ES2331289B2 - Compuestos de la vitamina d deuterados. - Google Patents
Compuestos de la vitamina d deuterados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2331289B2 ES2331289B2 ES200801938A ES200801938A ES2331289B2 ES 2331289 B2 ES2331289 B2 ES 2331289B2 ES 200801938 A ES200801938 A ES 200801938A ES 200801938 A ES200801938 A ES 200801938A ES 2331289 B2 ES2331289 B2 ES 2331289B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- acetate
- hydrogen
- dimethylphenylsilyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
- C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
- C07C49/443—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
- C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
- C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuestos de la vitamina D deuterados.
Procedimiento de preparación y la síntesis de una clase de
compuestos de la vitamina D que pueden estar isotópicamente
sustituidos. Estos compuestos pueden ser empleados como patrones
internos en métodos de cuantificación de vitamina D, sus metabolitos
y análogos por espectrometría de masas. Estos compuestos se
describen mediante la fórmula general I.
Description
Compuestos de la vitamina D deuterados.
La invención se dirige a compuestos de fórmula I
caracterizados por ser derivados deuterados de las vitaminas
D_{2} y D_{3}, a procedimientos para la obtención de dichos
compuestos y a intermedios útiles en su síntesis. Estos compuestos
de fórmula I son útiles como patrones internos en métodos de
cuantificación de vitamina D, de sus metabolitos y/o análogos por
espectrometría de masas.
Las etapas de la activación metabólica y las
funciones de la vitamina D han sido descubiertas gracias al empleo
de metabolitos y análogos de la vitamina D que incorporaban
trazadores radiactivos.
Los metabolitos y análogos deuterados de la
vitamina D (véase H.F. DeLuca y col., patente US 4,297,289; E.G.
Baggiolini y col., patente US 4,898,855 y E.G. Baggiolini y col.,
patente US 5,247,123) son útiles como sustancias de referencia
isotópicamente. sustituidas de diferentes vitaminas D y metabolitos
para su empleo en métodos de cuantificación de la vitamina D (de
sus metabolitos y/o análogos) en plasma sanguíneo y tejidos por
espectrometría de masas directa o mediante técnicas acopladas en
serie (tándem) con cromatografía de gases o de líquidos.
En la patente US 4,297,289 se preparan vitaminas
con marcaje isotópico (deuterio, tritio) en una única posición,
C6.
En las patentes US 4,898,855 y US 5,247,123 se
preparan compuestos hexa y octadeuterados de un único metabolito de
la vitamina D_{3}, la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.
Por otra parte, en la patente WO 9851678 de S.G.
Reddy se reivindican 3-epivitaminas D_{3}
deuteradas, aunque no concreta su preparación, y la metodología
descrita podría ser seguida con dificultad por un experto en la
materia.
La presente invención se dirige a compuestos con
grados de deuteración elevados en los metabolitos y análogos de las
vitaminas D_{3} y D_{2}, compuestos que presentan la cadena
lateral propia de la vitamina, sin hidroxilo en C25, compuestos con
mayor complejidad que los conocidos y compuestos con configuración
epimérica en C3. Se proporciona una metodología con mayor
versatilidad sintética dirigida a un amplio grupo de compuestos.
En un aspecto, la presente invención se dirige a
compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- con la condición de que cuando N es hidrógeno o metilo, entonces R^{2} es necesariamente hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son compuestos
deuterados derivados de las vitaminas D^{2} y D^{3}, útiles
como patrones internos en métodos de cuantificación de vitamina D,
de sus metabolitos y/o análogos por espectrometría de masas.
En un aspecto particular, la invención se dirige
a los siguientes compuestos de fórmula I:
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeuterovitamina
D_{2} (1a),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-25-hidroxivitamina
D_{2} (1b),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1c),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1d),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3} (1e),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (1f),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1g),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1h),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1i),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1j),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-24R,25-dihidroxivitamina
D_{3} (1k),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-1\alpha,24R,25-trihidroxivitamina
D_{3} (1l).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se dirige a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I,
en donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
que comprende una reacción de
Wittig-Horner entre los compuestos II y III en
presencia de una base
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato.
En otro aspecto, la invención se dirige a un
procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de
fórmula I que comprende un acoplamiento de los compuestos IV y V en
presencia de un catalizador,
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
- \quad
- R^{3} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, . benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
- \quad
- X es bicloruro de indio (-InCl_{2}), bromuro de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)_{2}], y
- \quad
- \Sigma es un SiR_{3}, SiR_{2}R', siendo R y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo metoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular, el catalizador es
seleccionado preferentemente entre tetra-kis-trifenilfosfina
paladio(0), dicloruro de paladio(II)
bis-trifenilfosfina, dicloruro de paladio(II)
bis-(difenilfosfin)ferroceno, acetato de paladio(II),
dicloruro de
paladio(II)bis-acetonitrilo,
tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0),
acetilacetonato de niquel(II), o
bis(1,5-diciclooctadienil)
niquel(0).
