JP4469794B2 - ビタミンｄ誘導体を合成するための新規な中間体 - Google Patents

ビタミンｄ誘導体を合成するための新規な中間体 Download PDF

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Description

本発明は、ビタミンＤ類を全合成するための新規な合成中間体、特にビタミンＤ類のＡ環の環外二重結合を構成するエキソメチレン基が２つの水素原子で置換された１９−ノル−ビタミンＤ化合物の中間体に関する。
高い生物効力値を示す天然ビタミンにはＤ２（エルゴカルシフェロール）とＤ３（コレカルシフェロール）があり、これらのビタミンＤのヒトの体内における生理作用は同じである。これらのビタミンＤは人間の皮膚で紫外線の働きにより合成され、腎臓、肝臓で構造が変化して活性型ビタミンＤとなり、これによりはじめて生理作用を発揮する。活性型ビタミンＤはホルモンの一種であり、作用機序もステロイドホルモンに似ていて、細胞核内に存在する受容体に結合し、特異的遺伝子の転写を制御することによって最終的に活性を発現する。
活性型ビタミンＤである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３には、すでに多数の構造類似体が調製され、その活性が試験されている。これらの化合物のいくつかは細胞分化およびカルシウム調節に関して有意な効果を示すことから、腎性骨形成異常症、ビタミンＤ−抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、癌などの様々な疾病の治療に有用であることが知られている。
ビタミンＤ系化合物に特有なＡ環のエキソメチレン基（Ｃ−１９）が２個の水素原子で置換された新規な一群のビタミンＤ類似体、すなわち１９−ノル−ビタミンＤ化合物、例えば１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３が調製され、その生物学的試験も行われている。これらの化合物は細胞分化の誘導に高い効能を有する選択的活性プロフィールと非常に低いカルシウム移動活性を示すことが明らかにされている。それゆえに、これらの化合物は悪性腫瘍の治療剤、白血病、ガン、大腸ガン、乳ガン、前立腺ガンの他にも骨軟化症、老齢期骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、骨の代謝回転率の低さによる骨粗鬆症、腎性骨形成異常症、乾癬、免疫システムのアンバランス、多発性硬化症、糖尿病、移植拒絶または種々の皮膚障害の治療に有用な治療剤として提案されている（特開平５−１８６４２１号公報、米国特許第５，０８６，１９１号、国際公開特許第 ０１／９２２２１号、国際公開特許第０２／０５８２３号、国際公開特許第０１／７４７６５号、国際公開特許第０２／２００２１号、国際公開特許第０１／７４７６６号、国際公開特許第０２／０５８２４号、国際公開特許第００／１０５４８号、国際公開特許第０１／０３７０４号、国際公開特許第０１／７２２９２号等の特許出願）。
所望の１９−ノル−ビタミンＤ化合物はウィンダウス グルドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ Ｇｒｕｄｍａｎ）ケトンとホスフィンオキシドを塩基の存在下に反応させ、必要により保護基を除去することにより得られる。ここで、ホスフィンオキシドはキナ酸を出発原料として、多数の工程を経て合成される（特開平５−１８６４２１号公報の反応工程式Ｉ）。
また、最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３の２位がヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された化合物も合成されている（米国特許第５，５３６，７１３号）。
さらに、１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３のＡ環のエキソアルキリデン基が炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）へ転位した２位にアルキリデン（特にメチレン）基を有する２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物が、Ｃ−２の比較的小さなアルキリデン（特にメチレン）基はビタミンＤレセプターを妨害しないことから注目されている（特表２００１−５０４１３５号公報）。この化合物もウィンダウス グルドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ Ｇｒｕｄｍａｎ）ケトンとＣ−２にメチレン基を有するホスフィンオキシドを塩基の存在下に反応させ、必要により保護基を除去することにより得られる。ここで、Ｃ−２にメチレン基を有するホスフィンオキシドもキナ酸を出発原料として、多数の工程を経て合成される（特表２００１−５０４１３５号のスキームＩ）。
しかしながら、上記方法では価格が高いキナ酸を原料として用いるため、合成されたビタミンＤ誘導体の価格も高くなる。このため、より安価な原料からビタミンＤ誘導体を合成することが求められている。
発明の概要
そこで、本発明者らはこのような問題を解決するために鋭意検討した結果、キナ酸に代えてカルボン、例えば、（Ｒ）−（−）−カルボンを出発原料としてホスフィンオキシドを生産することを見出し、本発明に到達した。本発明では、安価な原料であるカルボンから所望のビタミンＤ誘導体を合成することが可能となる。
すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される化合物である。
Figure 0004469794
（式中、Ｙ１およびＹ２は同じでもまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基である。Ｙ３は水素原子またはヒドロキシ保護基であり、Ｙ３Ｏ−基はＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。Ｒ１およびＲ２は同じでもまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、重水素原子、フッ素原子、水酸基、保護ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、および−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は同じでもまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基およびアシル基からなる群から選択される）からなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に結合してアルケン構造＝ＣＢ１Ｂ２またはイミン構造＝ＮＢ３を示してもよい。Ｂ１とＢ２は同じでもまたは異なっていてもよく、その立体配置はＥ配置またはＺ配置のいずれでもよい。Ｂ１、Ｂ２およびＢ３はそれぞれ水素原子、重水素原子、フッ素原子、水酸基、保護ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アリールアルコキシ基およびアリールオキシ基からなる群から選択されるか、あるいはＢ１およびＢ２は一緒に結合して−（ＣＨ２）ｘ−基（式中、ｘは２〜５の整数である）を示してもよい。Ｒ１およびＲ２はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として用いる下記一般式（ＩＩ）で示される化合物である。
Figure 0004469794
