ES2206893T3 - Compuestos de 2-alquil-19-nor-vitamina d. - Google Patents
Compuestos de 2-alquil-19-nor-vitamina d.Info
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Abstract
La invención se refiere a una nueva clase de compuestos relacionados con la vitamina D, conocidos como derivados 2-alquil-19-nor- de la vitamina D, así como a un procedimiento general para su síntesis química. Los compuestos tiene fórmula (I) en la que Y{sub,1} e Y{sub,2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de ellos del grupo constituido por hidrógeno y un grupo hidroxiprotector, R{sub,6} se selecciona del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo y en la que el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para los compuestos de tipo vitamina D. Estos compuestos sustituidos en la posición 2 se caracterizan porque tienen una baja actividad de transporte intestinal de calcio y por una alta movilización ósea de calcio que dan como resultado nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades en las que se requiere la formación ósea, particularmente osteoporosis de baja renovación de células óseas. Estos compuestos presentan también una actividad pronunciada para obstaculizar la proliferación de células no diferenciadas e inducir su diferenciación en monocitos, evidenciándose de esta manera su utilización como agentes anticancerígenos y para el tratamiento de enfermedades como soriasis.
Description
Compuestos de
2-alquil-19-nor-vitamina
D.
Esta invención de patente se refiere a compuestos
de la vitamina D, y más particularmente a derivados de la vitamina D
sustituidos en la posición del carbono 2.
Se conocen la hormona natural,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
en la serie de ergosterol, es decir,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2} por ser
reguladores sumamente potentes de la homeostasis de calcio en
animales y seres humanos, y más recientemente ha sido establecida su
actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado
y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos,
incluyendo 1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, varias vitaminas
homologadas de cadena lateral y análogos fluorinados. Algunos de
estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades
en la diferenciación celular y en la regulación de calcio. Esta
diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una
variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal,
raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y
ciertas malignidades.
Recientemente, se ha descubierto una nueva clase
de análogos de la vitamina D, es decir, los denominados compuestos
19-nor-vitamina D, que se
caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exocíclico del
anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos
átomos de hidrógeno. Los ensayos biológicos de tales
19-nor-análogos (por ejemplo,
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) revelaron un perfil de actividad selectivo con alta
potencia en la inducción de la diferenciación celular, y muy baja
actividad de la movilización del calcio. Por lo tanto, estos
compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para
el tratamiento de malignidades o para el tratamiento de varios
trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de
síntesis de tales análogos de
19-nor-vitamina D (Perlman et
al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et
al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et
al., patente de EE.UU. Nº. 5.086.191).
En la patente de EE.UU. Nº. 4.666.634, se han
descrito y examinado 2\beta-hidroxi- y
alcoxi-análogos (por ejemplo, ED 71) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} por el grupo
de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como
agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem.
Biophys. R. Commun. 163, 1444 (1989). También se han
preparado y ensayado otros análogos con A-anillo
2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo,
ED-120, y grupos fluoroalquilo) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (Miyamoto
et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii
et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993);
Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J.
Org. Chem. 60, 4617 (1995)).
Recientemente, se han sintetizado también
análogos 2-sustituidos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con
grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de EE.UU.
Nº. 5.536.713), que exhiben perfiles de actividad interesantes y
selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en
los receptores de la vitamina D pueden acomodar sustituyentes
diferentes en la posición C-2 en los análogos de la
vitamina D sintetizada.
En un esfuerzo continuado por explorar la clase
19-nor de los compuestos de la vitamina D
farmacológicamente importantes recientemente se han sintetizado y
ensayado sus análogos que se caracterizan por la presencia de un
sustituyente alquilo (particularmente metilo) en el carbono 2
(C-2), es decir, compuestos
2-alquil-19-nor-vitamina
D, y particularmente los compuestos
2-metil-19-nor-vitamina
D. Tales análogos de la vitamina D parecían objetivos interesantes
porque, el relativamente pequeño, grupo alquilo (particularmente
etilo) en C-2 no debe interferir con el receptor de
la vitamina D. Por otra parte, es obvio que puede esperarse un
cambio de conformación del anillo A del ciclohexanodiol para estos
nuevos análogos.
Una clase de compuestos de la vitamina D
1\alpha-hidroxilada no conocidos antes en la
técnica son los análogos de
19-nor-vitamina D que tienen un
grupo alquilo (particularmente metilo) en la posición 2, es decir,
compuestos
2-alquil-19-nor-vitamina
D, particularmente los compuestos
2-metil-19-nor-vitamina
D.
Estructuralmente, estos nuevos análogos se
caracterizan por la fórmula I general mostrada a continuación:
en los que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector hidroxi, R_{6} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo y
fluoroalquilo, y en los que el grupo R se representa por la
estructura:
en el que el centro estereoquímico en el carbono
20 puede tener configuración R o S, (es decir, tanto
la configuración natural sobre el carbono 20 como la configuración
20-epi), y en el que Z se selecciona de Y, -OY,
-CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, en el que el doble enlace puede
tener geometría cis o trans, y en el que Y se selecciona de
hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
en el que m y n, por separado, representan
números enteros de 0 a 5, en el que R^{1} se selecciona de
hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro,
trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser
de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que cada uno de
R^{2}, R^{3}, y R^{4}, por separado, se selecciona de
deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y
alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, y opcionalmente, llevar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y en el que R^{1} y R^{2}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3},
o el grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p es un número
entero de 2 a 5, y en el que R^{3} y R^{4}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, en
el que q es un número entero de 2 a 5, y en el que R^{5}
representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo
C_{1-5} y en el que cualquiera de los grupos CH en
las posiciones 20, 22, ó 23 en la cadena lateral pueden ser
sustituidos por un átomo de nitrógeno, o en el que cualquiera de
los grupos -CH(CH_{3})-, -CH(R^{3})-, o
-CH(R^{2})- en las posiciones 20, 22, y 23,
respectivamente, pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno o
de
azufre.
Las líneas onduladas a los sustituyentes en
C-2 y en C-20 indican que el carbono
2 y el carbono 20 pueden tener tanto la configuración S o
como R.
Ejemplos específicos importantes de cadenas
laterales con la configuración natural 20R- son las
estructuras representadas por las fórmulas (a), (b), (c), (d) y (e)
a continuación. es decir, la cadena lateral como ocurre en
25-hidroxivitamina D_{3} (a); vitamina D_{3}
(b); 25-hidroxivitamina D_{2} (c); vitamina
D_{2} (d); y el epímero C-24 de
25-hidroxivitamina D_{2} (e):
Otras cadenas laterales preferidas para el grupo
R son:
Los nuevos compuestos anteriores exhiben un
deseado, y sumamente ventajoso, modelo de actividad biológica. La
presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula
para uso en el tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante
terapia. Estos compuestos se caracterizan por poca, si acaso,
actividad de transporte de calcio intestinal, al compararlo con el
de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, que
exhibe una actividad relativamente alta, comparada con la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, en su
capacidad de movilizar calcio del hueso. De ahí que estos
compuestos sean sumamente específicos en su actividad calcémica. Su
actividad preferencial en la movilización de calcio del hueso y la
reducida actividad del transporte de calcio intestinal permite la
administración in vivo de estos compuestos para el
tratamiento de enfermedades metabólicas óseas en el que la pérdida
de hueso es una preocupación principal. La invención también
proporciona el uso de estos compuestos en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades óseas
metabólicas en las que se desea mantener o aumentar la masa ósea. A
causa de su actividad calcémica preferencial sobre el hueso, estos
compuestos serían agentes terapéuticos preferidos para el
tratamiento de enfermedades en los que se desea la formación de
hueso, tales como la osteoporosis, osteoporosis con especialmente
bajo recambio óseo, osteoporosis inducida por esteroides,
osteoporosis senil u osteoporosis posmenopáusica, así como
osteomalacia y osteodistrofia renal. El tratamiento puede ser
transdérmico, oral o parenteral. Los compuestos pueden estar
presentes en una composición en una cantidad de aproximadamente 0,1
\mug/g a aproximadamente 50 \mug/g de la composición, y pueden
administrarse en dosificaciones de aproximadamente 0,1 \mug/día a
aproximadamente 50 \mug/día.