Otro aspecto de la invención es el compuesto
intermedio de fórmula III, útil en la preparación de los compuestos
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato, exceptuando el compuesto siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde \Sigma es un SiR_{3},
SiR_{2}R', siendo R y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo
metoximetilo.
Otro aspecto de la invención es el compuesto
intermedio de fórmula IV, útil en la preparación de los compuestos
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- X es bicloruro de indio (-InCl_{2}), bromuro de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)_{2}].
Otro aspecto de la invención son los compuestos
de fórmula VI, VII, VIII, IX, X y XI, intermedios útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula I.
\newpage
Los compuestos de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
- \quad
- R^{1} es un grupo hidroxilo, trialquilsililoxi o benzoato,
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, trialquilsililoxi; o R^{1} y R^{2} conjuntamente son halometileno,
- \quad
- R^{3} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
exceptuando el compuesto siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde \Sigma es un SiR_{3},
SiR_{2}R', siendo R y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo
metoximetilo.
Los compuestos de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo o doble,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- R^{1} es un grupo hidroxilo, trialquilsililoxi o benzoato,
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, o R^{1} y R^{2} conjuntamente pueden ser un grupo carbonilo o halometileno.
Los compuestos de fórmula VIII
en
donde
- \quad
- A es un enlace sencillo, doble o triple,
- \quad
- M es un grupo trideuterometilo,
- \quad
- Y es un grupo hidroxilo, carbamato o dietilfosfato,
- \quad
- R^{1} es un grupo hidroxilo, trialquilsililoxi o benzoato,
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, o R^{1} y R^{2} conjuntamente pueden ser un grupo carbonilo o halometileno.
Los compuestos de fórmula IX, X, y XI
en
donde
- \quad
- Z es un oxígeno o un grupo dibromometileno,
- \quad
- X es un hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo trialquilsililoxi,
- \quad
- \Sigma es un SiR_{3}, SiR_{2}R', siendo R y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo metoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son preparados
mediante una síntesis convergente a través de cualquiera de los dos
procedimientos que se muestran en el esquema 1.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I son preparados
mediante la reacción de los compuestos de fórmula II con una base y
posterior reacción con los compuestos de fórmula III, en donde De
un modo particular, este acoplamiento se puede llevar a cabo por
reacción del anión del compuesto de fórmula II, que se prepara por
reacción del compuesto de formula II con n-butil litio a
-78ºC en tetrahidrofurano anhidro, con compuestos de formula III. Si
fuese necesario, es posible llevar a cabo la desprotección de los
grupos protectores. Esta desprotección se realiza preferentemente
con fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano a
temperatura ambiente y con resina ácida de intercambio iónico AG
W50 X4 en metanol desoxigenado.
Alternativamente los compuestos de fórmula I son
preparados mediante el acoplamiento entre un compuesto de fórmula IV
y un compuesto de fórmula V, en presencia de un catalizador, en
donde
En un modo preferente de la realización, los
compuestos de fórmula IV se preparan por reacción del compuesto de
formula VI, en donde R^{1} y R^{2} son conjuntamente
halometileno, con t-butil litio a -78ºC en tetrahidrofurano
anhidro seguido del tratamiento con un reactivo seleccionado entre
tricloruro de indio, dibromuro de cinc, isopropoxicatecolborano o
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
El acoplamiento se lleva a cabo en presencia de
un catalizador seleccionado preferentemente entre
tetra-kis-trifenilfosfina paladio(0), dicloruro de
paladio(II) bis-trifenilfosfina, dicloruro de
paladio(II) bis-(difenilfosfin)ferroceno, acetato de
paladio(II), dicloruro de paladio(II)
bis-acetonitrilo,
tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0),
acetilacetonato de niquel(II), o
bis(1,5-diciclooctadienil) niquel(0),
con un compuesto de formula V. Si es necesario se realiza la
desprotección de los grupos protectores, de un modo particular con
fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano a
temperatura ambiente y con resina ácida de intercambio iónico AG
W50 X4 en metanol desoxige-
nado.
nado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos y comentarios siguientes se
facilitan para permitir a los expertos en la especialidad una
comprensión más clara y para poner en práctica la invención. No
deben ser considerados como limitativos del ámbito de la invención,
sino ilustrativos y representativos de los mismos.
Los compuestos de fórmula III pueden ser
preparados de un modo particular por una secuencia de reacciones a
partir del compuesto de formula 2 ya conocido (Esquema 2). El
compuesto de fórmula 3 se obtiene por adición estereoselectiva del
anión del (1,1,1,2,2,2)-d_{6}
2-metil-3-butin-2-ol
protegido.