（式中、Ｙ２およびＹ３は同じでもまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基である。Ｙ３Ｏ−基はＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として用いる下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物である。
Figure 0004469794
（式中、Ｙ２はヒドロキシ保護基であり、Ｙ４は１−メチルエテニル基であり、Ｙ４はＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）
図面の簡単な説明
図１はカルボンから本発明の化合物を経由して、２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体（２−ＭＰ）を合成する概略図である。
発明の詳述
本発明の化合物の出発原料であるカルボンとしては、（Ｒ）−（−）−カルボンまたは（Ｓ）−（＋）−カルボンなどがある。これらのカルボンから本発明の化合物の前駆体である（１Ｓ−（１α、２α、４α、６α））−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−オール（化合物３）を製造する工程は既知である（図１参照）。この工程は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１０（８）１９８０，６２３およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６３（２０）１９８８，６９８４に記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、ヒドロキシ保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリフェニルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリル基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル等の置換アルキル基、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルメチル等のアラルキル基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基、テトラヒドロ−２−ピラニル基またはテトラヒドロフラニル基などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には下記化合物が挙げられる。
まず、一般式（Ｉ）において、Ｙ１およびＹ２がヒドロキシ保護基であり、Ｙ３が水素原子であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置またはＳ配置であり、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物がある。より具体的には、Ｙ１およびＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ３が水素原子であって、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物、すなわち、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノール（化合物９）、または、Ｙ１およびＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ３が水素原子であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−シクロヘキサノールなどがある。
また、Ｙ１およびＹ２がヒドロキシ保護基であり、Ｙ３もヒドロキシ保護基であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置またはＳ配置であり、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物がある。より具体的には、Ｙ１およびＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基であって、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物、すなわち、（３Ｒ、５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレン−１−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロへキサン（化合物８）、またはＹ１およびＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち（３Ｒ、５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロへキサンがある。
さらに、Ｙ１が水素原子であり、Ｙ２およびＹ３がヒドロキシ保護基であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置またはＳ配置であり、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物がある。より具体的には、Ｙ１が水素原子であり、Ｙ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、およびＹ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置であり、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してメチレン基を示す化合物、すなわち、（１Ｒ−（１β、３α、５α））−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチレン−５−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロヘキサノール（化合物７）、またはＹ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置であり、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子である化合物、すなわち（１Ｒ−（１β、３α、５α））−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロヘキサノールがある。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として用いる一般式（ＩＩ）で示される化合物において、ヒドロキシ保護基は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物におけるヒドロキシ保護基と同様なものを示す。このような化合物としては、（１）Ｙ２およびＹ３がヒドロキシ保護基であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置またはＳ配置である化合物、より具体的には、Ｙ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であって、Ｙ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基であり、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置である化合物、すなわち、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物６）または（２）Ｙ２がヒドロキシ保護基であって、Ｙ３が水素原子であり、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置である化合物、より具体的にはＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ３が水素原子であって、Ｙ３Ｏ−基がＲ配置である化合物、すなわち、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オール（化合物５）、または（３）Ｙ２およびＹ３が水素原子である化合物などがある。