trans.I,590(1978);LythgoeのChem.Soc.Rev.9,449(1983);Toh等のJ.Org.Chem.48,1414(1983);Baggiolini等のJ.Org.Chem.51,3098(1986);Sardina等のJ.Org.Chem.51,1264(1986);J.Org.Chem.51,1269(1986);DeLuca等の米国特許第5,086,191号;DeLuca等の米国特許第5,536,713号]。
一般構造IIのヒドリンダノンは既に知られており、既知の方法で製造可能である。このような既知の二環性ケトンで特に重要な例には、上記の側鎖(a)、(b)、(c)及び(d)を有する構造のもの、すなわち25−ヒドロキシグランドマンケトン(f)[Baggiolini等のJ.Org.Chem.51,3098(1986)];グランドマンケトン(g)[Inhoffen等のChem.Ber.90,664(1957)];25−ヒドロキシウィンドーズケトン(h)[Baggiolini等のJ.Org.Chem.51,3098(1986)]及びウィンドーズケトン(i)[Windaus等のAnn.,524,297(1936)]:
がある。
必要となる、一般構造IIIのホスフィンオキシドを製造するため、Perlman等のTetrahedron Lett.32,7663(1991)及びDeLuca等の米国特許第5,086,191号の記載に従って、市販の(1R,3R,4S,5R)−(−)−キナ酸から容易に得られるキナ酸メチル誘導体1を出発原料とする新規合成ルートが開発された。出発物質のメチルエステル1を、望みのA−環シントンへ転換する方法の全体をスキームIに要約する。すなわち、1の二級4−ヒドロキシ基をRuO4(共酸化剤としてRuCl3及びNaIO4を用いる触媒法)で酸化した。この非常にヒンダードなヒドロキシルを有効に酸化する方法では、このような強い酸化剤の使用が必要とされた。しかしながら、通常、反応の完結にかなり長い時間が必要とされるものの、より一般的に用いられる他の酸化剤(例えば、ジクロム酸ピリジニウム)も使用可能である。合成の第二ステップには、立体的にヒンダードな4−ケト化合物2の、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びn−ブチルリチウムから調製したイリドとのウィッティッヒ反応が含まれる。反応性のメチレンホスホランを発生させるには、t−BuOK、NaNH2、NaH、K/HMPT、NaN(TMS)2等のような他の塩基を用いることも可能である。4−メチレン化合物3の製造には、既に記載されているウィッティッヒ法のいくつかの改良法、例えば、2と活性化したメチレントリフェニル−ホスホランとの反応[Corey等のTetrahedron Lett.26,555(1985)]を用いることが可能である。別法として、非反応性ケトンのメチレン化に広く用いられる他の方法、例えば、メチルジフェニルホスフィンオキシドをn−ブチルリチウムで脱プロトン化することによって得たPO−イリドとのウィッティッヒ−ホーナー反応[Schosse等のChimia,30,197(1976)]またはケトンとメチルスルフィン酸ナトリウムとの反応[Corey等のJ.Org.Chem.28,1128(1963)]及びケトンとメチルスルフィン酸カリウムとの反応[Greene等のTetrahedron Lett.3755(1976)]を用いることもできる。エステル3を水素化リチウムアルミニウム、または他の適当な還元剤(例えばDIBALH)で還元すると、ジオール4が得られ、続いてこれを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、シクロヘキサノン誘導体5とした。この方法の次のステップには、ケトン5とトリメチルシリル酢酸メチルとのピーターソン反応が含まれる。得られたアリルエステル6を水素化イソブチルアルミニウムで処理し、次に、得られたアリルアルコール7を、望みのA−環ホスフィンオキシド8へと変換した。7から8への転化には、3ステップ、すなわち、n−ブチルリチウムとp−トルエンスルホニルクロリドとのその場でのトシル化、続くジフェニルホスフィンリチウム塩との反応、及び過酸化水素を用いる酸化が含まれる。
一般構造IVのいくつかの2−メチレン−19−ノル−ビタミンD化合物は、A−環シントン8と、望みの側鎖構造を有する適当なウィンダウス−グランドマンケトンIIとを用いて合成できる。これに従って、例えば、8とn−ブチルリチウムとから発生させたリチウムホスフィノキシカルバニオンを、既知の方法[Sicinski等のJ.Med.Chem.37,3730(1994)]によって製造した、保護された25−ヒドロキシグランドマンケトン9とウィッティッヒ−ホーナーカップリングすることにより、期待された、保護されたビタミン化合物10が得られた。これをAG 50W−X4陽イオン交換樹脂で脱保護すると、1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(11)が得られた。
この方法の最終ステップは、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド[ウィルキンソン触媒、(Ph3P)3RhCl]の存在下で効率的に行われる、ビタミン11の炭素2にあるエキソメチレン部位の選択的な均一系触媒水素化である。このような還元条件は、C(5)−C(8)のブタジエン部分に影響を与えることなく、C(2)=CH2のみの還元を可能にした。単離した物質は、C−2の配置が異なる、2−メチル−19−ノル−ビタミン12及び13のエピマー混合物(1:1)である。混合物は、分離することなく使用してもよいし、望むのであれば、高性能HPLCシステムにより、2α−及び2β−異性体を個々に分離することも可能である。
C−20のエピマー化は、ホスフィンオキシド8を、保護された(20S)−25−ヒドロキシグランドマンケトン15との類似のカップリングによって行い(スキームII)、得られた19−ノル−ビタミン16のヒロドキシ−保護基を加水分解すると、(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(17)を得た。17を、ウィルキンソン触媒を用いて水素化すると、期待した2−メチル−19−ノル−ビタミンD類似体18及び19の混合物が得られた。
上記のように、他の2−メチル−19−ノル−ビタミンD類似体も、本文に記載の方法により合成可能である。例えば1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3は、グランドマンケトン(g)を合成し;続いて、得られた化合物のA−環エキソメチレン基を還元することにより、対応する1α−ヒドロキシ−2−メチル−19−ノル−ビタミンD3化合物の混合物を得ることができる。
本発明を、以下に例示した実施例により記載する。これら実施例中、アラビア数字(例えば、1、2、3等)で表された個々の生成物は、先の説明において、さらにスキームI及びスキームIIにおいて明記した個々の構造に相当する。
実施例1
1α,25−ジヒドロキシ−2α−及び1α,25−ジヒドロキシ−2β−メチル−19−ノル−ビタミンD3(12及び13)の製法.
まずスキームIについて、出発原料であるキナ酸メチル誘導体1は、前記のように、市販の(−)−キナ酸から得た[Perlman等のTetrahedron Lett.32,7663(1991)及びDeLuca等の米国特許第5,086,191号]。1:mp.82−82.5℃(ヘキサンから),1H NMR(CDCl3)δ0.098,0.110,0.142及び0.159(各3H,各s,4×SiCH3),0.896及び0.911(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),1.820(1H,dd,J=13.1,10.3Hz),2.02(1H,ddd,J=14.3,4.3,2.4Hz),2.09(1H,dd,J=14.3,2.8Hz),2.19(1H,ddd,J=13.1,4.4,2.4Hz),2.31(1H,d,J=2.8Hz,OH),3.42(1H,m;D2O添加後dd,J=8.6,2.6Hz),3.77(3H,s),4.12(1H,m),4.37(1H,m),4.53(1H,br s,OH).
(a)キナ酸メチル誘導体1における4−ヒドロキシ基の酸化.
(3R,5R)−3,5−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2).