El compuesto de fórmula 4 se prepara por
hidrogenación parcial del triple enlace por tratamiento con
hidrógeno y el catalizador de Lindlar en metanol anhidro.
El compuesto de fórmula 5 se obtiene por
reacción con isocianato de fenilo en piridina anhidra.
Los compuestos de fórmula 6 se preparan por
reacción de sustitución con cupratos de metilo de alto orden
trideuterados o sin deuterar.
Los compuestos de fórmula 7 se obtienen por
reacción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano
an-
hidro.
hidro.
Los compuestos de fórmula 8 se preparan por
oxidación con dicromato de piridinio en diclorometano anhidro.
Los compuestos de fórmula 9 se preparan a través
de la secuencia de desprotección, reacción con cloroglioxilato de
metilo y desoxigenación por tratamiento con hidruro de
trifenililestaño en tolueno.
\newpage
Esquema
2
Alternativamente, como se muestra en el esquema
3, los compuestos de formula III correspondientes a las cetonas del
biciclo CD cadena lateral deuteradas de vitamina D_{2} pueden ser
preparados de modo particular por una secuencia de reacciones a
partir del compuesto de formula 10 ya conocido. El compuesto de
fórmula II se obtiene por adición estereoselectiva del anión del
(1,1,1,2,2,2)-d_{6}
(E)-2-metil-3-buten-2-ol
protegido.
El compuesto de fórmula 12 se prepara por
reacción con clorofosfato de dietilo en piridina anhidra.
Los compuestos de fórmula 13 se preparan por
reacción de sustitución con cupratos de metilo de alto orden
trideuterados o sin deuterar.
Los compuestos de fórmula 7 se obtienen por
desprotección del grupo protector coro. fluoruro de
tetra-n-butilamo-
nio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
nio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Esquema
3
Como se muestra en el esquema 4, los compuestos
de fórmula III correspondientes a las cetonas deuteradas del
biciclo CD cadena lateral hidroxilada en C-24 son
preparados por una secuencia de reacciones a partir del compuesto
de formula 11. El compuesto de fórmula 14 se obtiene por reacción
con anhídrido acético en piridina anhidra.
El compuesto de fórmula 15 se obtiene por
reacción con dicloruro de bis(acetonitrilo)paladio en
tetrahidrofurano anhidro.
El compuesto de fórmula 16 se obtiene por
hidrogenación con catalizador de dióxido de platino en metanol
anhidro.
El compuesto de fórmula 17 se obtiene por
desprotección del grupo protector con ácido fluorhídrico en
tetrahidrofurano:acetonitrilo a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula 18 se obtiene por
oxidación con dicromato de piridinio en diclorometano.
Esquema
4
Como se muestra en el esquema 5, los compuestos
de formula III correspondientes a las cetonas del biciclo CD cadena
lateral hexadeuteradas de vitamina D_{3} son preparados por una
secuencia de reacciones a partir del compuesto de formula 19, que ya
es conocido. El compuesto de fórmula 20 se prepara por reacción del
compuesto de formula 19 con t-butil litio a -78ºC en THF
anhidro, adición de cianuro de cobre y reacción con el benzoato de
(1,1,1,2,2,2)-d_{6}
(Z)-2-[2-metil-3-buteno].
El compuesto de fórmula 21 se prepara por
desprotección con fluoruro de tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano anhidro.
El compuesto de fórmula 22 se prepara por
hidrogenación con paladio sobre carbón como catalizador en
metanol.
El compuesto de fórmula 23 se prepara por
oxidación con dicromato de piridinio en diclorometano.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema 6, los compuestos
de formula V correspondientes a los anillos A de las
3-epivitaminas son preparados por una secuencia de
reacciones a partir del compuesto de formula 24, que ya es conocido.
El compuesto de fórmula 25 se obtiene por reacción con ácido
peryódico en dietiléter anhidro.
El compuesto de fórmula 26 se prepara por
tratamiento con tetrabromuro de carbono en diclorometano.
El compuesto de fórmula 27 se prepara por
tratamiento con di-iso-propilamiduro de litio en THF anhidro
seguido de atrapado del enolato con
N-(5-cloro-2-
piridil)triflimida.
La conversión del compuesto 27 en el óxido de
fosfina 28, requerido para el acoplamiento de
Wittig-Horner, se realiza a través de procedimientos
conocidos.