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として用いる一般式（ＩＩＩ）で示される化合物において、ヒドロキシ保護基は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物におけるヒドロキシ保護基と同様なものを示す。このような化合物としてはＹ２がヒドロキシ保護基であり、Ｙ４が１−メチルエテニル基であり、Ｙ４がＲ配置またはＳ配置である化合物、具体的にはＹ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｙ４がＲ配置を持つ化合物、すなわち、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物４）などがある。
カルボン、例えば（Ｒ）−（−）−カルボンから本発明の合成中間体を経由して、ビタミンＤ誘導体（２−ＭＰ）を合成する一例の概要図を図１に示す。図中、番号（整数）は各化合物を略称する。略号は以下の化合物または基を示す。ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ＴＢＤＭＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ’−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＨＰは３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン、ＴｓＯＨはトシルスルフォン酸、ＴＨＰＯはテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ基、ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＤＩＢＡＬＨはジイソブチルアルミニウムハイドライド、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２はＢＩＯ−ＲＡＤ社製 イオン交換樹脂、２−ＭＰは１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−１７−イソプロピルカルシフェロールを示す。図１はビタミンＤ誘導体を製造する一例を示すものであって、本発明は図１に示される合成経路に限定されない。
（Ｒ）−（−）−カルボン（化合物１）から（１Ｓ−（１α、２α、４α、６α））−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−オール（化合物３）を製造する方法は既に公知であって、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１０（８）１９８０，６２３およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６３（２０）１９８８，６９８４に記載されている。図１には（Ｒ）−（−）−カルボン（化合物１）から（１Ｒ−（１α、４α、６α）−１−メチル−４（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（化合物２）を経て、（１Ｓ−（１α、２α、４α、６α））−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−オール（化合物３）を製造する方法の一例が示される。
図１では、（Ｒ）−（−）−カルボン（化合物１）を溶媒、例えばメタノール中に溶解し、過酸化水素を加え、さらに氷冷下に苛性ソーダを加えて反応させ、シクロヘキセン環の２重結合からエポキシ環を形成させて、（１Ｒ−（１α、４α、６α））−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（化合物２）を製造する。
次いで、上記化合物２を極性溶媒、例えばメタノール中に溶解し、触媒、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を加え、氷冷下に還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを加えて反応させ、２位のカルボニル基を水酸基に置換して、（１Ｓ−（１α、２α、４α、６α）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（化合物３）を製造する。
さらに、上記化合物３を溶媒、例えばＤＭＦに溶解し、塩基、例えばイミダゾールを加え、氷冷却下に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを加えて反応させ、２位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基として保護して、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物４）を製造する。該化合物は一般式（ＩＩＩ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
次いで、上記化合物４を溶媒、例えばメタノールおよび塩化メチレンに溶解し、例えば、−６５℃でオゾンガスを導入した後、窒素ガスに置換し、塩基、例えばトリエチルアミン、触媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下に無水酢酸を加えて反応させ、４位の１−メチルエテニル基をアセトキシ基を経て水酸基に置換して、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オール（化合物５）を製造する。該化合物は一般式（ＩＩ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
さらに、上記化合物５を溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）を加えて反応させ、４位の水酸基をテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ基として保護して、（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物６）を製造する。ここで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）に代えて、他のヒドロキシ保護基形成化合物、例えば塩化アセチル、塩化メトキシメチル、塩化ベンゾイルを使用して４位水酸基を保護してもよい。得られた化合物は一般式（ＩＩ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