水(42ml)中で塩化ルテニウム(III)水和物(434mg,2.1ミリモル)及び過ヨウ素酸ナトリウム(10.8g,50.6ミリモル)の混合物を撹拌し、そこへキナ酸メチル1(6.09g,14ミリモル)のCCl4/CH3CN(1:1,64mL)溶液を加えた。8時間激しく撹拌し続けた。2−プロパノールを数滴加え、その混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮すると、黒ずんだ油状の残渣(約5g)が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出すると、純粋な油状の4−ケトン2(3.4g,56%)が得られた。:1H NMR(CDCl3)δ0.054,0.091,0.127及び0.132(各3H,各s,4×SiCH3),0.908及び0.913(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),2.22(1H,dd,J=13.2,11.7Hz),2.28(1H,〜dt,J=14.9,3.6Hz),2.37(1H,dd,J=14.9,3.2Hz),2.55(1H,ddd,J=13.2,6.4,3.4Hz),3.79(3H,s),4.41(1H,t,J〜3.5Hz),4.64(1H,s,OH),5.04(1H,dd,J=11.7,6.4Hz);MSm/z(相対強度)M+なし,375(M+−t−Bu,32),357(M+−t−Bu−H2O,47),243(31),225(57),73(100).
(b)4−ケトン2のウィッティッヒ反応
(3R,5R)−3,5−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(3).
無水THF(32mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.813g,7.88ミリモル)に、アルゴン下、0℃で撹拌しながら、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,6.0mL,15ミリモル)を滴下して加えた。さらに、もう一回分のMePh3P+Br-(2.813g,7.88ミリモル)を加え、この溶液を0℃で10分間、室温で40分間撹拌した。このオレンジ−赤色の混合物を再び0℃まで冷却し、無水THF(16+2mL)に溶かした4−ケトン2(1.558g,3.6ミリモル)の溶液を反応フラスコへ、サイホンによって20分かけて送出した。反応混合物を0℃で1時間、さらに室温で3時間撹拌した。次にその混合物を、1%HClを含む食塩水に注意深く空け、酢酸エチルとベンゼンとで抽出した。合わせた有機抽出物を希NaHCO3及び食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮すると、オレンジ色の油状残渣(約2.6g)が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出すると、純粋な4−メチレン化合物3が無色のオイル(368mg,24%)として得られた:1H NMR(CDCl3)δ0.078,0.083,0.092及び0.115(各3H,各s,4×SiCH3),0.889及び0.920(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),1.811(1H,dd,J=12.6,11.2Hz),2.10(2H,m),2.31(1H,dd,J=12.6,5.1Hz),3.76(3H,s),4.69(1H,t,J=3.1Hz),4.78(1H,m),4.96(2H,m;D2O添加後1H,br s),5.17(1H,t,J=1.9Hz);MS m/z(相対強度)M+なし,373(M+−t−Bu,57),355(M+−t−Bu−H2O,13),341(19),313(25),241(33),223(37),209(56),73(100).
(c)4−メチレン化合物3におけるエステル基の還元
[(3R,5R)−3,5−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキシル]メタノール(4).
(i)エステル3(90mg,0.21ミリモル)の無水THF(8mL)溶液を撹拌し、そこへアルゴン下0℃で、水素化リチウムアルミニウム(60mg,1.6ミリモル)を加えた。1時間後、氷浴を取り除き、6℃で12時間、室温で6時間撹拌を続けた。過剰な試薬を飽和Na2SO4水溶液で分解し、混合物を酢酸エチル及びエーテルで抽出して乾燥させ(MgSO4)、蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、未反応の物質(12mg)と純粋な結晶性ジオール4(35mg,回収したエステル3を基にして48%)とが得られた。4:1H NMR(CDCl3+D2O)δ0.079,0.091,0.100及び0.121(各3H,各s,4×SiCH3),0.895及び0.927(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),1.339(1H,t,J〜12Hz),1.510(1H,dd,J=14.3,2.7Hz),2.10(2H,m),3.29及び3.40(1H及び1H,各d,J=11.0Hz),4.66(1H,t,J〜2.8Hz),4.78(1H,m),4.92(1H,t,J=1.7Hz),5.13(1H,t,J=2.0Hz);MS m/z(相対強度)M+なし,345(M+−t−Bu,8),327(M+−t−Bu−H2O,22),213(28),195(11),73(100).
(ii)エステル3(215mg,0.5ミリモル)の無水エーテル(3mL)溶液に、アルゴン下−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液,2.0mL,3ミリモル)を加えた。この混合物を−78℃で3時間、−24℃で1.5時間撹拌して、エーテル(10mL)で希釈し、2Nの酒石酸ナトリウムカリウムをゆっくり加えることによって反応を終結させる。この溶液を室温まで昇温させて15分間撹拌し、食塩水に空けて酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて希HCl(約1%)及び食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、蒸発濃縮した。結晶性の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出すると、結晶性ジオール4(43mg,24%)が得られた。
(d)ビシナルジオール4の開裂
(3R,5R)−3,5−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−メチレンシクロヘキサノン(5).
ジオール4(146mg,0.36ミリモル)のメタノール(9mL)溶液に、0℃で、過ヨウ素酸ナトリウムの飽和水(2.2mL)を加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、食塩水に空けてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。油状の残渣をヘキサン(1mL)に溶かして、シリカのセップ−パックカートリッジにのせた。ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶出すると、純粋な4−メチレンシクロヘキサノン誘導体5(110mg,82%)が無色のオイルとして得られた。5:1H NMR(CDCl3)δ0.050及び0.069(6H及び6H,各s,4×SiCH3),0.881(18H,s,2×Si−t−Bu),2.45(2H,ddd,J=14.2,6.9,1.4Hz),2.64(2H,ddd,J=14.2,4.6,1.4Hz),4.69(2H,dd,J=6.9,4.6Hz),5.16(2H,s);MS m/z(相対強度)M+なし,355(M+−Me,3),313(M+−t−Bu,100),73(76).
(e)アリルエステル6の製造.
[(3′R,5′R)−3′,5′−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4′−メチレンシクロヘキシリデン]酢酸メチルエステル(6).
ジイソプロピルアミン(37μL,0.28ミリモル)の無水THF(200μL)溶液に、アルゴン下−78℃で撹拌しながらn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,113μL,0.28ミリモル)を加え、さらにトリメチルシリル酢酸メチル(46μL,0.28ミリモル)を加えた。15分後、ケト化合物5(49mg,0.132ミリモル)の無水THF(200+80μL)溶液を滴下して加えた。溶液を−78℃で2時間撹拌し、この反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を終了させ、これを食塩水に空けてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をヘキサン(1mL)に溶かし、シリカのセップ−パックカートリッジにのせた。ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル(98:2)で溶出すると、純粋なアリルエステル6(50mg,89%)が無色のオイルとして得られた。6:1H NMR(CDCl3)δ0.039,0.064及び0.076(6H,3H及び3H,各s,4×SiCH3),0.864及び0.884(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),2.26(1H,dd,J=12.8,7.4Hz),2.47(1H,dd,J=12.8,4.2Hz),2.98(1H,dd,J=13.3,4.0Hz),3.06(1H,dd,J=13.3,6.6Hz),3.69(3H,s),4.48(2H,m),4.99(2H,s),5.74(1H,s);MS m/z(相対強度)426(M+,2),411(M+−Me,4),369(M+−t−Bu,100),263(69).
(f)アリルエステル6の還元.
2−[(3′R,5′R)−3′,5′−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4′−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール(7).
アリルエステル6(143mg,0.33ミリモル)のトルエン/塩化メチレン(2:1,5.7mL)溶液を撹拌し、ここへアルゴン下、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液,1.6mL,2.4ミリモル)をゆっくりと加えた。−78℃で1時間、さらに−46℃(シクロヘキサノン/ドライアイス浴)で25分間撹拌を続けた。混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム(2N,3mL)、HCl水溶液(2N,3mL)及びH2O(12mL)をゆっくり加えることによって反応を終了させ、次に塩化メチレン(12mL)で希釈し、エーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて希(約1%)HCl及び食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出すると、結晶性のアリルアルコール7(130mg,97%)が得られた。7:1H NMR(CDCl3)δ0.038,0.050及び0.075(3H,3H,及び6H,各s,4×SiCH3),0.876及び0.904(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),2.12(1H,dd,J=12.3,8.8Hz),2.23(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),2.45(1H,dd,J=12.3,4.8Hz),2.51(1H,dd,J=13.3,5.4Hz),4.04(1H,m;D2O添加後dd,J=12.0,7.0Hz),4.17(1H,m;D2O添加後dd,J=12.0,7.4Hz),4.38(1H,m),4.49(1H,m),4.95(1H,br s),5.05(1H,t,J=1.7Hz),5.69(1H,〜t,J=7.2Hz);MS m/z(相対強度)398(M+,2),383(M+−Me,2),365(M+−Me−H2O,4),341(M+−t−Bu,78),323(M+−t−Bu−H2O,10),73(100).