Esquema
6
Como se muestra en el esquema 7, algunos de los
compuestos de formula IV son preparados por una secuencia de
reacciones a partir de los compuesto de formula 8a, 8b, 9a, 9b o
23, ya descritos. Los compuestos de fórmula 29, 30, 31, 32, o 33 se
obtienen por reacción con el anión del bromuro de
bromometiltrifosfonio en tolueno anhidro.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.21 mmoles del óxido de
fosfina 34 en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.21 mmoles de n-butil litio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.21 mmoles de la cetona 9b en 3 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico y la mezcla resultante se deja alcanzar
temperatura ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede
hacerse por extracción con acetato de etilo y la purificación
mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación del grupo protector de silicio
puede efectuarse mediante el tratamiento de una disolución del
compuesto del título sililado en 2 mL de metanol desoxigenado y
anhidro, con 200 mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo
atmósfera de argón y agitando en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se detiene
mediante la adición de una disolución acuosa de cloruro sódico y el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(92% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.21 y 6.02 (sistema AB, 2H, J = 12.6 Hz, H-6
y H-7); 5.37 (2H, m, H-22 y
H-23); 5.05 (1H, s ancho,
H-19E); 4.84 (2H, s ancho,
H-19Z); 3.93 (1H, m, H-3);
1.03 (3H, d, J = 7 Hz, CH_{3}-21); 0.54
(3H, s, CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un disolución de 0.55 mmoles del óxido de
fosfina 34 en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.55 mmoles de n-butil litio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.53 mmoles de la cetona 8b en 5 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico. La mezcla se deja alcanzar temperatura ambiente.
El aislamiento del compuesto del título puede hacerse por
extracción con acetato de etilo y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores puede
efectuarse mediante tratamiento de una disolución del compuesto del
título sililado en 3 mL de metanol desoxigenado y anhidro, con 250
mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo atmósfera de argón
y agitando en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de añadir una disolución acuosa de cloruro sódico, el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(88% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.22 y 6.03 (sistema AB, 2H, J = 12.6 Hz, H-6
y H-7); 5.33 (2H, m, H-22 y
H-23); 5.04 (1H, s ancho,
H-19E); 4.84 (2H, s ancho,
H-19Z); 3.95 (1H, m, H-3);
1.03 (3H, d, J = 7 Hz, CH_{3}-21); 0.54
(3H, s, CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un disolución de 0.25 mmoles del óxido de
fosfina 35 en 6 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.25 mmoles de n-butil litio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.23 mmoles de la cetona 9b en 5 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico. La mezcla se deja alcanzar temperatura ambiente.
El aislamiento del compuesto del título puede hacerse por
extracción con acetato de etilo y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores puede
efectuarse mediante tratamiento de una disolución del compuesto del
título sililado en 3 mL de metanol desoxigenado y anhidro, con 200
mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo atmósfera de argón
y agitando en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de añadir una disolución acuosa de cloruro sódico, el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(90% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.22 y 6.03 (sistema AB, 2H, J = 12.6 Hz, H-6
y H-7); 5.33 (2H, m, H-22 y
H-23); 5.04 (1H, s ancho, H-19E);
4.84 (2H, s ancho, H-19Z); 4.43 (1H, m,
H-1); 4.29 (1H, m, H-3); 1.03 (3H,
d, J = 7 Hz, CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un disolución de 0.21 mmoles del óxido de
fosfina 35 en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.21 mmoles de n-butil litio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.21 mmoles de la cetona 8b en 3 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2 horas.
La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa de
cloruro sódico y la mezcla obtenida se deja alcanzar temperatura
ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede hacerse por
extracción con acetato de etilo y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores puede
efectuarse mediante tratamiento de una disolución del compuesto
del título sililado en 5 mL de metanol desoxigenado y anhidro, con
150 mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo atmósfera de
argón y agitando en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24
horas. Después de añadir una disolución acuosa de cloruro sódico,
el compuesto del título se aísla por extracción con acetato de
etilo y se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de
sílice (85% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.38 y 6.01 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.35 (2H, m, H-22 y
H-23); 5.31 (1H, s ancho,
H-19E); 5.00 (1H, s ancho,
H-19Z); 4.44 (1H, m, H-1);
4.27 (1H, m, H-3); 1.03 (3H, d, J = 7 Hz,
CH_{3}-21); 0.55 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución 0.27 M de tricloruro de indio en
THF se añade sobre una disolución de 0.43 mmoles del bromuro
vinílico 33 en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro con agitación y
bajo argón a temperatura ambiente. La disolución resultante se
enfría a -78ºC y se le añaden gota a gota 1.61 mmoles de
t-butil litio 1.5 M en pentano. Después de agitar durante 1