次いで、上記化合物６を溶媒、例えばトルエンに溶解し、アルミニウムイソプロポキシドを加えて反応させ、７−オキサビシクロ［４．１．０］環を開環して、１位に水酸基および２位にエキソメチレン基を形成して、（１Ｒ−（１β、３α、５α））−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチレン−５−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロヘキサノール（化合物７）を製造する。ここで、アルミニウムイソプロポキシドに代えて、アルミニウムアルコキシド、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用してもよい。該化合物は一般式（Ｉ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
さらに、上記化合物７を溶媒、例えばＤＭＦに溶解し、塩基、例えばイミダゾールを加え、氷冷下、シリル化剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを加えて反応させ、１位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基として保護して、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチレン−１−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロヘキサン（化合物８）を製造する。該化合物は一般式（Ｉ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
次いで、上記化合物８を溶媒、メタノールに溶解し、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）を加え、例えば、５０〜５５℃の水浴上で反応させて、１位のテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ基を脱保護して水酸基に変換し、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノール（化合物９）を製造する。該化合物は一般式（Ｉ）にて示される化合物の１種である。その化学式を以下に示す。
Figure 0004469794
上記化合物９から最終生成物であるビタミンＤ誘導体の合成例としては、公知方法に従えばよい。公知方法としては例えば、特開平５−１８６４２１号公報の反応工程式Ｉ、ＩＩおよび特表２００１−５０４１３５号公報のスキームＩＩに開示された方法がある。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノール（化合物９）からの１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−１７−イソプロピルカルシフェロール（化合物１５、２−ＭＰ）の製造は公知の一般的な方法により行うことができる。
例えば、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノール（化合物９）のトルエン溶液にアルミニウムイソプロポキシド、シクロヘキサノンを反応させて、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（化合物１０）を製造する。
次いで、ジイソプロピルアミンの無水ＴＨＦ中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）をアルゴン気流下、−７８℃で攪拌しながら加え、次に、メチル（トリメチルシリル）アセテートを加えた後、上記カルボニル化合物（化合物１０）を反応させて、［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（化合物１１）を製造する。
次いで、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを前記メチルエステル（化合物１１）のトルエン／塩化メチレン中の攪拌溶液に−７８℃、アルゴン気流下に添加し、攪拌を−７８℃で１時間、そして−４６℃で２５分間行い、２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’−，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（化合物１２）を得る。
次いで、上記アリルアルコール化合物（化合物１２）／無水ＴＨＦに、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）をアルゴン気流下、０℃で加え、さらにトシルクロリド／無水ＴＨＦを加える。その反応溶液に、ジフェニルホスフィン／無水ＴＨＦにｎ−ＢｕＬｉをアルゴン気流下、０℃で加えたものを添加し、反応を終了させる。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、過酸化水素を０℃で加え、｛２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル｝ジフェニルホスフィンオキシド（化合物１３）を製造する。
次いで、上記ホスフィンオキシド化合物（化合物１３）／無水ＴＨＦの溶液に、ｎ−ＢｕＬｉをアルゴン気流下で攪拌しながら添加し、混合物を−７８℃に冷却し、予め−７８℃に保存されたグルドマン（Ｇｒｕｄｍａｎｎ）ケトンとウィティッヒ・ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）カップリングさせて、１，３位のヒドロキシ基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護されたビタミンＤ（化合物１４）を製造する。
ここで、グルドマン（Ｇｒｕｄｍａｎｎ）ケトンとしては、下記一般式（ＩＶ）にて示される化合物がある。この化合物の１位のＲ基を種々に変化させることによって、種々のビタミンＤ誘導体を得ることができる。
Figure 0004469794
（式中、Ｒは、ビタミンＤ型化合物について知られている任意の代表的側鎖を示す。より具体的には、Ｒは直鎖、分枝鎖または環状である炭素原子数１から３５までの飽和または不飽和の炭化水素ラジカルであって、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、フルオロ基、カルボニル基、エステル基、エポキシ基、アミノ基またはその他のヘテロ原子基のような１つ以上の付加置換基を含むことができる炭化水素ラジカルを表すことができる。この型の好ましい側鎖は、以下の構造で表される。
Figure 0004469794
［式中、立体化学中心（ステロイド番号でＣ−２０に相当する）は、ＲまたはＳ配置（即ち炭素２０周辺の天然配置または２０−エピ配置のいずれか）を持つことができ、そして、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、前記式中、二重結合はシスまたはトランスジオメトリーを持つことができ、そしてＹは、水素原子、メチル基、−ＣＯＲ７、および下記ラジカル構造
Figure 0004469794