(g)アリルアルコール7のホスフィンオキシド8への転化.
[2−[(3′R,5′R)−3′,5′−ビス[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4′−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド(8).
アリルアルコール7(105mg,0.263ミリモル)の無水THF(2.4mL)溶液に、アルゴン下、0℃でn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,105μL,0.263ミリモル)を加えた。再結晶したばかりの塩化トシル(50.4mg,0.264ミリモル)を無水THF(480μL)に溶かし、これをアリルアルコール−BuLi溶液に加えた。この混合物を0℃で5分間撹拌し、0℃で置いた。空気をアルゴンで置換した、乾燥した別なフラスコ中で、Ph2PH(93μL,0.534ミリモル)の無水THF(750μL)溶液に、0℃で撹拌しながらn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,210μL,0.525ミリモル)を加えた。この赤い溶液をトシレートの溶液へ、そのオレンジ色が消えなくなるまで(溶液の約1/2を加えた)、アルゴンの圧力をかけてサイホン式に汲み上げて移した。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、H2O(30μL)を加えることによって反応を終結させた。溶媒を減圧下に留去して、残渣を塩化メチレン(2.4mL)に再度溶かし、10%H2O2と0℃で1時間撹拌した。有機層を分離して、冷やした亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン/酢酸エチル(6:4)で溶出すると、半結晶性のホスフィンオキシド8(134mg,87%)が得られた。8:1H NMR(CDCl3)δ0.002,0.011及び0.019(3H,3H,及び6H,各s,4×SiCH3),0.855及び0.860(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),2.0−2.1(3H,br m),2.34(1H,m),3.08(1H,m),3.19(1H,m),4.34(2H,m),4.90及び4.94(1H及び1H,各s),5.35(1H,〜q,J=7.4Hz),7.46(4H,m),7.52(2H,m),7.72(4H,m);MS m/z(相対強度)M+なし,581(M+−1,1),567(M+−Me,3),525(M+−t−Bu,100),450(10),393(48).
(h)25−ヒドロキシを保護されたグランドマンケトン9とホスフィンオキシド8とのウィティッヒ−ホーナーカップリング.
1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(11).
ホスフィンオキシド8(33.1mg,56.8マイクロモル)の無水THF(450μL)溶液に、アルゴン下、0℃で撹拌しながらn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,23μL,57.5マイクロモル)をゆっくり加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。この混合物を−78℃まで冷やし、既知の方法[Sicinski等のJ.Med.Chem.37,3730(1994)]に従って調製して前以て冷やしておいた(−78℃)、保護されたヒドロキシケトン9(9.0mg,22.8マイクロモル)の無水THF(200+100μL)溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下、−78℃で一時間、0℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄して乾燥させ(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、シリカのセップ−パックカートリッジにのせ、ヘキサン/酢酸エチル(99:1,20mL)で洗浄すると、19−ノル−ビタミン誘導体10(13.5mg,78%)が得られた。続いてこのセップ−パックをヘキサン/酢酸エチル(96:4,10mL)で洗浄して未変化のC,D−環ケトン9(2mg)を、さらに酢酸エチル(10mL)で洗浄してジフェニルホスフィンオキシド(20mg)を回収した。分析を目的とし、保護されたビタミン10の試料を、ヘキサン/酢酸エチル(99.9:0.1)の溶媒系を用いて、HPLC(6.2mm×25cmのゾルバックス シル(Zorbax−Sil)カラム,4mL/分)でさらに精製した。純粋な化合物10は、Rv26mLで、無色オイルとして溶出した。10:UV(ヘキサン中)λmax244,253,263nm;1H NMR(CDCl3)δ0.025,0.049,0.066及び0.080(各3H,各s,4×SiCH3),0.546(3H,s,18−H3),0.565(6H,q,J=7.9Hz,3×SiCH2),0.864及び0.896(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),0.931(3H,d,J=6.0Hz,21−H3),0.947(9H,t,J=7.9Hz,3×SiCH2CH3),1.188(6H,s,26−及び27−H3),2.00(2H,m),2.18(1H,dd,J=12.5,8.5HZ,4β−H),2.33(1H,dd,J=13.1,2.9Hz,10β−H),2.46(1H,dd,J=12.5,4.5Hz,4α−H),2.52(1H,dd,J=13.1,5.8Hz,10α−H),2.82(1H,br d,J=12Hz,9β−H),4.43(2H,m,1β−及び3α−H),4.92及び4.97(1H及び1H,各s,=CH2),5.84及び6.22(1H及び1H,各d,J=11.0Hz,7−及び6−H);MS m/z(相対強度)758(M+,17),729(M+−Et,6),701(M+−t−Bt,4),626(100),494(23),366(50),73(92).
保護されたビタミン10(4.3mg)をベンゼン(150μL)に溶かし、メタノール(800μL)中の樹脂(AG 50W−X4,60mg;メタノールで洗浄済み)を加えた。混合物をアルゴン下、室温で17時間撹拌し、酢酸エチル/エーテル(1:1,4mL)で希釈してデカントした。樹脂をエーテル(8mL)で洗浄し、合わせた有機層を食塩水及び飽和NaHCO3で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン/2−プロパノール(9:1)の溶媒系を用いてHPLC(6.2mm×25cmのゾルバックス−シルカラム,4mL/分)で精製した。分析用の純粋な2−メチレン−19−ノル−ビタミン11(2.3mg,97%)をRv29mL(同じ系で、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3はRv52mLで溶出した)で、白色固体として収集した。11:UV(EtOH中)λmax243.5,252,262.5nm;1H NMR(CDCl3)δ0.552,(3H,s,18−H3),0.941(3H,d,J=6.4Hz,21−H3),1.222(6H,s,26−及び27H3),2.01(2H,m),2.27−2.36(2H,m),2.58(1H,m),2.80−2.88(2H,m),4.49(2H,m,1β−及び3α−H),5.10及び5.11(1H及び1H,各s,=CH2),5.89及び6.37(1H及び1H,各d,J=11.3Hz,7−及び6−H);MS m/z(相対強度)416(M+,83),398(25),384(31),380(14),351(20),313(100).
(i)2−メチレン−19−ノル−ビタミン11の水素化
1α,25−ジヒドロキシ−2α−及び1α,25−ジヒドロキシ−2β−メチル−19−ノル−ビタミンD3(12及び13).