h a -78ºC y a 0ºC durante otra hora, se añade una suspensión de 0.22
mmol del enoltriflato 27, 0.6 mL de trietilamina, 0.01 mmol de
tetra-kis-(trifenilfosfina) paladio(0) en 5
mL de THF. Tras 3 horas de agitación, la reacción se detiene por
adición de 3 mL de agua. El aislamiento del compuesto del título
puede hacerse por extracción con hexano y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores se
efectua por tratamiento de una disolución del compuesto del título
sililado en 3 mL de acetonitrilo anhidro, 1 mL de diclorometano y 1
mL de trietilamina, con 0.2 mL de fluoruro de piridinio (70% HF/30%
piridina) bajo argón y agitación en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 4 horas. Después de añadir una disolución acuosa
de bicarbonato sódico, el compuesto del título se aísla por
extracción con acetato de etilo y se purifica por cromatografía
rápida en columna de gel de sílice (72% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.43 y 6.01 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.29 (1H, s ancho,
H-19E); 4.99 (1H, s ancho,
H-19Z); 4.31 (1H, m, H-1);
4.05 (1H, m, H-3); 0.93 (3H, d, J = 6 Hz,
CH_{3}-21); 0.53 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución 0.46 M de bromuro de cinc en THF
se añade sobre una disolución de 0.21 mmoles del bromuro vinílico
36 en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro con agitación y bajo argón a
temperatura ambiente. La disolución resultante se enfría a -78ºC y
se le añaden gota a gota 0.79 mmoles de t-butil litio 1.5 M
en pentano. Después de agitar durante 1 h a -78ºC y a 0ºC durante
otra hora, se añade una suspensión de 0.11 mmol del enoltriflato
27, 0.3 mL de trietilamina, 0.005 mmol de
tetra-kis-(trifenilfosfina) paladio (0) en 2 mL de
THF. Tras 3 horas de agitación, la reacción se detiene por adición
de 3 mL de agua. El aislamiento del compuesto del título puede
hacerse por extracción con hexano y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores se
efectua por tratamiento de una disolución del compuesto del título
sililado en 1 mL de acetonitrilo anhidro, 0.5 mL de diclorometano y
0.5 mL de trietilamina, con 0.1 mL de fluoruro de piridinio (70%
HF/30% piridina) bajo argón y agitación en la oscuridad a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir una
disolución acuosa de bicarbonato sódico, el compuesto del título se
aísla por extracción con acetato de etilo y se purifica por
cromatografía rápida en columna de gel de sílice (75% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.43 y 6.01 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.29 (1H, s ancho,
H-19E); 4.99 (1H, s ancho,
H-19Z); 4.31 (1H, m, H-1);
4.05 (1H, m, H-3); 0.93 (3H, d, J = 6 Hz,
CH_{3}-21); 0.53 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1.85 mmoles del óxido de
fosfina 28 en 30 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 1.85 mmoles de n-butil litio 2.56 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.21 mmoles de la cetona 9a en 3 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 4
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico y la mezcla resultante se deja alcanzar
temperatura ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede
hacerse por extracción con acetato de etilo y la purificación
mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores se
efectúa por tratamiento de una disolución del compuesto del título
sililado en 5 mL de acetonitrilo anhidro, 2.5 mL de diclorometano y
2.5 mL de trietilamina, con 0.5 mL de fluoruro de piridinio (70%
HF/30% piridina) bajo argón y agitación en la oscuridad a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir una
disolución acuosa de bicarbonato sódico, el compuesto del título se
aísla por extracción con acetato de etilo y se purifica por
cromatografía rápida en columna de gel de sílice (85% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.22 y 6.05 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.43-5.23 (2H, m,
H-22 y H-23); 5.05 (1H, s ancho,
H-19E); 4.82 (2H, s ancho,
H-19Z); 4.32 (1H, m, H-1);
4.04 (1H, m, H-3); 3.95 (1H, m,
H-3); 1.03 (3H, d, J = 7 Hz,
CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.074 mmoles del óxido de
fosfina 28 en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.093 mmoles de n-butil litio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.074 mmoles de la cetona 9b en 1 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 4
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico y la mezcla resultante se deja alcanzar
temperatura ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede
hacerse por extracción con acetato de etilo y la purificación
mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación del grupo protector de silicio
puede efectuarse mediante el tratamiento de una disolución del
compuesto del título sililado en 2 mL de metanol desoxigenado y
anhidro, con 200 mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo
atmósfera de argón y agitando en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se detiene
mediante la adición de una disolución acuosa de cloruro sódico y el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(93% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.22 y 6.05 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.43-5.23 (2H, m,
H-22 y H-23); 5.05 (1H, s ancho,
H-19E); 4.82 (2H, s ancho,
H-19Z); 4.31 (1H, m, H-1);
4.05 (1H, m, H-3); 3.93 (1H, m,
H-3); 0.57 (3H, s, CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1.65 mmoles del óxido de
fosfina 28 en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 1.73 mmoles de n-butil litio 2.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.21 mmoles de la cetona 8a en 8 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 4 horas.