Los compuestos de la invención también se ajustan
especialmente para el tratamiento y la profilaxis de trastornos en
seres humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el
sistema inmunológico, por ejemplo en enfermedades autoinmunes,
incluyendo la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, reacción
del injerto contra el anfitrión, y rechazo en trasplantes; y además
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como
artritis reumatoide y asma, así como para la mejora de la cura de
fracturas óseas y la mejora de injertos óseos. El acné, la
alopecia, las afecciones de la piel tales como piel seca (carencia
de hidratación dermal), excesiva piel laxa (firmeza insuficiente de
la piel), secreción de sebo insuficiente y arrugas y la
hipertensión son otras afecciones que pueden ser tratadas con los
compuestos de la invención.
Los compuestos anteriores también se caracterizan
por la alta actividad de diferenciación celular. Por lo tanto, la
invención proporciona el uso de estos compuestos en la preparación
de un medicamento para uso en el tratamiento de psoriasis, o como un
agente anticáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de
colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. Los compuestos
pueden estar presentes en una composición para tratar la psoriasis
en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g a aproximadamente
100 \mug/g de la composición, y pueden administrarse tópicamente,
transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosificaciones de
aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 100
\mug/día.
Esta invención también proporciona nuevos
compuestos intermedios formados durante la síntesis de los productos
finales.
Esta invención también proporciona una síntesis
nueva para la producción de productos finales de estructura I.
La figura 1 es un gráfico que ilustra la
actividad relativa de una mezcla de 2\alpha- y
2\beta-metil-19-nor-20S-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}, una mezcla de 2\alpha- y
2\beta-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
para competir por la unión de
[3H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3}
en el receptor nuclear de la vitamina D intestinal del cerdo; y
La figura 2 es un gráfico que ilustra el tanto
por ciento de la diferenciación celular de HL-60
como una función de la concentración de una mezcla de 2\alpha- y
2\beta-metil-19-nor-20s-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}, una mezcla de 2\alpha- y
2\beta-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
Como se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, la expresión "grupo protector hidroxi"
significa cualquier grupo comúnmente usado para la protección
temporal de funciones hidroxi, como por ejemplo, grupos
alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (denominado
de aquí en adelante en este documento simplemente como grupos
"sililo"), y grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores
alcoxicarbonilo son agrupaciones
alquil-O-CO- tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo
alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isómeras, o un
grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbonos, tales como grupos
oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático
tal como benzoilo, o un grupo halo, nitro o benzoilo sustituido con
alquilo. La palabra "alquilo" como se usa en la descripción o
en las reivindicaciones, se refiere a un radical alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas
isómeras. Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones
tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores de
sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo, o un fenilo sustituido por alquilo, nitro o halo.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores comúnmente usados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, tales como los definidos
antes. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y
"fluoroalquilo" se refieren a un radical alquilo sustituido
por uno o varios grupos hidroxi, deuterio o fluoro
respectivamente.
Debería ser notado en esta descripción que el
término "24-homo" se refiere a la adición de un
grupo metileno y el término "24-dihomo" se
refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición del
carbono 24 en la cadena lateral. De la misma manera, el término
"trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno.
También, el término "26,27-dimetil" se refiere
a la adición de un grupo metilo en las posiciones de los carbonos
26 y 27, de modo que por ejemplo R^{3} y R^{4} son grupos
etilo. De la misma manera, el término
"26,27-dietilo" se refiere a la adición de un
grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de modo que R^{3} y R^{4}
sean grupos propilo.
En las listas siguientes de compuestos, el
sustituyente particular unido en la posición del carbono 2 debería
ser añadida a la nomenclatura. Por ejemplo, si un grupo metilo es
el sustituyente alquilo, el término "2-metilo"
debería preceder cada uno de los compuestos nombrados. Si un grupo
etilo es el sustituyente alquilo, el término
"2-etilo" debería preceder a cada uno de los
compuestos nombrados, y así sucesivamente. Además, si el grupo
metilo unido en la posición del carbono 20 está en su configuración
epi o no natural, el término "20(S)" o
"20-epi" debe ser incluido en cada uno de los
compuestos siguientes nombrados. Los compuestos nombrados también
podrían ser del tipo de vitamina D_{2}, de ser deseado.
Los ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos 2-alquilo de estructura I, cuando la
cadena lateral es insaturada, son:
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3}.
Los ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos 2-alquilo de estructura I, cuando la
cadena lateral está saturada, son:
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
\newpage
Los compuestos particularmente preferidos son
2(S)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3},
2(R)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3},
2(S)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y
2(R)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
La preparación de compuestos
1\alpha-hidroxi-2-alquil-19-nor-vitamina
D, particularmente compuestos
1\alpha-hidroxi-2-metil-19-nor-vitamina
D, teniendo la estructura básica I pueden lograrse por un método
general común, es decir, la condensación de una cetona del tipo
Windaus-Grundmann bicíclica II con el óxido de
fosfina alílico III a los correspondientes análogos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D IV seguido de una reducción selectiva del grupo exometileno en
C-2 en los últimos compuestos:
En las estructuras II, III, y IV, los grupos
Y_{1} e Y_{2} y R representan los grupos definidos
anteriormente; Y_{1} e Y_{2} son preferiblemente grupos
protectores de hidroxi, también siendo entendido que cualquier
funcionalidad en R que podría ser sensible, o que interfiriera con
la reacción de condensación, sea adecuadamente protegida como es
conocido en la técnica. El procedimiento mostrado anteriormente
representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que
ha sido aplicado eficazmente para la preparación de compuestos de
vitamina D [por ejemplo. Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9,
449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983);
Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986);
Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J.
Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al.,
patente de EE.UU. Nº. 5.086.191; DeLuca et al., patente de
EE.UU. Nº. 5.536.713].
Se conocen hidrindanonas de la estructura general
II, o pueden prepararse por métodos conocidos. Los ejemplos
específicos importantes de tales cetonas bicíclicas conocidas son
las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d)
descritas anteriormente, es decir, cetona de Grundmann
25-hidroxi (f) [Baggiolini et al., J. Org.
Chem, 51, 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (g)
[Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; cetona
de Windaus 25-hidroxi (h) [Baggiolini et al., J.