前以て水素で飽和させておいた乾燥ベンゼン(2.5mL)に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.3mg,2.5マイクロモル)を加えた。混合物を、均質な溶液になるまで(約45分)室温で撹拌した。次に、ビタミン11(1.0mg,2.4マイクロモル)の乾燥ベンゼン(0.5mL)溶液を加え、水素を連続的に流しながら、3時間反応を進行させた。ベンゼンを真空下に除去し、残渣にヘキサン/酢酸エチル(1:1,2mL)を加えた。この混合物をシリカセップ−パックにのせ、同じ溶媒系(20mL)で二つの2−メチルビタミンを溶出した。さらに、溶媒系としてヘキサン/2−プロパノール(9:1)を用いるHPLC(6.2mm×25cmゾルバックス−シルカラム,4mL/分)で精製した。2−メチル−19−ノル−ビタミン(2α−及び2βエピマー12及び13;0.80mg,80%)の混合物(約1:1)が、Rv33mLで単一の一ピークとして得られた。
12及び13:UV(EtOH中)λmax243,251,261.5nm;1H NMR(CDCl3)δ0.536及び0.548(3H及び3H,各s,2×18−H3),0.937(6H,d,J=6.3Hz,2×21−H3),1.133及び1.144(3H及び3H,各d,J〜6Hz,2×2−CH3),1.219[12H,s,2×(26−及び27−H3)],2.60(1H,dd,J=13.0,4.6Hz),2.80(3H,m),3.08(1H,dd,J=12.6,4.0Hz),3.51(1H,dt,J=4.6,10.2Hz),3.61(1H,dt,J=4.5,9.1Hz),3.90(1H,幅の狭いm),3.96(1H,幅の狭いm),5.82,5.87,6.26及び6.37(各1H,各d,J=11.2Hz);MS m/z(相対強度)418(M+,100),400(25),385(15),289(30),245(25).
実施例2
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2α−及び(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2β−メチル−19−ノル−ビタミンD3(18及び19).
スキームIIは、保護された(20S)−25−ヒドロキシグランドマンケトン15の製造、そのホスフィンオキシド8(実施例1に記載のようにして得た)とのカップリング、及び2−メチレン化合物17におけるエキソメチレン基の選択的水素化を示したものである。
(a)ヒドロキシケトン14のシリル化
(20S)−25−[(トリエチルシリル)オキシ]−デス−A,B−コレスタン−8−オン(15).
ケトン14(テトリオニクス社;56mg,0.2ミリモル)及びイミダゾール(65mg,0.95ミリモル)の無水DMF(1.2mL)溶液を、トリエチルシリルクロリド(95μL,0.56ミリモル)と処理し、この混合物をアルゴン下、室温で4時間撹拌した。酢酸エチル、さらに水を加え、有機層を分離した。酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(9:1)のシリカセップ−パックカートリッジに通し、蒸発濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)の溶媒系を用いてHPLC(9.4mm×25cmのゾルバックス−シリカラム,4mL/分)で精製した。Rv35mLで、純粋な保護されたヒドロキシケトン15(55mg,70%)が無色のオイルとして溶出された。15:1H NMR(CDCl3)δ0.566(6H,q,J=7.9Hz,3×SiCH2),0.638(3H,s,18−H3),0.859(3H,d,J=6.0Hz,21−H3),0.947(9H,t,J=7.9Hz,3×SiCH2CH3),1.196(6H,s,26−及び27−H3),2.45(1H,dd,J=11.4,7.5Hz,14α−H).
(b)保護された(20S)−25−ヒドロキシグランドマンケトン15のホスフィンオキシド8とのウィッティッヒ−ホーナーカップリング.
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(17).
ホスフィンオキシド8(15.8mg,27.1マイクロモル)の無水THF(200μL)溶液を、アルゴン下0℃で撹拌し、そこへn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,11μL,27.5マイクロモル)をゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−78℃まで冷やし、前以て冷やしておいた(−78℃)保護されたヒドロキシケトン15(8.0mg,20.3マイクロモル)の無水THF(100μL)溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下−78℃で1時間、さらに0℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、シリカセップ−パックカートリッジにのせ、ヘキサン/酢酸エチル(99.5:0.5,20mL)で洗浄すると、19−ノル−ビタミン誘導体16(7mg,45%)が無色オイルとして得られた。次にこのセップ−パックをヘキサン/酢酸エチル(96:4,10mL)で洗浄して、未変化のC,D−環ケトン15(4mg)を回収し、さらに酢酸エチル(10mL)で洗浄してジフェニルホスフィンオキシド(9mg)を回収した。分析を目的とし、保護されたビタミン16の試料を、さらにヘキサン/酢酸エチル(99.9:0.1)の溶媒系を用いてHPLC(6.2mm×25cmのゾルバックス−シルカラム,4mL/分)で精製した。16:UV(ヘキサン中)λmax244,253.5,263nm;1H NMR(CDCl3)δ0.026,0.049,0.066及び0.080(各3H,各s,4×SiCH2),0.541(3H,s,18−H3),0.564(6H,q,J=7.9Hz,3×SiCH2),0.848(3H,d,J=6.5Hz,21−H3),0.864及び0.896(9H及び9H,各s,2×Si−t−Bu),0.945(9H,t,J=7.9Hz,3×SiCH2CH3),1.188(6H,s,26−及び27−H3),2.15−2.35(4H,br m),2.43−2.53(3H,br m),2.82(1H,br d,J=12.9Hz,9β−H),4.42(2H,m,1β−及び3α−H),4.92及び4.97(1H及び1H,各s,=CH2),5.84及び6.22(1H及び1H,各d,J=11.1Hz,7−及び6−H);MS m/z(相対強度)758(M+,33),729(M+−Et,7),701(M+−t−Bu,5),626(100),494(25),366(52),75(82),73(69).
保護されたビタミン16(5.0mg)をベンゼン(160μL)に溶かし、メタノール(900μL)中の樹脂(AG 50W−X4,70mg;メタノールで洗浄済み)を加えた。混合物をアルゴン下、室温で19時間撹拌し、酢酸エチル/エーテル(1:1,4mL)で希釈してデカントした。樹脂をエーテル(8mL)で洗浄して、合わせた有機層を食塩水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン/2−プロパノール(9:1)の溶媒系を用いてHPLC(6.2mm×25cmのゾルバックス−シルカラム,4mL/分)で精製した。分析用の純粋な2−メチレン−19−ノル−ビタミン17(2.6mg,95%)をRv28mLで[同じ系で、(20R)−類似体はRv29mL、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3はRv52mLで溶出した)、白色固体として収集した。17:UV(EtOH中)λmax243.5,252.5,262.5nm;1H NMR(CDCl3)δ0.551(3H,s,18−H3),0.858(3H,d,J=6.6Hz,21−H3),1.215(6H,s,26−及び27−H3),1.95−2.04(2H,m),2.27−2.35(2H,m),2.58(1H,dd,J=13.3,3.7Hz),2.80−2.87(2H,m),4.49(2H,m,1β−及び3α−H),5.09及び5.11(1H及び1H,各s,=CH2),5.89及び6.36(1H及び1H,各d,J=11.3Hz,7−及び6−H);MS m/z(相対強度)416(M+,100),398(26),380(13),366(21),313(31).
(c)2−メチレン−19−ノル−ビタミン17の水素化.
(20s)−1α,25−ジヒドロキシ−2α−及び1α,25−ジヒドロキシ−2β−メチル−19−ノル−ビタミンD3(18及び19).
前以て水素で飽和させておいた乾燥ベンゼン(2.5mL)に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.3mg,2.5マイクロモル)を加えた。この混合物を、均一な溶液になるまで(約45分)室温で撹拌した。次に、ビタミン17(1.0mg,2.4マイクロモル)の乾燥ベンゼン(0.5mL)溶液を加え、絶えず水素を流しながら、3時間反応を進行させた。減圧下でベンゼンを除去し、残渣にヘキサン/酢酸エチル(1:1,2mL)を加えた。混合物をシリカセップ−パックにのせ、二つの2−メチルビタミンを同じ溶媒系(20mL)で溶出した。溶媒系としてヘキサン/2−プロパノール(9:1)を用い、HPLC(6.2mm×25cmゾルバック−シルカラム,4mL/分)によりさらに精製した。2−メチル−19−ノル−ビタミン(2α−及び2β−エピマー18及び19;0.43mg,43%)の混合物(約1:1)は、Rv31mLで単一の一ピークを与えた。18及び19:UV(EtOH中)λmax243,251,261nm;1H NMR(CDCl3)δ0.534及び0.546(3H及び3H,各s,2×18−H3),0.852及び0.857(3H及び3H,各d,J=6.5Hz,2×21−H3),1.133(3H,d,J=6.7Hz,2−CH3),1.143(3H,d,J=6.5Hz,2−CH3),1.214[12H,s,2×(26−及び27−H3)],2.60(1H,dd,J=12.7,4.5Hz),2.80(3H,m),3.08(1H,dd,J=13.1,4.3Hz),3.51(1H,br m;D2O添加後dt,J=4.5,10.0Hz),3.61(1H,br m;D2O添加後dt,J=4.4,9.2Hz),3.90(1H,幅の狭いm),3.96(1H,幅の狭いm),5.82及び5.87,6.26及び6.37(各1H,各d,J=11.3Hz);MS m/z(相対強度)418(M+,100),400(45),385(20),289(38),245(47).