から選択され、前記式中、ｍおよびｎは独立的に、０から５までの整数を表し、Ｒ３は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、フルオロ基、トリフルオロメチル基、および直鎖または分枝鎖であることができるＣ１−５アルキル基であってヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を持っていても良いＣ１−５アルキル基から選択され、そして、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立的に、重水素原子、ジュウテロアルキル基、水素原子、フルオロ基、トリフルオロメチル基、および直鎖または分枝鎖であることができるＣ１−５アルキル基であってヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を持っていても良いＣ１−５アルキル基より選択され、そしてＲ３およびＲ４は、一緒になって、オキソ基またはアルキリデン基、＝ＣＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｐは２から５の整数である）を表わし、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、オキソ基または−（ＣＨ２）ｑ−基（式中、ｑは２から５の整数である）を表わし、そしてＲ７は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基またはＣ１−５アルキル基で表され、そして側鎖中の２０、２２または２３位のＣＨ−基はいずれも、窒素原子で置き換えることができ、また、２０、２２および２３位のそれぞれの−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ４）−のいずれも、酸素または硫黄原子によって置き換えることができる。］
なお、Ｃ−２０のメチル基への波線は、炭素２０がＲまたはＳ配置のいずれかを持つことができることを示している。）
天然の２０Ｒ−配置を持つ側鎖の重要な具体例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ），（ｄ）または（ｅ）で表される構造（即ち、それぞれが２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）、および２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）で起こるような側鎖）である。
Figure 0004469794
次いで、上記保護されたビタミン化合物（化合物１４）から保護基を除去して、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−１７−イソプロピルカルシフェロール（化合物１５、２−ＭＰ）を得る。
（Ｒ）−（−）−カルボンから上記化合物２〜３を経て、本発明の化合物４〜９を製造する方法に代えて、（Ｓ）−（＋）−カルボンからも同様にして、本発明の化合物を製造することが可能である。また、上記した（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレン−１−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロヘキサン（化合物８）は、４位のメチレン基をカルボニル基（化合物１６）に変換することで他の置換基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記カルボニル基からアルキリデン基（１）を経てアルキル基（２）に変換することにより、またはイミノ基、オキシム（３）を経てアミノ基（４）に変換することにより、または該カルボニル基から水酸基（５）に変換することにより、多様な化合物を誘導することが可能である（化１７参照）。式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ水素原子、重水素原子、フッ素原子、水酸基、保護ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ基などのいずれでもよい。
Figure 0004469794
これらの化合物（上記化合物（１）〜（５））からは、さらに公知の方法（例えば、特開平５−１８６４２１号公報の反応工程式Ｉ、ＩＩおよび特表２００１−５０４１３５号公報のスキームＩＩに開示された方法）に従って、２位に多様な置換基、例えばメチレン基、エチリデン基を有する１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を製造することが可能である。
実施例
次に本発明を参考例、実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの参考例、実施例に限定されない。
参考例１
（１Ｒ−（１α、４α、６α）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（化合物２）の調製：
（Ｒ）−（−）−カルボン（化合物１）（６０ｇ、０．４０ｍｏｌ）をメタノール３９０ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素水（１３３ｇ、１．１７ｍｏｌ）を加え、氷冷下６Ｍ ＮａＯＨ（３２．７ｇ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応液に水（１１７０ｍｌ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）で２回抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（化合物２）（６２．５ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，Ｊ＝３．１），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，Ｊ＝１７．６），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，Ｊ＝１７．６），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）
参考例２
（１Ｓ−（１α、２α、４α、６α））−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−オール（化合物３）の調製：
上記化合物２（５０．０ｇ。０．３０ｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（５６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を徐々に加え、同温度で１時間攪拌した。水（６５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１２００ｍｌ、６５０ｍｌ、６５０ｍｌ）で抽出し、水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（化合物３）（４９．９ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．７１（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．１９（１Ｈ，ｍ）
実施例１
（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物４）の調製：
上記化合物３（４９．５ｇ、０．２９４ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２４．０ｇ、０．３５３ｍｏｌ）を加え、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５３．２ｇ、０．３５３ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応物に水（１５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５００ｍｌ）で抽出し、水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（化合物４）（８４ｇ、定量的）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６９（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，Ｊ＝１０．３），３．１０（１Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．１６（１Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）