La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa de
cloruro sódico y la mezcla resultante se deja alcanzar temperatura
ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede hacerse por
extracción con acetato de etilo y la purificación mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación del grupo protector de silicio
puede efectuarse mediante el tratamiento de una disolución del
compuesto del título sililado en 10 mL de metanol desoxigenado y
anhidro, con 650 mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo
atmósfera de argón y agitando en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se detiene
mediante la adición de una disolución acuosa de cloruro sódico y el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(70% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.22 y 6.05 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.43-5.23 (2H, m,
H-22 y H-23); 5.05 (1H, s ancho,
H-19E); 4.82 (2H, s ancho,
H-19Z); 4.32 (1H, m, H-1);
4.04 (1H, m, H-3); 3.95 (1H, m,
H-3); 1.02 (3H, d, J = 7 Hz,
CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.558 mmoles del óxido de
fosfina 28 en 9 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se
añaden 0.50 mmoles de n-butil litio 2.25 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.267 mmoles de la cetona 8b en 5 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 4
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico y la mezcla resultante se deja alcanzar
temperatura ambiente. El aislamiento del compuesto del título puede
hacerse por extracción con acetato de etilo y la purificación
mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación del grupo protector de silicio
puede efectuarse mediante el tratamiento de una disolución del
compuesto del título sililado en 10 mL de metanol desoxigenado y
anhidro, con 650 mg de resina DOWEX AG 50W-X4 bajo
atmósfera de argón y agitando en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se detiene
mediante la adición de una disolución acuosa de cloruro sódico y el
compuesto del título se aísla por extracción con acetato de etilo y
se purifica por cromatografía rápida en columna de gel de sílice
(91% de rendimiento).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.23 y 6.04 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.45-5.25 (2H, m,
H-22 y H-23); 5.05 (1H, s ancho,
H-19E); 4.82 (2H, s ancho,
H-19Z); 4.32 (1H, m, H-1);
4.04 (1H, m, H-3); 3.95 (1H, m,
H-3); 1.03 (3H, d, J = 7 Hz,
CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A un disolución de 0.90 mmoles del óxido de
fosfina 34 en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriado a -78ºC se
añaden 0.90 mmoles de n-butillitio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.40 mmoles de la cetona 18 en 10 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2
horas. La mezcla obtenida después de añadir una disolución acuosa de
cloruro sódico. La mezcla se deja alcanzar temperatura ambiente. El
aislamiento del compuesto del título puede hacerse por extracción
con acetato de etilo y la purificación mediante cromatografía
rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores puede
efectuarse mediante tratamiento de una disolución del compuesto del
título sililado en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro, con 1.5 mmol
de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón y agitando en la oscuridad
a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se detiene
mediante la adición de disolución acuosa de cloruro sódico y el
soluto se aísla por extracción con acetato de etilo. A continuación
se disuelve en 10 mL de tetrahidrofurano y se añade 1 mmol de una
disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio agitando bajo atmósfera
de argón y en la oscuridad a temperatura ambiente. Al cabo de 6
horas se añade 1 mmol más de hidróxido de litio (1 M, ac.) y la
operación se repite al cabo, de otras 6 horas. Tras agitar durante
24 horas, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de
una disolución acuosa de cloruro amónico y el compuesto del título
se aísla por extracción con acetato de etilo y se purifica mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta):
6.21 y 6.02 (sistema AB, 2H, J = 11 Hz, H-6 y
H-7); 5.03 (1H, s ancho,
H-19E); 4.81 (1H, s ancho,
H-19Z); 3.93 (1H, m, H-3);
3.32 (1H, m, H-24); 0.93 (3H, d, J = 6 Hz,
CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A un disolución de 0.65 mmoles del óxido de
fosfina 35 en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriado a -78ºC se
añaden 0.65 mmoles de n-butillitio 1.5 M en hexano gota a
gota bajo atmósfera de argón. Después de agitar 30 minutos, se añade
gota a gota, una disolución de 0.31 mmoles de la cetona 18 en 7 mL
de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 30 minutos. A
continuación se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 2
horas. La reacción se detiene por adición de una disolución acuosa
de cloruro sódico y se deja alcanzar temperatura ambiente. El
aislamiento del compuesto del título puede hacerse por extracción
con acetato de etilo y la purificación mediante cromatografía
rápida en columna de gel de sílice.
La eliminación de los grupos protectores puede
efectuarse mediante tratamiento de una disolución del compuesto del
título sililado en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro, con 1.5 mmol
de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón y agitando en la oscuridad
a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto obtenido
después de añadir una disolución acuosa de cloruro sódico y extraer
con acetato de etilo, se disuelve en 10 mL de tetrahidrofurano y se
añade 1 mmol de una disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio
agitando bajo atmósfera de argón y en la oscuridad a temperatura
ambiente. Al cabo de 6 horas se le añade 1 mmol de una disolución
acuosa 1 M de hidróxido de litio y la operación se repite al cabo de
otras 6 horas. Tras agitar durante 24 horas, se añade una
disolución acuosa de cloruro amónico y el compuesto del título se
aísla por extracción con acetato de etilo y se purifica, mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice.
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3} \delta): 6.37
y 6.05 (sistema AB, 2H, J = 12 Hz, H-6 y
H-7); 5.33. (1H, s ancho,
H-19E); 5.00 (1H, s ancho,
H-19Z); 4.43 (1H, m, H-1);
4.23 (1H, m, H-3); 3.35 (1H, m,
H-24); 0.93 (3H, d, J = 6 Hz,
CH_{3}-21); 0.54 (3H, s,
CH_{3}-18).
Claims (5)
1. Uso de los compuestos de fórmula I, en
métodos de cuantificación de la vitamina D, sus metabolitos o
análogos por espectrometría de masas,
en
donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo,
hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos
metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en
donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo,
trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo,
t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo,
dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o
acetato,
con la condición de que cuando N es hidrógeno o
metilo, entonces R^{2} es necesariamente hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, seleccionado entre
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeuterovitamina
D_{2} (1a),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-25-hidroxivitamina
D_{2} (1b),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1c),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1d),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3} (1e),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (1f),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1g),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} (1h),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1i),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} (1j),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-24R,25-dihidroxivitamina
D_{3} (1k),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-1\alpha,24R,25-trihidroxivitamina
D_{3} (1l).
\newpage
3. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula I,
en
donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo,
hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos
metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en
donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo,
trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo,
t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo,
dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o
acetato,
que comprende un acoplamiento de los compuestos
IV y V en presencia de un catalizador,
en
donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo,
hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos
metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo
ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo,
metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, t-butil-dimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo,
dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato,
p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
X es bicloruro de indio (-InCl_{2}), bromuro
de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)_{2}], y
\Sigma es un SiR_{3}, SiR_{2}R', siendo R
y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo metoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde el catalizador empleado se selecciona preferentemente entre
tetra-kis-trifenilfosfina paladio(0), dicloruro de
paladio(II) bis-trifenilfosfína, dicloruro de
paladio(II) bis-(diifenilfos-
fin)ferroceno, acetato de paladio(II), dicloruro de paladio(II)bis-acetonitrilo, tris(dibenzilidenacetona)-dipaladio(0), acetilacetonato de niquel(?) o bis(l,5-diciclooctadienil) niquel(0).
fin)ferroceno, acetato de paladio(II), dicloruro de paladio(II)bis-acetonitrilo, tris(dibenzilidenacetona)-dipaladio(0), acetilacetonato de niquel(?) o bis(l,5-diciclooctadienil) niquel(0).
\newpage
5. Los compuestos de fórmula IV,
en
donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo,
hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos
metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
R^{3} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los
grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo,
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo,
dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato,
p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
X es bicloruro de indio (-InCl_{2}), bromuro
de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)_{2}].
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200801938A ES2331289B2 (es) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Compuestos de la vitamina d deuterados. |
US13/063,104 US20110213168A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-06-25 | Deuterated vitamin d compounds |
EP09769389A EP2360154A4 (en) | 2008-06-27 | 2009-06-25 | DEUTERATED VITAMIN D COMPOUNDS |
PCT/ES2009/070251 WO2009156543A1 (es) | 2008-06-27 | 2009-06-25 | Compuestos de la vitamina d deuterados |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200801938A ES2331289B2 (es) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Compuestos de la vitamina d deuterados. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2331289A1 ES2331289A1 (es) | 2009-12-28 |
ES2331289B2 true ES2331289B2 (es) | 2010-06-25 |
Family
ID=41404678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200801938A Active ES2331289B2 (es) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Compuestos de la vitamina d deuterados. |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110213168A1 (es) |
EP (1) | EP2360154A4 (es) |
ES (1) | ES2331289B2 (es) |
WO (1) | WO2009156543A1 (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2396524B2 (es) * | 2012-12-11 | 2013-08-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D |
CN104211579B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-01-06 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种用于制备维生素d及其类似物的中间体化合物ii的方法 |
ES2748064A1 (es) * | 2018-09-12 | 2020-03-12 | Univ Santiago Compostela | Compuestos de la vitamina d con marcaje isotopico |
CN110200661B (zh) * | 2019-05-29 | 2021-08-24 | 深圳鼎邦健康科技有限公司 | 一种人体代谢水平的检测方法 |
CN111499553B (zh) * | 2020-05-25 | 2021-03-26 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种帕立骨化醇及其注射剂的制备方法 |
CN111763230A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-10-13 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法及其应用 |
CN115947678B (zh) * | 2023-03-10 | 2024-01-16 | 成都诺森医学检验有限公司 | 稳定同位素2h(d)标记25-羟基维生素d2的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
US5149846A (en) * | 1987-09-14 | 1992-09-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
WO1998051678A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Women & Infants Hospital | CYCLIC ETHER VITAMIN D3 COMPOUNDS, 1α (OH) 3-EPI-VITAMIN D3 COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2007038250A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Bioxell S.P.A. | 1,25 - dihydroxy, 20-cyclopropyl, 26-27- deuteroalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4269777A (en) * | 1979-05-21 | 1981-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same |
US4297289A (en) * | 1980-07-17 | 1981-10-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D compounds isotopically substituted at carbon 6 and process for their preparation |
US5247123A (en) | 1987-09-14 | 1993-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
RU2317992C2 (ru) * | 2003-02-25 | 2008-02-27 | Кей Эн Си Лэборэтериз Ко., Лтд. | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d |
-
2008
- 2008-06-27 ES ES200801938A patent/ES2331289B2/es active Active
-
2009
- 2009-06-25 WO PCT/ES2009/070251 patent/WO2009156543A1/es active Application Filing
- 2009-06-25 EP EP09769389A patent/EP2360154A4/en not_active Withdrawn
- 2009-06-25 US US13/063,104 patent/US20110213168A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
US5149846A (en) * | 1987-09-14 | 1992-09-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
WO1998051678A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Women & Infants Hospital | CYCLIC ETHER VITAMIN D3 COMPOUNDS, 1α (OH) 3-EPI-VITAMIN D3 COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2007038250A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Bioxell S.P.A. | 1,25 - dihydroxy, 20-cyclopropyl, 26-27- deuteroalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
M MAESTRO et al, JOURNAL of STEROID BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY 2007, vol. 103, pp. 231-234. "{}Novel synthetic approach to 1alfa,25-dihydroxy vitamin D3 and analogues"{}, todo el documento * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110213168A1 (en) | 2011-09-01 |
ES2331289A1 (es) | 2009-12-28 |
EP2360154A4 (en) | 2011-10-05 |
WO2009156543A1 (es) | 2009-12-30 |
EP2360154A1 (en) | 2011-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2331289B2 (es) | Compuestos de la vitamina d deuterados. | |
CN112608361B (zh) | 制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法 | |
US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
ES2699151T3 (es) | Nuevo procedimiento de fabricación del (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato | |
CN114276284A (zh) | 一种氟骨化醇的制备方法 | |
Nicolaou et al. | Stereocontrolled total synthesis of lipoxins B | |
Grieco et al. | Total synthesis of (.+-.)-eriolanin | |
ES2910225T3 (es) | Síntesis de ent-progesterona e intermediarios de la misma | |
Grieco et al. | Fluoroprostaglandins: total synthesis of (+)-13-fluoroprostaglandin F2. alpha. methyl ester | |
Ghera et al. | Synthetic methods. 36. Utilization of ethyl 2-((phenylsulfonyl) methyl) acrylate for the synthesis of. alpha.-methylenevalerolactones | |
EP0402982A1 (en) | Adduct-aldehyde and its use for the preparation of a vitamin-D compound | |
ES2222937T3 (es) | Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2. | |
Potman et al. | Application of 1-tert-butoxy-3-[(trimethylsilyl) oxy] buta-1, 3-diene in the preparation of functionalized. beta.-hydroxycyclohexanone derivatives, including valuable precursors of daunomycinone analogs | |
ES2922573T3 (es) | Compuesto dialcoxialcadienino y un proceso para preparar el mismo y un proceso para preparar un compuesto dieninal | |
ES2914058T3 (es) | Proceso para preparar 4-penten-2-inal | |
JPH07112968A (ja) | 1α,24―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法 | |
RU2317992C2 (ru) | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d | |
JPS6263593A (ja) | グリセロ−ル誘導体の製造法 | |
Kim et al. | Polystyryltri-n-butylphosphine | |
ES2748064A1 (es) | Compuestos de la vitamina d con marcaje isotopico | |
JP3806886B2 (ja) | (e)−エノールチオエーテル誘導体の立体選択的な製造方法 | |
JPH072680B2 (ja) | 性フエロモンの製造法 | |
Soorukram et al. | Copper Catalyzed Preparation of Ketones bearing an α-Stereogenic Center | |
ES2328893A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido oreganico. | |
WO2001002336A1 (en) | Process for the production of glycerol dinitrates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091228 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2331289B2 Country of ref document: ES |