2−メチル−置換−19−ノル−1,25−(OH)2D3化合物及びそれらの20S−異性体の生物活性
19−ノル−1,25−(OH)2D3またはその20S−異性体の2位にメチル基を導入しても、豚の腸内ビタミンDレセプターへの結合にほとんどまたは全く影響を与えない。標準的な1,25−(OH)2D3を含めた全ての化合物は、同等に良く、豚のレセプターに結合した(図1)。これらの結果は、これら化合物が全て等価な生物活性を有することを示唆している。しかしながら驚いたことに、2−メチル置換すると、主として骨に作用する高度に選択的な類似体が生成した。長時間持続する方法(chronic mode)で7日間投与した場合、試験した化合物で最も効果の高かったのは、2−メチル−19−ノル−20S−1,25−(OH)2D3のS及びR異性体の混合物であった(表1)。130ピコモル/日で投与した場合、骨のカルシウム可動(血清カルシウム)におけるこの混合した化合物の活性は、天然のホルモンのそれよりはるかに高く、恐らく10または100倍高かった。理想的な条件下、投与量を130ピコモルとした場合、1,25−(OH)2D3の二回投与で、血清カルシウム値は7.2mg/100mlであるのに対し、2−メチル−(S及びR)−19−ノル−20S−1,25−(OH)2D3混合物の投与では、血清カルシウムの値は9.6mg/100mlであった。260ピコモル/日投与した場合、この混合物は、骨の損失時に血清カルシウムが12.2mg/100mlという驚くべき値を示した。その選択性を示すものとして、これら化合物は、130ピコモルの投与レベルでは、強い骨のカルシウム可動活性を有する一方で、腸内カルシウム輸送には顕著な変化をもたらさなかった。より高い投与量では、2−メチル−20S混合物は腸内の輸送反応も示したが、骨の可動反応は極めて強いものであった。2−メチル−19−ノル−1,25−(OH)2D3のS及びR異性体の混合物も、両方の投与量レベルで強い骨のカルシウム可動化を示すが、腸内カルシウム輸送活性は示さなかった。このように、混合物として与えた2−メチル−S及びRの誘導体は、特に側鎖が20S−配置の場合、強く選択的な骨のカルシウム可動活性を示した。これらの結果は、19−ノル−1,25−(OH)2D3の2−メチル及び20S−2−メチル誘導体が、骨からのカルシウム可動に対して選択的であることを例示している。表2は、様々な化合物を一回に多量投与した際の、腸内及び血清双方のカルシウムの反応を例示しており、これもまた、表1から導かれた結論を支持している。
図2の結果は、2−メチル−19−ノル−20S−1,25−(OH)2D3のS及びR誘導体混合物が、HL−60細胞を単核細胞へと分化させる極めて高い能力を有していることを例示している。2−メチル−S及びR化合物は、1,25−(OH)2D3と同様な活性を有していた。これらの結果は、2−メチル−19−ノル−20S−1,25−(OH)2D3化合物の抗癌剤、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤としての効力、または乾癬の治療薬剤としての効力を示している。
豚の腸内レセプターに対する類似体の拮抗的結合は、Dame等により記載された方法(Biochemistry 25,4523−4534,1986)によって行った。
HL−60前骨髄細胞の単核細胞への分化は、Ostrem等により記載されたようにして(J.Biol.Chem.262,14164−14171,1987)測定した。
子の雄ラットをスプラーグ ドーリー社(インディアナ州、インディアナポリス)から入手し、0.47%カルシウム、0.3%リンビタミンD−欠乏食を一週間与え、さらに、0.02%カルシウム、0.3%リンを含む同じ食物を二週間与えた。最後の一週間は、指示された用量の化合物を、0.1mlの95%プロピレングリコール及び5%エタノール中の腹膜組織内注射によって、7日間毎日与えた。対照動物には、0.1mlの95%プロピレングリコール及び5%エタノールのみが与えられた。最後の投与から24時間後、ラットには犠牲になってもらい、前記のように、嚢を裏返す技法(everted sac technique)で腸内カルシウム輸送を測定し、3110型パーキン エルマー装置(コネチカット州、ノルウォーク)で行う原子吸光分光測定法により、血清カルシウムを測定した。1グループのラットを5匹とし、値は平均値±SEMで表した。
ホルツマン系の子の雄ラットをスプラーグ ドーリー社(インディアナ州、インディアナポリス)から入手し、Suda等によって記載された(J.Nutr.100,1049−1052,1971)0.47%カルシウム、0.3%リンの食事を一週間与え、さらに、0.02%カルシウム、0.3%リンを含む同じ食物を二週間与えた。この時点で、0.1mlの95%プロピレングリコール/5%エタノール中に溶かした指示された用量の化合物を、一回の頸静脈内注射によって与えた。24時間後、ラットには犠牲になってもらい、表1に記載したようにして、腸内カルシウム輸送及び血清カルシウムを測定した。化合物の用量は650ピコモルとし、1グループに付き、動物5体とした。データは平均値±SEMで表した。
式Iで定義された本発明の新規化合物は、治療を目的とし、技術的に既知の常法に従って、無毒の溶媒に溶かした溶液として、適当な溶媒またはキャリヤー中の乳剤、懸濁液または分散液として、または、固体キャリヤーと一緒に丸剤、錠剤またはカプセルとして、医薬として用いられるように配合することもできる。またこのような配合物には、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、乳化剤または味覚改良剤のような、他の医薬として使用可能で無毒な賦形剤が含まれていてもよい。
本化合物は、経口、局所、非経口または経皮投与が可能である。本化合物は、注射による投与、静脈内浸剤または適当な無菌溶液による投与、消化管を通して液体または固体の調剤として投与、または、クリーム、軟膏、パッチまたは経皮投与に適した同様なベヒクルとして投与するのに都合がよい。治療を目的とする場合、本化合物の用量は、一日に0.1μgから50μgが適当で、このような用量は、技術的に十分に理解されているように、治療しようとする疾患、その程度及び患者の反応に従って調節される。これら新規化合物は作用に特異性を示すことから、それぞれ単独で投与することが適当な場合もあるし、骨の無機質の可動及びカルシウム輸送の刺激に程度の違いがある方が好都合と思われる状況では、種々の決められた投与量の他の活性なビタミンD化合物、例えば1α−ヒドロキシビタミンD2またはD3、または、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と一緒に投与するのが適当なこともある。
乾癬及び他の悪性疾患の上記治療に用いられる組成物には、活性成分として、有効量の、上記式Iで定義されたような一種以上の2−置換−19−ノル−ビタミンD化合物、及び適当なキャリヤーが含まれる。本発明に従って使用する際、このような化合物の有効量は、組成物1グラムに対して約0.01μgから約100μgであり、これらは投与量を約0.1μg/日から約100μg/日として、局所、経皮、経口または非経口投与が可能である。
本化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、丸剤、カプセルまたは錠剤として配合してもよいし、医薬として無害で使用可能な溶媒またはオイルの中に、溶液、乳剤、分散液または懸濁液のような液状物として配合してもよく、このような調剤には、さらに、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または味覚改良剤のような医薬として無害なまたは有益な成分を含んでいてもよい。
本化合物は、前骨髄細胞を正常な大食細胞へ分化させるに十分な量で投与するのがよい。上記の投薬量が適当であるが、その投与量は、技術的によく知られているように、疾患の程度、及び患者の状態及び反応に従って調節されると考えられる。
本発明の配合物には、活性成分が医薬として使用可能なキャリヤーと共に含まれており、他の治療成分が含まれていてもよい。キャリヤーは、配合物の他の成分に適合性があり、それらのレシピエントに対して有害であってはならないという意味で“使用可能”でなければならない。
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、サシェ、錠剤またはトローチ剤のような個々の単位(それぞれ、前以て決められた量の活性成分を含んでいる);粉剤または顆粒剤;水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液;または油中水乳剤または水中油乳剤の形態を取っていてもよい。
直腸投与用の配合物は、活性成分及びカカオバターのようなキャリヤーを含む、坐剤または浣腸剤の形態を取っていてもよい。
非経口投与に適した配合物には、好ましくはレシピエントの血液と等張になるよう、活性成分の無菌の油性または水性製剤を含むのがよい。
局所投与に適した配合物には、リニメント、ローションのような液体または半液体製剤、塗布剤、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水乳剤;滴剤またはスプレーのような溶液または懸濁液が含まれる。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザ、アトマイザで投薬される粉剤、セルフ−プロペリング(self−propelling)またはスプレー配合物の吸入が適用可能である。投薬の際、それら配合物の粒子サイズは、10から100μの範囲内であるのが好ましい。
配合物は投薬単位の形態であるのが好ましく、これらは、薬学技術においてよく知られているいくつかの方法によって調剤可能である。“投薬単位”と言う用語は、一単位、すなわち、活性成分を、それだけで、または、固体または液体の医薬品希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含み、物理的及び化学的に安定な単位用量として患者に投与することのできる一回の用量を意味する。
広範囲にわたる応用において、本発明は、ビタミンD骨格を有するビタミンDの19−ノル−2−アルキル類似体に関する。ビタミンD骨格とは、ビタミンDの8、14、13、17及び20位に対応する5個の炭素原子の、置換された鎖から成る中央部分を意味しており、その端の20位には、ビタミンD型化合物に知られる典型的な側鎖のいずれかを表す構造部分(本文中で先に定義したRのような)が結合しており、さらに8位では、5,7−ジエン部分が活性な1α−ヒドロキシビタミンD類似体(本文中、式Iで示されるような)のA−環に結合している。このように、ビタミンDに存在する典型的な六員環のC−環及び五員環のD−環に対する様々な既知の改良、例えば、その内の一つまたは別の一つが、または、その両方がないような改良も、本発明に含まれる。
従って、次式Iaの化合物も、式Iの化合物と共に本発明に含まれる。
上記式Iaにおいて、Y1、Y2、R6、R8及びZの定義は、本文で先に示した通りである。X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及びX9に関して、これらの置換基は同じでも異なっていてもよく、水素または低級アルキル、すなわち、メチル、エチルまたはn−プロピルのようなC1-5アルキルから選ぶことができる。さらに、対になった置換基、X1とX4またはX5、X2またはX3とX6またはX7、または、X4またはX5とX8またはX9は、化合物の中心部分の隣接する3個の炭素原子(8、14、13または14、13、17または13、17、20にそれぞれ対応する)と一緒になって、同じでも異なっていてもよいが、飽和または不飽和、置換または無置換の三、四、五、六または七員炭素環を形成していてもよい。
本発明の好ましい化合物は、次の式のいずれか一つで表すことができる。
上記式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及びIhにおいて、Y1、Y2、R6、R、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8の定義は、本文において先に示した通りである。置換基Qは、0、1、2、3または4個の炭素原子を含む、飽和または不飽和、置換または無置換の炭化水素鎖を表しているが、基−(CH2)k−(kは2または3の整数)であるのが好ましい。
式Ia−Ihの化合物の製法は既知である。特に参考になるのは、1994年7月7日に提出され、国際出願番号WO95/01960として、1995年1月19日に公開された国際出願番号PCT/EP94/02294である。
Claims (13)
- 2(S)−メチル−19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3。
- 2(R)−メチル−19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3。
- 2(S)−メチル−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3。
- 2(R)−メチル−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3。
- 請求項1ないし5のいずれか1項の化合物を少なくとも一種を有効成分とし、医薬として使用可能な賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 有効成分を約0.1μgから約50μgの量で含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 骨の質量を維持または増加することが望まれる代謝性骨疾患を患う患者を治療するための、請求項6または7に記載の組成物。
- 疾患が老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘因骨粗鬆症、骨転換の低い骨粗鬆症、骨軟化症、および腎性骨ジストロフィーからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 経口投与、非経口投与、または経皮投与される、請求項6ないし9のいずれか1項に記載の組成物。
- 有効成分を、一日に0.1μgから50μgの投与量で投与する、請求項6ないし9のいずれか1項に記載の組成物。
- 乾癬を治療するための、請求項6または7のいずれか1項に記載の組成物。
- 有効成分を、一日に約0.01μgから約100μg投与する、請求項12に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/819,694 | 1997-03-17 | ||
US08/819,694 US5945410A (en) | 1997-03-17 | 1997-03-17 | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
PCT/US1998/002975 WO1998041500A1 (en) | 1997-03-17 | 1998-02-11 | 2-alkyl-19-nor-vitamin d compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005319359A Division JP4035143B2 (ja) | 1997-03-17 | 2005-11-02 | 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000513010A JP2000513010A (ja) | 2000-10-03 |