Org. Chem., 51, 3098 (1986)] y cetona de Windaus (i)
[Windaus et al., Ann., 524, 297 (1936)]:
\newpage
Para la preparación de los óxidos de fosfina
requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una nueva
ruta sintética comenzando a partir del derivado de quinicato de
metilo 1, fácilmente obtenido del ácido
(1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico comercial como se describe
en Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y
DeLuca et al., patente de EE.UU. Nº. 5.086.191. El
procedimiento global de la transformación del éster de metilo de
partida 1 en los sintones del A-anillo deseado, se
resume en el Esquema I. Así, el grupo 4-hidroxilo
secundario de 1 se oxidó con RuO_{4} (un método catalítico con
RuCl_{3} y NalO_{4} como co-oxidante). El uso de
un oxidante tan fuerte fue necesario para tener un procedimiento de
oxidación eficaz de este hidroxilo tan dificultado. Sin embargo,
también pueden aplicarse otros oxidantes más comúnmente usados (por
ejemplo dicromato de piridinio), aunque las reacciones por lo
general requieran un tiempo mucho más largo para la terminación. La
segunda etapa de la síntesis comprende la reacción de Wittig del
4-cetona compuesto 2 estéricamente dificultado con
iluro preparado a partir del bromuro de metiltrifenilfosfonio y del
n-butilitio. También pueden usarse otras bases para
la generación del metilenfosforano reactivo, tales como
t-BuOK, NaNH_{2}, NaH, K/HMPT,
NaN(TMS)_{2}, etc. Para la preparación del
4-metileno compuesto 3, pueden usarse algunas
modificaciones descritas del procedimiento de Wittig, por ejemplo
la reacción de 2 con metilentrifenil-fosforano
activado [Corey et al., Tetrahedron Lett. 26, 555
(1985)]. De forma alternativa, pueden aplicarse otros métodos
extensamente usados para la metilenación de cetonas no reactivas,
por ejemplo, la reacción de Wittig-Horner con el
PO-ilido obtenido a partir del óxido de
metildifenilfosfina bajo desprotonación con
n-butilitio [Schosse et al., Chimia
30, 197 (1976)], o la reacción de cetona con metilsulfinato
de sodio [Corey et al., J. Org. Chem. 28, 1128
(1963)] y metilsulfinato de potasio [Greene et al., Tetrahedron
Lett. 3755 (1976)]. La reducción del éster 3 con hidruro
de litio y aluminio u otro reductor adecuado (por ejemplo, DIBALH)
proporcionó el diol 4 que posteriormente fue oxidado con peryodato
de sodio al derivado de ciclohexanona 5. La siguiente etapa del
procedimiento comprende la reacción de Peterson a partir de la
cetona 5 con acetato de metil(trimetilsililo). El éster
alílico 6 resultante fue tratado con hidruro de diisobutilaluminio
y el alcohol alílico 7 formado a su vez fue transformado al óxido de
fosfina de A-anillo 8 deseado. La conversión de 7 a
8 implicó 3 etapas, a saber, tosilación in situ con
n-butilitio y cloruro de
p-toluensulfonilo, seguido de la reacción con sal de
litio de difenilfosfina y oxidación con peróxido de hidrógeno.
Pueden sintetizarse varios compuestos
2-metilen-19-nor-vitamina
D de estructura general IV usando el sinton de
A-anillo 8 y la cetona apropiada de
Windaus-Grundmann II teniendo la estructura de
cadena lateral deseada. Por lo tanto, por ejemplo, el acoplamiento
de Wittig-Horner del carbanión de fosfinoxi de
litio generado de 8 y n-butilitio con la
25-hidroxi protegida cetona de Grundmann 9
preparada por el procedimiento publicado de acuerdo con [Sicinski
et al., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] proporcionó el
compuesto de la vitamina protegida esperada 10. Éste, después de la
desprotección con la resina de intercambio catiónico AG
50W-X4 proporcionó la
1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (11).
La etapa final del procedimiento fue la
hidrogenación catalítica selectiva y homogénea de la unidad de
exometileno en el carbono 2 en la vitamina 11, realizada de manera
eficiente en presencia de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (I) [catalizador de
Wilkinson, (Ph_{3}P)_{3}RhCl]. Tales condiciones de
reducción permitieron reducir sólo la unidad C(2)=CH_{2}
dejando el resto C(5)-C(8) de
butadieno no afectado. El material aislado es una mezcla epimérica
(aproximadamente 1:1) de
2-metil-19-nor-vitaminas
12 y 13 que difieren en la configuración en C-2. La
mezcla puede usarse sin separación o, de ser deseado, pueden
separarse los isómeros 2\alpha- y 2\beta- individuales con un
sistema HPLC eficaz.
La epimerización C-20 se logró
por el acoplamiento análogo del óxido de fosfina 8 con cetona de
Grundmann (20S)-25-hidroxi protegida
15 (Esquema II) y proporcionó
19-nor-vitamina 16 que después de la
hidrólisis de los grupos protectores hidroxi proporcionó
(20S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (17). La hidrogenación de 17 usando el catalizador de
Wilkinson proporcionó la mezcla esperada de los análogos
2-metil-19-nor-vitamina
D 18 y 19. Como se explica anteriormente, pueden sintetizarse otros
análogos de
2-metil-19-nor-vitamina
D por el método descrito en este documento. Por ejemplo, puede
obtenerse
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} proporcionando la cetona de Grundmann (g); la reducción
subsecuente del grupo exometileno de A-anillo en el
compuesto formado puede dar la mezcla epimérica correspondiente de
compuestos
1\alpha-hidroxi-2-metil-19-nor-vitamina
D_{3}.
Esta invención se describe por los ejemplos
ilustrativos siguientes. En estos ejemplos, los productos
específicos identificados por números arábigos (por ejemplo 1, 2,
3, etc.) se refieren a las estructuras específicas así
identificadas en la descripción precedente y en el Esquema I y en el
Esquema II.
Con referencia primero al Esquema I, se obtuvo el
derivado de quinicato de metilo 1 de partida del ácido
(-)-quínico comercial como se describe
anteriormente [Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32,
7663 (1991) y DeLuca et al., patente de EE.UU. Nº.
5.086.191]. 1: punto de fusión 82-82,5ºC (a partir
de hexano), RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,098, 0,110,
0,142 y 0,159 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,896 y 0,911 (9H y
9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 1,820 (1H, dd, J = 13,1, 10,3 Hz),
2,02 (1H, ddd, J = 14,3, 4,3, 2,4 Hz), 2,09 (1H, dd, J = 14,3, 2,8
Hz), 2,19 (1H, ddd, J = 13,1, 4,4, 2,4 Hz), 2,31 (1H, d, J = 2,8
Hz, OH), 3,42 (1H, m; después D_{2}O dd, J = 8,6, 2,6 Hz),
3,77 (3H, s), 4,12 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,53 (1H, s ancho,
OH).
A una mezcla agitada de hidrato de cloruro de
rutenio (III) (434 mg, 2,1 mmol) y peryodato de sodio (10,8 g, 50,6
mmol) en agua (42 mL) fue añadida una solución de quinicato de
metilo 1 (6,09 g, 14 mmol) en CCl_{4}/CH_{3}CN (1:1, 64 mL).
Fue seguido de agitación vigorosa durante 8 h. Fueron añadidas unas
pocas gotas de 2-propanol, la mezcla se virtió en
agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos fueron
combinados, lavados con agua, secados (MgSO_{4}) y evaporados
para dar un residuo aceitoso oscuro (aproximadamente 5 g) que fue
purificado por cromatografía de destello. La elución con
hexano/acetato de etilo (8:2) proporcionó 4-cetona 2
puro y aceitoso (3,4 g, 56%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
0,054, 0,091, 0,127, y 0,132 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}),
0,908 y 0,913 (9H y 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 2,22 (1H, dd,
J = 13,2, 11,7 Hz), 2,28 (1H, \sim dt, J = 14,9, 3,6 Hz), 2,37
(1H, dd, J = 14,9, 3,2 Hz), 2,55 (1H, ddd, J = 13,2, 6,4, 3,4 Hz),
3,79 (3H, s), 4,41 (1H, t, J \sim 3,5 Hz), 4,64 (1H, s,
OH), 5,04 (1H, dd, J = 11,7, 6,4 Hz); MS m/z (intensidad
relativa) no M+, 375 (M+ -t-Bu, 32), 357 (M+
-t-Bu-H_{2}O, 47), 243 (31), 225 (57), 73
(100).
Al bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,813 g,
7,88 mmol) en THF anhidro (32 mL) a 0ºC se añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 6,0 mL, 15 mmol) en argón con
agitación. Otra parte del MePh_{3}P+Br- (2,813 g, 7,88 mmol) fue
añadida después y la solución fue agitada a 0ºC durante 10 minutos y
a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de color
naranja-rojo fue enfriada de nuevo a 0ºC y se
introdujo a sifón al matraz de reacción durante 20 minutos una
solución de 4-cetona 2 (1,558 g, 3,6 mmol) en THF
anhidro (16 + 2 mL). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC
durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla
entonces fue vertida con cuidado en salmuera conteniendo 1% de HCl
y fue extraído con acetato de etilo y benceno. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con NaHCO_{3} diluido y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un
residuo aceitoso de color naranja (aproximadamente 2,6 g) que fue
purificado por cromatografía de destello. La elución con
hexano/acetato de etilo (9:1) proporcionó el compuesto de
4-metileno 3 puro en forma de un aceite incoloro
(368 mg, 24%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,078, 0,083,
0,092, y 0,115 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,889 y 0,920 (9H
y 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 1,811 (1H, dd, J = 12,6, 11,2
Hz), 2,10 (2H, m), 2,31 (1H, dd, J = 12,6, 5,1 Hz), 3,76 (3H, s),
4,69 (1H, t, J = 3,1 Hz), 4,78 (1H, m), 4,96 (2H, m; después
D_{2}O 1H, s ancho), 5,17 (1H, t, J = 1,9 Hz); MS m/z (intensidad
relativa) no M+, 373 (M+ -t-Bu, 57), 355 (M+
-t-Bu-H_{2}O, 13), 341 (19), 313 (25), 241
(33), 223 (37), 209 (56), 73 (100).
(i) A una solución agitada del éster 3 (90 mg,
0,21 mmol) en THF anhidro (8 mL) se añadió hidruro de litio y
aluminio (60 mg, 1,6 mmol) a 0ºC en argón. El baño de refrigeración
fue retirado después de 1 h y la agitación se siguió a 6ºC durante
12 h y a temperatura ambiente durante 6 h. El exceso de reactivo fue
descompuesto con Na_{2}SO_{4} ac. saturado, y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo y éter, fue secada (MgSO_{4}) y
evaporada. La cromatografía de destello del residuo con
hexano/acetato de etilo (9:1) proporcionó sustrato no reaccionado
(12 mg) y un diol 4 puro y cristalino (35 mg, 48% basado en el
éster 3 recuperado): RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + D_{2}O) \delta
0,079, 0,091, 0,100, y 0,121 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}),
0,895 y 0,927 (9H y 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 1,339 (1H, t,
J \sim 12 Hz), 1,510 (1H, dd, J = 14,3, 2,7 Hz), 2,10 (2H, m),
3,29 y 3,40 (1H y 1H, cada d, J = 11,0 Hz), 4,66 (1H, t, J \sim
2,8 Hz), 4,78 (1H, m), 4,92 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,13 (1H, t, J =
2,0 Hz); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 345 (M+ -t-Bu,
8), 327 (M+ -t-Bu-H_{2}O, 22), 213 (28),
195 (11), 73 (100).
(ii) Fue añadido hidruro de diisobutilaluminio
(1,5 M en tolueno, 2,0 mL, 3 mmol) a una solución del éster 3 (215
mg, 0,5 mmol) en éter anhidro (3 mL) a -78ºC en argón. La mezcla
fue agitada a -78ºC durante 3 h y a -24ºC durante 1,5 h, diluida
con éter (10 mL) e inactivada por la adición lenta de tartrato de
sodio y potasio 2 N. La solución fue calentada a temperatura
ambiente y agitada durante 15 minutos, luego fue vertida en
salmuera y extraída con acetato de etilo y éter. Los extractos
orgánicos fueron combinados, lavados con HCl diluido
(aproximadamente 1%), y salmuera, secados (MgSO_{4}) y evaporados.
El residuo cristalino fue purificado por cromatografía de destello.
La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) proporcionó el diol 4
cristalino (43 mg, 24%).
Se añadió peryodato de sodio saturado en agua
(2,2 mL) a una solución del diol 4 (146 mg, 0,36 mmol) en metanol
(9 mL) a 0ºC. La solución fue agitada a 0ºC durante 1 h, vertida en
salmuera y extraída con éter y benceno. Los extractos orgánicos
fueron combinados, lavados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron. Un residuo aceitoso fue disuelto en hexano (1 mL) y
se aplicó sobre un cartucho de sílice Sep-Pak. El
derivado de 4-metilenciclohexanona 5 puro (110 mg,
82%) fue eluido con hexano/acetato de etilo (95:5) en forma de un
aceite incoloro: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,050 y 0,069
(6H y 6H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,881 (18H, s, 2 x
Si-t-Bu), 2,45 (2H, ddd, J = 14,2, 6,9, 1,4 Hz), 2,64 (2H,
ddd, J = 14,2, 4,6, 1,4 Hz), 4,69 (2H, dd, J = 6,9, 4,6 Hz), 5,16
(2H, s); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 355 (M+ -Me, 3), 313
(M+ -t-Bu, 100), 73 (76).
A una solución de diisopropilamina (37 \muL,
0,28 mmol) en THF anhidro (200 \muL) se añadió n-BuLi (2,5
M en hexanos, 113 \muL, 0,28 mmol) en argón a -78ºC con
agitación, y después fue añadido acetato de metil-(trimetilsililo)
(46 \muL, 0,28 mmol). Después de 15 minutos, el compuesto de
cetona 5 (49 mg, 0,132 mmol) fue añadido gota a gota en THF anhidro
(200 + 80 \muL). La solución fue agitada a -78ºC durante 2 h y la
mezcla de reacción fue inactivada con NH_{4}Cl saturado, vertida
en salmuera y extraída con éter y benceno. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron. El residuo fue disuelto en hexano (1 mL) y fue
aplicado a través de un cartucho de sílice Sep-Pak.
La elución con hexano y hexano/acetato de etilo (98:2) proporcionó
un éster alílico 6 puro (50 mg, 89%) como un aceite incoloro: RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,039, 0,064, y 0,076 (6H, 3H, y
3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,864 y 0,884 (9H y 9H, cada s, 2 x
Si-t-Bu), 2,26 (1H, dd, J = 12,8, 7,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J =
12,8, 4,2 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,3, 4,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J =
13,3, 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 4,48 (2H, m), 4,99 (2H, s), 5,74 (1H,
s); MS m/z (intensidad relativa) 426 (M+, 2), 411 (M+ - Me, 4), 369
(M+ -t-Bu, 100), 263 (69).
Fue añadido despacio hidruro de
diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 1,6 mL, 2,4 mmol) a una
solución agitada de éster alílico 6 (143 mg, 0,33 mmol) en
tolueno/cloruro de metileno (2:1, 5,7 mL) a -78ºC en argón. La
agitación fue seguida a -78ºC durante 1 h y a -46ºC (baño de
ciclohexanona/hielo carbónico) durante 25 minutos. La mezcla fue
inactivada por la adición lenta de tartrato de sodio y potasio (2
N, 3 mL), HCl ac. (2 N, 3 mL) y H_{2}O (12 mL), y luego diluida
con cloruro de metileno (12 mL) y extraída con éter y benceno. Los
extractos orgánicos fueron combinados, lavados con HCl diluido
(aproximadamente del 1%), y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El residuo fue purificado por cromatografía de
destello. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) proporcionó
el alcohol alílico 7 cristalino (130 mg, 97%): RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 0,038, 0,050, y 0,075 (3H, 3H, y 6H, cada s,
4 x SiCH_{3}), 0,876 y 0,904 (9H y 9H, cada s, 2 x
Si-t-Bu), 2,12 (1H, dd, J = 12,3, 8,8 Hz), 2,23 (1H, dd, J =
13,3, 2,7 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 12,3, 4,8 Hz), 2,51 (1H, dd, J =
13,3, 5,4 Hz), 4,04 (1H, m; después D_{2}O dd, J = 12,0, 7,0 Hz),
4,17 (1H, m; después D_{2}O dd, J = 12,0, 7,4 Hz), 4,38 (1H, m),
4,49 (1H, m), 4,95 (1H, s ancho), 5,05 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,69
(1H, \sim t, J = 7,2 Hz); MS m/z (intensidad relativa) 398 (M+,
2), 383 (M+ - Me, 2), 365 (M+ - Me - H_{2}O, 4), 341 (M+
-t-Bu, 78), 323 (M+ -t-Bu - H_{2}O, 10), 73
(100).