実施例２
（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オール（化合物５）の調製：
上記化合物４（６５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をメタノール（２６０ｍｌ）および塩化メチレン（１３００ｍｌ）に溶解し、−６５℃でオゾンガスを反応液の色が青くなるまで導入した。窒素ガスを導入して過剰のオゾンを除去した後、トリエチルアミン（１４０ｇ、１．３８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３．３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および無水酢酸（１１７ｇ、１．１５ｍｏｌ）を順次加え、室温まで昇温した後、４０℃で９時間攪拌した。冷却後、反応物を氷水（１５００ｍｌ）に注ぎ、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１）に付し、これにより表記化合物（化合物５）（３４ｇ、収率５７％）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ）
実施例３
（１Ｒ−（１α、２α、４α、６α））−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（化合物６）の合成：
上記化合物５（２４．０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付し、これにより表記化合物（化合物６）（２５．３ｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８２〜１．２３（８Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）
実施例４
（１Ｒ−（１β、３α、５α））−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチレン−５−（テトラヒドロー２−ピラニルオキシ）シクロヘキサノール（化合物７）の調製：
上記化合物６（２５．０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に溶解し、アルミニウムイソプロポキシド（２９．８ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を加え、１９時間還流した。冷却後、反応物を冷１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｏｌ）に注ぎ、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（化合物７）（２５．０ｇ、定量的）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．１３（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），１．８４〜１．２３（８Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）
実施例５
（３Ｒ、５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレン−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シクロへキサン（化合物８）の調製：
上記化合物７（２５．０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１０．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１２．１ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（化合物８）（３４ｇ、定量的）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．０２（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８３〜１．２５（８Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０６８（３Ｈ，ｓ），０．０６２（３Ｈ，ｓ），０．０１０（３Ｈ，ｓ），０．００５（３Ｈ，ｓ）
実施例６
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノール（化合物９）の調製：
上記化合物８（１５．９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７５ｍｇ）を加え、５０℃〜５５℃水浴上で１時間攪拌した。冷却後、炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え、反応液の溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２０：１〜１０：１）に付し、これにより表記化合物（化合物９）（７．０ｇ、収率５４％）を無色油状物として得た。そのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８３），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５８，Ｊ＝９．５２），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０９８（３Ｈ，ｓ），０．０８６（３Ｈ，ｓ），０．０７０（３Ｈ，ｓ），０．０６３（３Ｈ，ｓ）
発明の効果
本発明は、上述のように構成されているので、ビタミンＤ類の全合成のための新規な合成中間体、特にビタミンＤ類のＡ環の環外二重結合を構成するエキソメチレン基が２つの水素原子に置換された１９−ノル−ビタミンＤ化合物を合成するための中間体を提供することができる。このような中間体は安価な原料であるカルボンから製造することができる。

Claims (5)

  1. 下記一般式（ＩＩ）で示される化合物：
    Figure 0004469794
    （式中、Ｙ２およびＹ３は同じでもまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基である。Ｙ３Ｏ−基はＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）。
  2. 前記Ｙ２およびＹ３がヒドロキシ保護基である請求項１記載の化合物。
  3. 前記Ｙ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、前記Ｙ３がテトラヒドロ−２−ピラニル基、アセチル基、メトキシメチル基またはベンゾイル基のいずれかであって、前記Ｙ３Ｏ−基はＲ配置である請求項１記載の化合物。
  4. 前記Ｙ２がヒドロキシ保護基であって、前記Ｙ３が水素原子であって、前記Ｙ３Ｏ−基はＲ配置である請求項１記載の化合物。
  5. 前記Ｙ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であって、前記Ｙ３が水素原子であって、前記Ｙ３Ｏ−基はＲ配置である請求項１記載の化合物。
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