JP3786712B2 true JP3786712B2 (ja) | 2006-06-14 |
Family
ID=25228795
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54050098A Expired - Lifetime JP3786712B2 (ja) | 1997-03-17 | 1998-02-11 | 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 |
JP2005319359A Expired - Lifetime JP4035143B2 (ja) | 1997-03-17 | 2005-11-02 | 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005319359A Expired - Lifetime JP4035143B2 (ja) | 1997-03-17 | 2005-11-02 | 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5945410A (ja) |
EP (1) | EP0971888B1 (ja) |
JP (2) | JP3786712B2 (ja) |
KR (1) | KR100345820B1 (ja) |
AT (1) | ATE253046T1 (ja) |
AU (1) | AU714390B2 (ja) |
BR (1) | BR9808010B1 (ja) |
CA (1) | CA2272745C (ja) |
DE (1) | DE69819312T2 (ja) |
DK (1) | DK0971888T3 (ja) |
ES (1) | ES2206893T3 (ja) |
NO (1) | NO321925B1 (ja) |
NZ (1) | NZ337262A (ja) |
PT (1) | PT971888E (ja) |
WO (1) | WO1998041500A1 (ja) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19619036A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US6306844B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
US6392071B1 (en) | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
US6316642B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
MA26481A1 (fr) * | 1997-04-21 | 2004-12-20 | Hoffmann La Roche | Derives d'arylsecocholadiene |
US6538145B2 (en) * | 1998-02-24 | 2003-03-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 24-hydroxy vitamin D derivatives |
US6114317A (en) | 1998-05-21 | 2000-09-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of locking 1α-OH of vitamin D compounds in axial orientation |
DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
WO2001090061A1 (fr) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de 5, 6-trans-2-alkylevitamine d |
EP1524264A3 (en) * | 2000-05-31 | 2010-01-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-ethylidene-19-nor-vitamin D compounds |
EP1286962B1 (en) * | 2000-05-31 | 2008-06-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-ethyl and 2-ethylidene-19-nor-vitamin d compounds |
NZ524657A (en) * | 2000-09-08 | 2004-12-24 | Wisconsin Alumni Res Found | 1 alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its therapeutic applications |
US6627622B2 (en) | 2002-02-18 | 2003-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses |
US6566352B1 (en) | 2002-02-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foudation | 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses |
US20030195175A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Deluca Hector F. | Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone |
MXPA04008227A (es) | 2002-03-29 | 2005-08-19 | Wisconsin Alumni Res Found | Metodo para sintetizar 1?-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol. |
US6846811B2 (en) * | 2002-04-22 | 2005-01-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S) 1α-hydroxy-2α-methyl and 2β-methyl-19-nor-vitamin D3 and their uses |
US6723755B2 (en) | 2002-06-12 | 2004-04-20 | Piotr Chomczynski | Method of treating rosacea |
EP1539183A4 (en) | 2002-08-28 | 2007-04-25 | Hollis Eden Pharmaceuticals | THERAPEUTIC TREATMENT METHODS |
JPWO2004033420A1 (ja) * | 2002-10-10 | 2006-02-09 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨンWisconsin Alumni Research Foundation | 2,2−ジ置換−1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD誘導体 |
US9073885B2 (en) * | 2003-01-30 | 2015-07-07 | Teijin Pharma Limited | Vitamin D3 lactone derivatives |
WO2004067504A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 2位置換ビタミンd誘導体 |
WO2004076468A1 (ja) | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Kobe Tennenbutsu Kagaku Kabushiki Kaisha | ビタミンd誘導体を合成するための新規な中間体 |
US20060293291A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-28 | Deluca Hector F | 2-Propylidene-19-nor-vitamin d compounds |
EP1677802A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-07-12 | Bioxell S.p.a. | 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
US20050059641A1 (en) * | 2003-06-17 | 2005-03-17 | Aphios Corporation | Compositions and methods for treating and preventing cancer using analogs of vitamin D |
US6894037B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses |
EP1641466B1 (en) * | 2003-07-03 | 2007-01-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-20(s)-25-methyl-1alpha-hydroxycalciferol and its uses |
EP1656157B1 (en) * | 2003-08-20 | 2011-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
US8188064B2 (en) * | 2003-11-25 | 2012-05-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D analogs for obesity prevention and treatment |
EP1694333A2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-30 | Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing body fat using vitamin d compounds |
WO2005079464A2 (en) * | 2004-02-17 | 2005-09-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d receptor antagonists and their use in treating asthma |
US7214671B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases |
US7713951B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds |
US7812057B2 (en) * | 2004-08-25 | 2010-10-12 | Molecular Research Center, Inc. | Cosmetic compositions |
AU2005309804B9 (en) * | 2004-11-22 | 2011-12-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2alpha-methyl-19-nor-(20S)-1alpha-hydroxy-bishomopregnacalciferol and its uses |
CA2588060A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-(20s)-1alpha-hydroxy-trishomopregnacalciferol |
MX2007006094A (es) | 2004-11-22 | 2007-07-11 | Wisconsin Alumni Res Found | 2-metilen-19,21-dinor-1a-hidroxi-bishomopregnacalciferol. |
CA2588417C (en) * | 2004-11-22 | 2012-09-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-18,19-dinor-1.alpha.-hydroxy-homopregnacalciferol and its uses |
MX2007006263A (es) * | 2004-11-22 | 2007-07-10 | Wisconsin Alumni Res Found | Analogos 2a-metil y 2??-metil de 19,26,27-trinor-(20s)-1a- hidroxivitamina d3 y sus usos. |
NZ555281A (en) * | 2004-11-22 | 2011-01-28 | Wisconsin Alumni Res Found | 2-methylene-19,26,27-trinor-(20s)-1alpha-alpha-hydroxyvitamin D3 and its uses |
ES2347058T3 (es) * | 2004-11-22 | 2010-10-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-metilen-19-nor-1(alfha)-hydroxy-17-eno-hemopregnacalciferol y sus usos. |
WO2006057913A2 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-METHYLENE-19-NOR-(20R)-1-α-HYDROXY-BISHOMOPREGNACALCIFEROL |
EP1838667A2 (en) * | 2004-11-22 | 2007-10-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2alpha-methyl-19-nor-1alpha-hydroxy-homopregnacalciferol and its uses |
US7563783B2 (en) * | 2005-02-11 | 2009-07-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihydroxyvitamin-D2 |
WO2006086608A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-METHYLENE-19-NOR-(20S-24EPI)-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN-D2 |