Al alcohol alílico 7 (105 mg, 0,263 mmol) en THF
anhidro (2,4 mL) fue añadido n-BuLi (2,5 M en hexanos, 105
\muL, 0,263 mmol) en argón a 0ºC. El cloruro de tosilo recién
cristalizado (50,4 mg, 0,264 mmol) fue disuelto en THF anhidro (480
\muL) y añadido a la solución de alcohol
alílico-BuLi. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5
minutos y apartada a 0ºC. En otro matraz seco con el aire
sustituido por argón, fue añadido n-BuLi (2,5 M en hexanos,
210 \muL, 0,525 mmol) a Ph_{2}PH (93 \muL, 0,534 mmol) en THF
anhidro (750 \muL) a 0ºC con agitación. La solución roja fue
introducida con sifón bajo presión de argón a la solución de
tosilato hasta que dominó el color naranja (aproximadamente fue
añadida la 1/2 de la solución). La mezcla resultante fue agitada 30
minutos adicionales a 0ºC, y fue inactivada por la adición de
H_{2}O (30 \muL). Los disolventes fueron evaporados bajo presión
reducida y el residuo fue disuelto de nuevo en cloruro de metileno
(2,4 mL) y se agitó con H_{2}O_{2} al 10% a 0ºC durante 1 h. La
capa orgánica fue separada, lavada con sulfito de sodio frío ac. y
H_{2}O, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue sometido
a cromatografía de destello. La elución con benceno/acetato de
etilo (6:4) proporcionó el óxido de fosfina 8 semicristalino (134
mg, 87%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,002, 0,011, y
0,019 (3H, 3H, y 6H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,855 y 0,860 (9H y
9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 2,0-2,1 (3H, m
ancho), 2,34 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,34 (2H, m),
4,90 y 4,94 (1H y 1H, cada s), 5,35 (1H, \sim q, J = 7,4 Hz), 7,46
(4H, m), 7,52 (2H, m), 7,72 (4H, m); MS m/z (intensidad relativa)
no M+, 581 (M + -1, 1), 567 (M+ - Me, 3), 525 (M+ -t-Bu,
100), 450 (10), 393 (48).
A una solución de óxido de fosfina 8 (33,1 mg,
56,8 \mumol) en THF anhidro (450 \muL) a 0ºC se añadió
lentamente n-BuLi (2,5 M en hexanos, 23 \muL, 57,5
\mumol) en argón con agitación. La solución se volvió naranja
oscuro. La mezcla fue enfriada a -78ºC y fue añadida despacio una
solución de cetona hidroxi-protegida 9 preenfriada
(-78ºC) (9,0 mg, 22,8 \mumol), preparada por el procedimiento
publicado de acuerdo con [Sicinski et al., J. Med. Chem.
37, 3730 (1994)], en THF anhidro (200 + 100 \muL). La
mezcla fue agitada en argón a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 18
h. El acetato de etilo fue añadido, y la fase orgánica fue lavada
con salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue
disuelto en hexano y aplicado a través de un cartucho de sílice
Sep-Pak, y lavado con hexano/acetato de etilo (99:1,
20 mL) para dar el derivado de
19-nor-vitamina 10 (13,5 mg, 78%).
El Sep-Pak entonces fue lavado con hexano/acetato
de etilo (96:4, 10 mL) para recuperar algo de la cetona inalterada
C,D-anillo 9 (2 mg), y con acetato de etilo (10 mL)
para recuperar el óxido de difenilfosfina (20 mg). Con objetivos
analíticos, fue purificada por HPLC además una muestra de vitamina
10 protegida (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25 cm,
4 mL/min) usando el sistema de disolventes hexano/acetato de etilo
(99,9:0,1). El compuesto 10 puro fue eluido a R_{V} 26 mL como un
aceite incoloro: UV (en hexano) \lambda_{max} 244, 253, 263 nm;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,025, 0,049, 0,066, y 0,080
(cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,546 (3H, s,
18-H_{3}), 0,565 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,864 y 0,896 (9H y 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu),
0,931(3H, d, J = 6,0 Hz, 21-H_{3}), 0,947
(9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,188 (6H, s,
26-y 27-H_{3}), 2,00 (2H, m), 2,18
(1H, dd, J = 12,5, 8,5 Hz, 4\beta-H), 2,33 (1H,
dd, J = 13,1, 2,9 Hz, 10\beta-H), 2,46 (1H, dd, J
= 12,5, 4,5 Hz, 4\alpha-H), 2,52 (1H, dd, J =
13,1, 5,8 Hz, 10\alpha-H), 2,82 (1H, d ancho, J =
12 Hz, 9\beta-H), 4,43 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada s,
=CH_{2}), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, cada d, J = 11,0 Hz, 7- y
6-H); MS m/z (intensidad relativa) 758 (M+, 17),
729 (M+ -Et, 6), 701 (M+ -t-Bu, 4), 626 (100), 494 (23), 366
(50), 73 (92).
La vitamina 10 protegida (4,3 mg) fue disuelta en
benceno (150 \muL) y fue añadida la resina (AG
50W-X4, 60 mg; prelavada con metanol) en metanol
(800 \muL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente en argón
durante 17 h, diluida con acetato de etilo/éter (1:1, 4 mL) y
decantada. La resina fue lavada con éter (8 mL) y las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y saturadas con
NaHCO_{3}, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue
purificado por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x
25 cm, 4 mL/min) usando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (9:1). Fue recogida la
2-metilen-19-nor-vitamina
11 analíticamente pura (2,3 mg, 97%) a R_{V} 29 mL
(1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} fue eluida a
R_{V} 52 mL en el mismo sistema) en forma de un sólido blanco: UV
(en EtOH)\lambda_{max} 243,5, 252, 262,5 nm; RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,552 (3H, s,
18-H_{3}), 0,941 (3H, d, J = 6,4 Hz,
21-H_{3}), 1,222 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,01 (2H, m),
2,27-2,36 (2H, m), 2,58 (1H, m),
2,80-2,88 (2H, m), 4,49 (2H, m,
1\beta-y 3\alpha-H), 5,10 y 5,11
(1H y 1H, cada s, =CH_{2}), 589 y 6,37 (1H y 1H, cada d, J = 11,3
Hz, 7- y 6-H); MS m/z (intensidad relativa) 416
(M+, 83), 398 (25), 384 (31), 380 (14), 351 (20), 313 (100).
Fue añadido cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (I) (2,3 mg, 2,5 \mumol)
en benceno seco (2,5 mL) presaturado con hidrógeno. La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente hasta que se formó una solución
homogénea (aproximadamente 45 minutos). Una solución de vitamina 11
(1,0 mg, 2,4 \mumol) en benceno seco (0,5 mL) fue añadida después
y se permitió a la reacción proceder bajo una corriente continua de
hidrógeno durante 3 h. El benceno fue eliminado bajo vacío, y fue
añadido al residuo hexano/acetato de etilo (1:1, 2 mL). La mezcla
fue aplicada sobre sílice de Sep-Pak y ambas
2-metil-vitaminas fueron eluidas
con el mismo sistema de disolventes (20 mL). Mayor purificación fue
lograda por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25
cm, 4 mL/min) usando hexano/2-propanol (9:1) como
el sistema de disolventes. La mezcla (aproximadamente 1:1) de
2-metil-19-nor-vitaminas
(2\alpha- y 2\beta-epímeros 12 y 13; 0,80 mg,
80%) dieron un pico único a R_{V} 33 mL.
12 y 13: UV (en EtOH) \lambda_{max} 243, 251,
261,5 nm; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,536 y 0,548 (3H y
3H, cada s, 2 x 18-H_{3}), 0,937 (6H, d, J = 6,3
Hz, 2 x 21-H_{3}), 1,133 y 1,144 (3H y 3H, cada d,
J \sim 6 Hz, 2 x 2-CH_{3}), 1,219 [12H, s, 2 x
(26- y 27-H_{3})], 2,60 (1H, dd, J = 13,0, 4,6
Hz), 2,80 (3H, m), 3,08 (1H, dd, J = 12,6, 4,0 Hz), 3,51 (1H, dt, J
= 4,6, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dt, J = 4,5, 9,1 Hz), 3,90 (1H, m
estrecho), 3,96 (1H, m estrecho), 5,82, 5,87, 6,26, y 6,37 (cada
1H, cada d, J = 11,2 Hz); MS m/z (intensidad relativa) 418 (M+,
100), 400 (25), 385 (15), 289 (30), 245 (25).
El Esquema II ilustra la preparación de la cetona
de Grundmann (20S)-25-hidroxi
protegida 15, su acoplamiento con el óxido de fosfina 8 (obtenido
como se describe en el Ejemplo 1) e hidrogenación selectiva del
grupo exometileno en el compuesto de 2-metileno
17.
Una solución de la cetona 14 (Tetrionics, Inc.;
56 mg, 0,2 mmol) e imidazol (65 mg, 0,95 mmol) en DMF anhidro (1,2
mL) fue tratada con cloruro de trietilsililo (95 \muL, 0,56
mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente en argón
durante 4 h. Fue añadido acetato de etilo y agua, y la capa
orgánica fue separada. La capa de acetato de etilo fue lavada con
agua y salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue
pasado a través de un cartucho de sílice Sep-Pak en
hexano/acetato de etilo (9:1), y después de la evaporación, fue
purificado por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4 mm x
25 cm, 4 mL/min) usando el sistema de disolventes hexano/acetato de
etilo (9:1). La cetona hidroxi protegida 15 pura (55 mg, 70%) fue
eluida a R_{V} 35 mL como un aceite incoloro: RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 0,566 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}),
0,638 (3H, s, 18-H_{3}), 0,859 (3H, d, J = 6,0 Hz,
21-H_{3}), 0,947 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}), 1,196 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,45 (1H, dd, J = 11,4, 7,5 Hz,
14\alpha-H).
A una solución de óxido de fosfina 8 (15,8 mg,
27,1 \mumol) en THF anhidro (200 \muL) a 0ºC fue añadido
despacio n-BuLi (2,5 M en hexanos, 11 \muL, 27,5 \mumol)
en argón con agitación. La solución se volvió naranja oscuro. La
mezcla fue enfriada a -78ºC y fue añadida despacio una solución de
cetona hidroxi-protegida 15 preenfriada (-78ºC)
(8,0 mg, 20,3 \mumol) en THF anhidro (100 \muL). La mezcla fue
agitada en argón a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 18 h. Fue
añadido acetato de etilo, y la fase orgánica fue lavada con
salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue disuelto
en hexano y aplicado a través de un cartucho de sílice
Sep-Pak, y lavado con hexano/acetato de etilo
(99,5:0,5, 20 mL) para dar el derivado
19-nor-vitamina 16 (7 mg, 45%) como
un aceite incoloro. La Sep-Pak entonces fue lavada
con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 mL) para recuperar algo de la
cetona C-D-anillo 15 inalterada (4
mg), y con acetato de etilo (10 mL) para recuperar el óxido de
difenilfosfina (9 mg). Con objetivos analíticos, fue purificada una
muestra de vitamina protegida 16 además por HPLC (columna
Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25 cm, 4 mL/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (99,9:0,1).
16: UV (en hexano) \lambda_{max} 244, 253,5,
263 nm; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,049, 0,066, y
0,080 (cada 3H, cada s, 4 x SiCH_{3}), 0,541 (3H, s,
18-H_{3}), 0,564 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,848 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H_{3}),
0,864 y 0,896 (9H y 9H, cada s, 2 x Si-t-Bu), 0,945 (9H, t,
J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,188 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,15-2,35 (4H, m
ancho), 2,43-2,53 (3H, m ancho), 2,82 (1H, d ancho,
J = 12,9 Hz, 9\beta-H), 4,42 (2H, m, 14\beta- y
3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada s,
=CH_{2}), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, cada d, J = 11,1 Hz, 7- y
6-H); MS m/z (intensidad relativa) 758 (M+, 33),
729 (M+ -Et, 7), 701 (M+ -t-Bu, 5), 626 (100), 494 (25), 366
(52), 75 (82), 73 (69).
La vitamina protegida 16 (5,0 mg) fue disuelta en
benceno (160 \muL) y fue añadida la resina (AG
50W-X4, 70 mg; prelavada con metanol) en metanol
(900 \muL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente en argón
durante 19 h, diluida con acetato de etilo/éter (1:1, 4 mL) y
decantada. La resina fue lavada con éter (8 mL) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y fueron saturadas con
NaHCO_{3}, secadas (MgSO_{4}) y evaporadas. El residuo fue
purificado por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x
25 cm, 4 mL/min) usando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (9:1). La
2-metilen-19-nor-vitamina
17 analíticamente pura (2,6 mg, 95%) fue recogida a R_{V} 28 mL
[(20R)-análogo fue eluido a R_{V} 29 mL y
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} a R_{V} 52
mL en el mismo sistema] en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH)
\lambda_{max} 243,5, 252,5, 262,5 nm; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 0,551 (3H, s, 18-H_{3}),
0,858 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H_{3}), 1,215 (6H,
s, 26- y 27-H_{3}), 1,95-2,04 (2H,
m), 2,27-235 (2H, m), 2,58 (1H, dd, J = 13,3, 3,7
Hz), 2,80-2,87 (2H, m), 4,49 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada s,
=CH_{2}), 5,89 y 6,36 (1H y 1H, cada d, J = 11,3 Hz, 7- y
6-H); MS m/z (intensidad relativa) 416 (M+, 100),
398 (26), 380 (13), 366 (21), 313 (31).
Fue añadido cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (I) (2,3 mg, 2,5 \mumol)
en benceno seco (2,5 mL) presaturado con hidrógeno. La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente hasta que se formó una solución
homogénea (aproximadamente 45 minutos). Fue añadida después una
solución de vitamina 17 (1,0 mg, 2,4 \mumol) en benceno seco (0,5
mL) y se permitió a la reacción proceder bajo una corriente
continua de hidrógeno durante 3 h. El benceno fue eliminado bajo
vacío, y fue añadido al residuo hexano/acetato de etilo (1:1, 2 mL).
La mezcla fue aplicada sobre sílice Sep-Pak y ambas
2-metil-vitaminas fueron eluidas con
el mismo sistema de disolventes (20 mL). Mayor purificación fue
lograda con HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25
cm, 4 mL/min) usando hexano/2-propanol (9:1) como
sistema de disolventes. La mezcla (aproximadamente 1:1) de
2-metil-19-nor-vitaminas
(2\alpha- y 2\beta-epímeros 18 y 19; 0,43 mg,
43%) dieron un pico único a R_{V} 31 mL.
18 y 19: UV (en EtOH) \lambda_{max} 243, 251,
261 nm; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,534 y 0,546 (3H y
3H, cada s, 2 x 18-H_{3}), 0,852 y 0,857 (3H y
3H, cada d, J = 6,5 Hz, 2 x 21-H_{3}), 1,133 (3H,
d, J = 6,7 Hz, 2-CH_{3}), 1,143 (3H, d, J = 6,5
Hz, 2-CH_{3}), 1,214 [12H, s, 2 x (26- y
27-H_{3})], 2,60 (1H, dd, J = 12,7 4,5 Hz), 2,80
(3H, m), 3,08 (1H, dd, J = 13,1, 4,3 Hz), 3,51 (1H, m ancho;
después D_{2}O dt, J = 4,5, 10,0 Hz), 3,61 (1H, m ancho; después
D_{2}O dt, J = 4,4, 9,2 Hz), 3,90 (1H, m estrecho), 3,96 (1H, m
estrecho), 5,82, 5,87, 6,26, y 6,37 (cada 1H, cada d, J = 11,3 Hz);
MS m/z (intensidad relativa) 418 (M+, 100), 400 (45), 385 (20), 289
(38), 245 (47).
La introducción de un grupo metilo a la posición
2 de
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
o su isómero 20S tuvo poco o ningún efecto en la unión al receptor
de la vitamina D porcina intestinal. Todos los compuestos se unieron
igualmente bien al receptor porcino incluyendo el estándar
1,25-(OH)_{2}D_{3} (figura 1). Se podría esperar de estos
resultados que todos estos compuestos podrían tener una actividad
biológica equivalente. Sorprendentemente, sin embargo, las
sustituciones 2-metilo produjeron análogos
sumamente selectivos con su acción primaria sobre el hueso. Al darse
durante 7 días en un modo crónico, los compuestos más potentes
ensayados eran una mezcla de isómeros S y R de
19-nor-20S-1,25-(OH)_{2}D_{3}
de 2-metilo (Tabla 1). Cuando se administra a 130
pmoles/día, la actividad de esta mezcla de compuestos sobre la
movilización del calcio óseo (calcio en suero) era mucho más alta
que la de la hormona natal, posiblemente tan alta como 10 ó 100
veces superior. En condiciones idénticas, dos veces la dosis de
1,25-(OH)_{2}D_{3} proporcionó un valor de calcio en
suero de 7,2 mg/100 ml, mientras una mezcla de los
2-metil-(S y
R)-19-nor-20S-1,25-
(OH)_{2}D_{3} proporcionó un valor de 9,6 mg/100 ml de calcio en suero con una dosis de 130 pmol. Cuando se dosificaron 260 pmoles/día, esta mezcla produjo el valor asombroso de 12,2 mg/100 ml de calcio en suero a cargo del hueso. Para mostrar su selectividad, estos compuestos no produjeron ningún cambio significativo del transporte de calcio intestinal en un nivel de dosis de 130 pmol teniendo una fuerte actividad de movilización del calcio óseo. En dosis más altas, la mezcla 2-metil-20S realmente produjo una respuesta de transporte intestinal, pero proporcionó una enorme respuesta de movilización ósea. Una mezcla de los isómeros S y R de 2-metil-19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3} también proporcionó una fuerte movilización de calcio óseo en ambos niveles de dosis, pero no mostró tampoco ninguna actividad de transporte de calcio intestinal. Por lo tanto, los derivados de 2-metil-S y -R proporcionados como una mezcla mostraron una fuerte actividad de movilización de calcio óseo preferencial, especialmente cuando la cadena lateral estaba en la configuración 20S. Estos resultados ilustran que los derivados 2-metilo y 20S-2-metilo de 19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3} son selectivos para la movilización de calcio del hueso. La tabla 2 ilustra la respuesta tanto del calcio de intestino como de suero para una dosis única grande de los diversos compuestos; de nuevo, apoyando las conclusiones derivadas de la Tabla 1.
(OH)_{2}D_{3} proporcionó un valor de 9,6 mg/100 ml de calcio en suero con una dosis de 130 pmol. Cuando se dosificaron 260 pmoles/día, esta mezcla produjo el valor asombroso de 12,2 mg/100 ml de calcio en suero a cargo del hueso. Para mostrar su selectividad, estos compuestos no produjeron ningún cambio significativo del transporte de calcio intestinal en un nivel de dosis de 130 pmol teniendo una fuerte actividad de movilización del calcio óseo. En dosis más altas, la mezcla 2-metil-20S realmente produjo una respuesta de transporte intestinal, pero proporcionó una enorme respuesta de movilización ósea. Una mezcla de los isómeros S y R de 2-metil-19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3} también proporcionó una fuerte movilización de calcio óseo en ambos niveles de dosis, pero no mostró tampoco ninguna actividad de transporte de calcio intestinal. Por lo tanto, los derivados de 2-metil-S y -R proporcionados como una mezcla mostraron una fuerte actividad de movilización de calcio óseo preferencial, especialmente cuando la cadena lateral estaba en la configuración 20S. Estos resultados ilustran que los derivados 2-metilo y 20S-2-metilo de 19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3} son selectivos para la movilización de calcio del hueso. La tabla 2 ilustra la respuesta tanto del calcio de intestino como de suero para una dosis única grande de los diversos compuestos; de nuevo, apoyando las conclusiones derivadas de la Tabla 1.
Los resultados en la figura 2 ilustran que una
mezcla de los derivados S y R de
2-metil-19-nor-20S-1,25-(OH)_{2}D_{3}
es extremadamente potente en la inducción de la diferenciación
celular de HL-60 a monocitos. Los compuestos
2-metil-S y -R tenían actividad
similar a 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Estos resultados ilustran
el potencial de los compuestos
2-metil-19-nor-20S-1,25-(OH)_{2}D_{3}
como agentes anticancerígenos, especialmente contra la leucemia, el
cáncer de colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata, o como
agentes en el tratamiento de psoriasis.
La unión competitiva de los análogos al receptor
intestinal porcino fue llevada a cabo por el método descrito por
Dame et al. (Biochemistry, 25,
4523-4534, 1986).
La diferenciación de los HL-60
promielocíticos en monocitos fue determinada como se describe en
Ostrem et al. (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
Se obtuvieron de Sprague Dawley Co.
(Indianapolis, IN) ratas destetadas masculinas y se alimentaron con
una dieta de 0,47% de calcio y 0,3% de fósforo deficiente en
vitamina D durante 1 semana y luego se suministró la misma dieta
que contenía 0,02% de calcio, 0,3% de fósforo durante 2 semanas.
Durante la última semana se les dieron la dosis indicada del
compuesto por inyección intraperitoneal en 0,1 ml de 95% de
propilenglicol y 5% de etanol cada día durante 7 días. Los animales
control recibieron sólo 0,1 ml de propilenglicol al 95% y etanol al
5%. Veinticuatro horas después de la última dosis, las ratas fueron
sacrificadas y el transporte de calcio intestinal fue determinado
por la técnica de saco volcado como se ha descrito antes y el
calcio en suero fue determinado por espectrometría de absorción
atómica en un instrumento de Perkin Elmer modelo 3110 (Norwalk,
Conn.). Había 5 ratas por grupo y los valores representan la media
\pm SEM.
\newpage
Respuesta del transporte de calcio intestinal
y calcio en suero (movilización de calcio óseo)
Actividad
de una sola dosis de los
2-metil-derivados de
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
y sus isómeros
20S
Se obtuvieron ratas macho Holtzman destetadas de
Sprague Dawley Co. (Indianapolis, IN) y se alimentaron con una
dieta de 0,47% de calcio, 0,3% de fósforo descrita por Suda et
al. (J. Nutr. 100, 1049-1052,
1970) durante 1 semana y luego se alimentaron con la misma dieta
que contenía 0,02% de calcio y 0,3% de fósforo durante 2 semanas
adicionales. En este punto, recibieron una inyección intrayugular
única de la dosis indicada disuelta en 0,1 ml de propilenglicol
95%/etanol 5%. Veinticuatro horas más tarde fueron sacrificadas y
fue determinado el transporte de calcio intestinal y el calcio en
suero como se describe en la Tabla 1. La dosis de los compuestos era
650 pmol y había 5 animales por grupo. Los datos son expresados
como media \pm SEM.
Con objetivos de tratamiento, los nuevos
compuestos de esta invención definidos por la fórmula I pueden ser
formulados para aplicaciones farmacéuticas como una solución en
disolventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en
disolventes adecuados o vehículos, o como píldoras, comprimidos o
cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con métodos
convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de tales
formulaciones puede contener también otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, tales como
estabilizadores, antioxidantes, aglomerantes, agentes colorantes o
agentes emulsionantes o modificadores del sabor.
Los compuestos pueden administrarse oralmente,
tópicamente, parenteralmente o transdérmicamente. Los compuestos
ventajosamente son administrados por inyección o por infusión
intravenosa o con soluciones adecuadas estériles, o en forma de
dosis líquidas o sólidas vía el canal alimenticio, o en forma de
cremas, ungüentos, parches, o vehículos similares adecuados para
aplicaciones transdérmicas. Las dosis de 0,1 \mug a 50 \mug por
día de los compuestos son apropiadas para los objetivos de
tratamiento, siendo ajustadas tales dosis de acuerdo con la
enfermedad que se trate, su gravedad y la respuesta del sujeto como
bien es entendido en la técnica. Debido a que los nuevos compuestos
exhiben especificidad de acción, cada uno puede ser administrado
sólo adecuadamente, o juntos con las dosis graduadas de otro
compuesto de vitamina D activo -por ejemplo,
1\alpha-hidroxivitamina D_{2} o D_{3}, o
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}- en
situaciones donde los diferentes grados de movilización de mineral
óseo y la simulación del transporte de calcio se encuentren que son
ventajosos.
Las composiciones para uso en el tratamiento
anteriormente mencionado de psoriasis y otras malignidades
comprenden una cantidad eficaz de uno o varios compuestos de
2-sustituido-19-nor-vitamina
D como se definen por la fórmula I anterior como el ingrediente
activo, y un vehículo adecuado. Una cantidad eficaz de tales
compuestos para usar conforme con esta invención es de
aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 100 \mug por g de
composición, y puede ser administrada tópicamente,
transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosificaciones de
aproximadamente 0,1 \mug/día a aproximadamente 100
\mug/día.
Los compuestos pueden ser formulados como cremas,
lociones, ungüentos, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en forma líquida como soluciones, emulsiones,
dispersiones, o suspensiones en disolventes farmacéuticamente
inocuos y aceptables o aceites, y tales preparaciones pueden
contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos
beneficiosos, tales como estabilizadores, antioxidantes,
emulsionantes, agentes colorantes, aglomerantes o agentes
modificadores del sabor.
Los compuestos son administrados ventajosamente
en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de
promielocitos a macrófagos normales. Las dosificaciones tal como se
describen anteriormente son adecuadas, siendo entendidas que las
cantidades dadas deben ser ajustadas conforme a la gravedad de la
enfermedad, y a la afección y a la respuesta del sujeto como bien es
entendido en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, por lo tanto y opcionalmente, con otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no deletéreo al receptor del mismo.
Las formulaciones adecuadas de la presente
invención para la administración oral pueden ser unidades discretas
en forma de cápsulas, bolsitas, comprimidos o pastillas, cada una
conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en
forma de un polvo o de gránulos; en forma de una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma de
una emulsión
de-aceite-en-agua o
una emulsión
de-agua-en-aceite.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el
ingrediente activo y el vehículo como manteca de cacao, o en la
forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación aceitosa estéril o acuosa del ingrediente activo que es
preferiblemente isotónico con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones
de-aceite-en-agua o
de-agua-en-aceite
tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones
tales como gotas; o como pulverizaciones.
Para el tratamiento de asma, pueden usarse
formulaciones de inhalación de polvo, autopropulsión o
pulverización, dispensadas con un bote pulverizador, un nebulizador
o un atomizador. Las formulaciones, cuando se dispensan,
preferiblemente tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 10
a 100 \mum.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en una forma de unidad de dosificación y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de
farmacia. Por la expresión "unidad de dosificación" se entiende
una dosis única, es decir, unitaria que puede ser administrada a un
paciente como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable
que comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla de ello
con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
\newpage
Esquema
II
Claims (22)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en el que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector hidroxi, R_{6} se
selecciona de alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, y en el que
el grupo R se representa por la
estructura:
en la que el centro estereoquímico en el carbono
20 puede tener la configuración R o S, y en la que Z se selecciona
de Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, en el que el doble
enlace puede tener la geometría cis o trans, y en el que Y se
selecciona de hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
en el que m y n, por separado, representan
números enteros de 0 a 5, en el que R^{1} se selecciona de
hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro,
trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser
de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que cada uno de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, por separado, se selecciona de
deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y
alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, y opcionalmente, llevar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y en el que R^{1} y R^{2}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3},
o el grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p es un número
entero de 2 a 5, y en el que R^{3} y R^{4}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, en
el que q es un número entero de 2 a 5, y en el que R^{5}
representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo
C_{1-5} y en el que cualquiera de los grupos CH en
las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral pueden ser
sustituidos por un átomo de nitrógeno, o en el que cualquiera de
los grupos -CH(CH_{3})-, -CH(R^{3})- o
-CH(R^{2})- en las posiciones 20, 22 y 23,
respectivamente, pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno o
de
azufre.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es una cadena lateral de una cualquiera de las fórmulas:
3.
2(S)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
4.
2(R)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
5.
2(S)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
6.
2(R)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
\newpage
7. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 junto
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que contiene
2(S)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en una cantidad de aproximadamente 0,1 \mug a
aproximadamente 50 \mug.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que contiene
2(R)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en una cantidad de aproximadamente 0,1 \mug a
aproximadamente 50 \mug.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que contiene
2(S)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en una cantidad de aproximadamente 0,1 \mug a
aproximadamente 50 \mug.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que contiene
2(R)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en una cantidad de aproximadamente 0,1 \mug a
aproximadamente 50 \mug.
12. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un método de tratamiento
del cuerpo humano o animal por terapia.
13. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
en el que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector hidroxi, R_{6} se
selecciona de alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, y en el que
el grupo R se representa por la
estructura:
en el que el centro estereoquímico en el carbono
20 puede tener la configuración R o S, y en la que Z se selecciona
de Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, en el que el doble
enlace puede tener la geometría cis o trans, y en el que Y se
selecciona de hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
en el que m y n, por separado, representan
números enteros de 0 a 5, en el que R^{1} se selecciona de
hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro,
trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser
de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que cada uno de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, por separado, se selecciona de
deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y
alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, y opcionalmente, llevar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y en el que R^{1} y R^{2}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3},
o el grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p es un número
entero de 2 a 5, y en el que R^{3} y R^{4}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, en
el que q es un número entero de 2 a 5, y en el que R^{5}
representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo
C_{1-5} y en el que cualquiera de los grupos CH en
las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral pueden ser
sustituidos por un átomo de nitrógeno, o en el que cualquiera de
los grupos -CH(CH_{3})-, -CH(R^{3})-, o
-CH(R^{2})- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente,
pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno o de azufre en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
enfermedad ósea metabólica en el que se desea mantener o aumentar
la masa
ósea.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que la enfermedad es osteoporosis senil, osteoporosis
posmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis
con bajo recambio óseo, osteomalacia u osteodistrofia renal.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que el compuesto se administra oralmente, parenteralmente o
transdérmicamente.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que el compuesto se administra en una dosificación de 0,1
\mug a 50 \mug por día.
17. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
en el que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector hidroxi, R_{6} se
selecciona de alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, y en el que
el grupo R se representa por la
estructura:
en el que el centro estereoquímico en el carbono
20 puede tener la configuración R o S, y en el que Z se selecciona
de Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, en el que el doble
enlace puede tener la geometría cis o trans, y en el que Y se
selecciona de hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
en el que m y n, por separado, representan
números enteros de 0 a 5, en el que R^{1} se selecciona de
hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro,
trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser
de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que cada uno de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, por separado, se selecciona de
deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y
alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, y opcionalmente, llevar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y en el que R^{1} y R^{2}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3},
o el grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p es un número
entero de 2 a 5, y en el que R^{3} y R^{4}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, en
el que q es un número entero de 2 a 5, y en el que R^{5}
representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo
C_{1-5} y en el que cualquiera de los grupos CH en
las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral pueden ser
sustituidos por un átomo de nitrógeno, o en el que cualquiera de
los grupos -CH(CH_{3})-, -CH(R^{3})- o
-CH(R^{2})- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente,
pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno o de azufre en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la
psoriasis.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 17,
en el que el compuesto es
2(S)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 17,
en el que el compuesto es
2(R)-metil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 17,
en el que el compuesto es
2(S)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 17,
en el que el compuesto es
2(R)-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en
el que dicha cantidad eficaz comprende aproximadamente de 0,01
\mug/día a aproximadamente 100 \mug/día de dicho compuesto.
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