WO2006093291A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Tokyo Medical And Dental University | 19-ノルビタミンd誘導体 |
JP2008538214A (ja) * | 2005-03-29 | 2008-10-16 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | 2−メチレン−19−ノル−(23S)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトンおよび2−メチレン−19−ノル−(23R)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン |
CA2605727A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19,26,27-trinor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 compounds |
EP1931324B1 (en) * | 2005-08-30 | 2015-01-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Des-c,d analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin d3 |
EP1940415A4 (en) * | 2005-09-22 | 2010-03-17 | Wisconsin Alumni Res Found | 19,23,24,25,26,27-HEXANOR-1ALPHA-HYDROXYVITAMINE D3 |
US7528122B2 (en) * | 2006-02-02 | 2009-05-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof |
US7803789B2 (en) | 2006-02-02 | 2010-09-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D analog—RAK, methods and uses thereof |
US20090281340A1 (en) * | 2006-04-05 | 2009-11-12 | Deluca Hector F | 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof |
EP2010483A2 (en) * | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1.alpha.-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and use thereof |
NZ570815A (en) * | 2006-04-06 | 2012-01-12 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor-vitamin D analogs with 1,2,or 3,2 heterocyclic ring |
US7648972B2 (en) * | 2006-04-06 | 2010-01-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-1α-hydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof |
WO2007118198A2 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-METHYLENE-1α,25-DIHYDROXY-19,21-DINORVITAMIN D3 ANALOGS AND USES THEREOF |
US8193169B2 (en) * | 2006-04-06 | 2012-06-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R)-2α-methyl-19,26,2-trinor-vitamin D analogs |
AU2007298673A1 (en) | 2006-04-06 | 2008-03-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2- substituted-1alpha, 25-dihydroxy-19,26,27-trinor vitamin D analogs and uses thereof |
CA2639585A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-1.alpha., 25-dihydroxy-18, 19, 21-trinorvitamin d3 and uses thereof |
JP2009532457A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | 2−メチレン−1α−ヒドロキシ−18,19,21−トリノルビタミンD3類縁体およびその使用 |
AU2007287263A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-02-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Lalpha-hydroxy-2- (3 ' -hydroxypropylidene) -19-nor- vitamin D compounds with a 1,1-dimethylpropyl side chain |
US7741314B2 (en) * | 2006-09-28 | 2010-06-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-Methylene-(20R,25S)-19,27-Dinor-(22E)-Vitamin D Analogs |
JP2010504994A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | 2−メチレン−(20s,25s)−19,27−ジノル−(22e)−ビタミンd類縁体 |
JP2011507966A (ja) * | 2007-12-28 | 2011-03-10 | ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファンデーション | 2−メチレン−20−メチル−19,24,25,26,27−ペンタノル−ビタミンd類縁体 |
MX2010007264A (es) * | 2007-12-28 | 2011-03-15 | Wisconsin Alumni Res Foundation Star | Análogos de vitamina d 2-metilen-(20s, 25r)-19, 26-dinor. |
CA2710966C (en) * | 2007-12-28 | 2015-10-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20r)-23,23-difluoro-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol-vitamin d analogs |
CA2710974A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20s,25s)-19,26-dinor-vitamin d analogs |
CA2710954C (en) * | 2007-12-28 | 2015-07-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20s)-23,23-difluoro-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol-vitamin d analogs |
US7879829B2 (en) * | 2008-07-10 | 2011-02-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D analogs with 1,2-dihydrofuran ring |
US7888339B2 (en) * | 2008-07-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
US7893043B2 (en) * | 2008-07-10 | 2011-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(17Z)-17(20)-dehydro-19,21-dinor-vitamin D analogs |
US8222236B2 (en) * | 2008-07-10 | 2012-07-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20E)-20(22)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
US8193170B2 (en) * | 2008-07-10 | 2012-06-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19,26-dinor-(20R,22E,25R)-vitamin D analogs |
US7648974B1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D analogs with 3,2-dihydrofuran ring |
US7713953B2 (en) * | 2008-07-10 | 2010-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(22E)-25-(1-methylene-hexyl)-26,27-cyclo-22-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
US8399439B2 (en) * | 2008-07-10 | 2013-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19,26-dinor-(20S,22E,25R)-vitamin D analogs |
EP2393494A1 (en) | 2009-01-27 | 2011-12-14 | Berg Biosystems, LLC | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
CA2770683C (en) | 2009-08-14 | 2018-09-04 | Berg Biosystems, Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
WO2011041596A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin d analogs with 1,2-or 3,2-cyclopentene ring |
US8445468B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-05-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S,22E)-2-methylene-19-nor-22-ene-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
JP5814247B2 (ja) | 2009-10-02 | 2015-11-17 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーションWisconsin Alumni Research Foundation | 1−デソキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンd類似体及びそれらの使用 |
ES2437921T3 (es) | 2009-10-21 | 2014-01-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Método para prevenir la diabetes tipo 1 |
JP5770261B2 (ja) * | 2010-03-23 | 2015-08-26 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | (20S)−2−メチレン−19−ノル−22−ジメチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3および(20R)−2−メチレン−19−ノル−22−ジメチル−1α,25−ヒドロキシビタミンD3 |
US8664206B2 (en) | 2010-03-23 | 2014-03-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
AU2011232562B2 (en) * | 2010-03-23 | 2014-10-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 |
WO2012065050A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 22-haloacetoxy-homopregnacalciferol analogs and their uses |
US9290447B2 (en) | 2011-05-03 | 2016-03-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses |
WO2012158794A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-cyclopropyl-(20r)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin d analogs and their uses |
EP2714656B1 (en) | 2011-06-03 | 2017-05-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (22e)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1alpha-hydroxy-19-norvitamin d3 derivatives |
US8993547B2 (en) | 2011-06-14 | 2015-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 3-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses |
WO2013003307A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(22e)-25-hexanoyl-24-oxo-26,27-cyclo-22-dehydro-19-nor-vitamin d analogs |
WO2013012644A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Wisconsin Alumni I Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19,24,25,26,27,-pentanor-vitamin d analogs |
US8410080B1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-vitamin D analogs and their uses |
CA2851275C (en) | 2011-10-21 | 2020-07-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-vitamin d analogs and their uses |
US8729054B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 3-desoxy-2-methylene-vitamin D analogs and their uses |
US20130295083A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2a-Methyl-19-nor-(20S)-1a,25-dihydroxyvitamin D3 (2AMD) or 2 methylene-19-nor-(20S)-1a,25-dihydroxyvitamin D3 (2MD) Support Survival and Function of Transplanted Islet Cells In Type 1 Diabetes |
US8785422B2 (en) | 2012-06-06 | 2014-07-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | A-ring modified 19-nor-vitamin D analogs and their uses |
US9416102B2 (en) | 2013-01-23 | 2016-08-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (22E)-2-methylene-22-dehydro-1α,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 analogs |
SG10201709894RA (en) | 2013-05-29 | 2018-01-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
WO2017184262A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2amd and 2md to treat fibrosis |
US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2114570B (en) * | 1981-11-02 | 1985-08-07 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
US4666634A (en) * | 1984-12-05 | 1987-05-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | vitamin D3 derivatives having a substituent at 2-position |
GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
US5246925A (en) * | 1989-03-09 | 1993-09-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism |
AU649057B2 (en) * | 1990-08-24 | 1994-05-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods and compositions containing vitamin D compounds for improvement of skin conditions |
ES2123505T3 (es) * | 1990-09-07 | 1999-01-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Nuevo uso de compuestos de 19-nor-vitamina d 1alfa-hidroxilada para tratar la psoriasis. |
AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
US5086191A (en) * | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
ZA924811B (en) | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
JP3213092B2 (ja) * | 1991-11-01 | 2001-09-25 | 中外製薬株式会社 | 2β位に置換基を有するビタミンD誘導体 |
EP0619306B1 (en) * | 1993-04-05 | 1996-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-Nor-vitamin D3 compounds with substituent at 2-position |
WO1996001811A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | The Johns-Hopkins University | 2-substituted 1,25-dihydroxyvitamin d3 derivatives |
AU4235696A (en) | 1994-11-21 | 1996-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18,19-dinor-vitamin d compounds |
US5877168A (en) | 1995-02-10 | 1999-03-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position |
IL118156A (en) | 1995-05-09 | 2001-08-26 | Duphar Int Res | Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ES2236737T3 (es) | 1995-06-06 | 2005-07-16 | MERCK & CO., INC. | Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. |
US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
-
1997
- 1997-03-17 US US08/819,694 patent/US5945410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 KR KR1019997008404A patent/KR100345820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 PT PT98905101T patent/PT971888E/pt unknown
- 1998-02-11 WO PCT/US1998/002975 patent/WO1998041500A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-11 AT AT98905101T patent/ATE253046T1/de active
- 1998-02-11 DE DE69819312T patent/DE69819312T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 DK DK98905101T patent/DK0971888T3/da active
- 1998-02-11 AU AU62800/98A patent/AU714390B2/en not_active Expired
- 1998-02-11 ES ES98905101T patent/ES2206893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 CA CA002272745A patent/CA2272745C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 JP JP54050098A patent/JP3786712B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 NZ NZ337262A patent/NZ337262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 EP EP98905101A patent/EP0971888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 BR BRPI9808010-5B1A patent/BR9808010B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 US US09/135,463 patent/US6127559A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-16 NO NO19994489A patent/NO321925B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 US US09/454,013 patent/US6277837B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-02 JP JP2005319359A patent/JP4035143B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1998041500A1 (en) | 1998-09-24 |
KR20000076303A (ko) | 2000-12-26 |
PT971888E (pt) | 2004-03-31 |
BR9808010A (pt) | 2000-03-08 |
NO994489D0 (no) | 1999-09-16 |
JP4035143B2 (ja) | 2008-01-16 |
DE69819312T2 (de) | 2004-07-29 |
BR9808010B1 (pt) | 2013-11-26 |
US6127559A (en) | 2000-10-03 |
ES2206893T3 (es) | 2004-05-16 |
NO321925B1 (no) | 2006-07-24 |
US5945410A (en) | 1999-08-31 |
CA2272745A1 (en) | 1998-09-24 |
JP2000513010A (ja) | 2000-10-03 |
EP0971888B1 (en) | 2003-10-29 |
CA2272745C (en) | 2005-12-06 |
US6277837B1 (en) | 2001-08-21 |
NO994489L (no) | 1999-09-16 |
DK0971888T3 (da) | 2004-03-08 |
KR100345820B1 (ko) | 2002-07-24 |
AU714390B2 (en) | 1999-12-23 |
DE69819312D1 (de) | 2003-12-04 |
EP0971888A1 (en) | 2000-01-19 |
NZ337262A (en) | 2000-09-29 |
JP2006096759A (ja) | 2006-04-13 |
AU6280098A (en) | 1998-10-12 |
ATE253046T1 (de) | 2003-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3786712B2 (ja) | 2−アルキル−19−ノル−ビタミンd化合物 | |
US6537981B2 (en) | 26,27-Homologated-20-EPI-2-alklidene-19-nor-vitamin D compounds | |
KR100380914B1 (ko) | 2-알킬리덴-19-노르-비타민 d 화합물 | |
US6544969B2 (en) | 26,27-homologated-20-epi-2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds | |
WO1998041500A9 (en) | 2-alkyl-19-nor-vitamin d compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040831 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041018 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051220 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20060209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100331 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110331 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110331 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120331 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130331 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130331 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140331 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |