ES2396524B2 - Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D - Google Patents

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D Download PDF

Info

Publication number
ES2396524B2
ES2396524B2 ES201231923A ES201231923A ES2396524B2 ES 2396524 B2 ES2396524 B2 ES 2396524B2 ES 201231923 A ES201231923 A ES 201231923A ES 201231923 A ES201231923 A ES 201231923A ES 2396524 B2 ES2396524 B2 ES 2396524B2
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
rac
tert
vitamin
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201231923A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2396524A1 (es
Inventor
Borja LÓPEZ PÉREZ
Rita SIGÜEIRO PONTE
Miguel A. Maestro Saavedra
Antonio Mouriño Mosquera
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Endotherm GmbH
Original Assignee
Universidade de Santiago de Compostela
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidade de Santiago de Compostela filed Critical Universidade de Santiago de Compostela
Priority to ES201231923A priority Critical patent/ES2396524B2/es
Publication of ES2396524A1 publication Critical patent/ES2396524A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2396524B2 publication Critical patent/ES2396524B2/es
Priority to US14/650,904 priority patent/US9994508B2/en
Priority to EP13862184.2A priority patent/EP2933246B1/en
Priority to PCT/ES2013/070859 priority patent/WO2014091046A1/es
Priority to ES13862184T priority patent/ES2772500T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/443—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D. La invención proporciona nuevos intermedios para la síntesis total de vitamina D y permite una gran versatilidad de grupos funcionales en los derivados finales de vitamina. Además proporciona derivados de vitamina epiméricos en la posición 3 y derivados de vitamina con un amplio rango de funcionalidades en la posición 18, incluidos compuestos con marcaje isotópico.

Description

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D.
SECTOR DE LA TÉCNICA
5 La presente invención se dirige a los compuestos de fórmula I, a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su síntesis y a los procedimientos de obtención de derivados de la vitamina D y a nuevos derivados de vitamina D.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La preparación de vitamina D y de sus derivados se abordó históricamente empleando
10 diferentes estrategias. Una de ellas, denominada ruta clásica, es una síntesis lineal que emplea como material de partida un esteroide (por ejemplo, colesterol) que tras ser hidroxilado en posiciones específicas del tetraciclo y en la cadena lateral (C-1 y C-25), se transforma en un esteroide dieno 5-7(1,25-dihidroxi-7-deshidrocolesterol) que, por
irradiación con luz ultravioleta, se convierte en la 1,25-dihidroxiprevitamina D3, que
15 evoluciona por calentamiento a la 1,25-dihidroxivitamina D3. Este proceso fotoquímico-térmico presenta una baja eficiencia, debido a las dificultades de preparación de los 7deshidrointermedios y al bajo rendimiento del proceso fotoquímico; y aunque algunas condiciones ya han sido optimizadas, como por ejemplo la longitud de onda de la irradiación, los filtros y los aditivos, sólo fue posible obtener la vitamina D en un
20 rendimiento del 47%. (MF, Brehm, JM, Alcorn, JF, Holguín, F, Aujla, SJ, Celedón, JC (2005). "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11): 2739S–2748S).
Además, esta ruta lineal obliga a iniciar la síntesis completa cada vez para cada derivado de la vitamina que se desee sintetizar, y además estas modificaciones en la estructura suponen 5 un aumento en el número de etapas y una disminución del rendimiento global.
Otra ruta muy utilizada es la síntesis convergente, que emplea como material de partida un trans-hidrindano funcionalizado, conocido como el diol de Inhoffen-Lythgoe, y que es el precursor sintético del biciclo CD con la cadena lateral. El diol de Inhoffen-Lythgoe se obtiene mediante ozonólisis reductora de la vitamina D2. La vitamina D2 se obtiene a su vez
10 a partir del ergosterol, un esteroide de origen vegetal. (Holick MF et al, (2005). "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11): 2739S– 2748S).
También se abordó la preparación de la vitamina D por síntesis total. En general, las estrategias de síntesis total han abordado la síntesis del diol de Inhoffen-Lythgoe, mediante
15 rutas sintéticas que utilizan sustancias de partida de procedencia diversa (compuestos acílicos, compuesto naturales quirales “chiral pool”, etc.), con etapas altamente estereoselectivas y un número variable de etapas. Los ejemplos ilustrativos, citados a continuación, corresponden a la obtención del diol de Inhoffen-Lythgoe, excepto en el caso (d), en el que se prepara la vitamina.
(a)
Chapleo, C.B.at el, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1977,1211-1218. Calciferol and Its Relatives. Part 19. Synthetic Applications of Cyclic Orthoesters: Stereospecific Synthesis of a Bicyclic Alcohol Related to the Vitamins D. Material de partida: (S)-(-)-3metilbutirolactona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(b)
Trost, B.M. el al, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4378-4380. A Stereocontrolled Approach Toward Vitamin D Metabolites. A Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: 3-carboxitriciclo[2.2.1.02,6]heptan-5-ona, 11 pasos, rendimiento global: 3%.
(c)
Johnson, W.S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1138-1139. Asymmetric Synthesis via Acetal Templates. 6. A Stereoselective Approach to a Key Intermediate for the Preparation of Vitamin D Metabolites. Material de partida: 8-bromo-6-metil-oct-5-en-1-ino, 11 pasos, rendimiento global: 14%.
(d)
Stork, G. et al, Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1809-1812. A Total Synthesis of Calcitriol. Material de partida: 4-bromobutiraldehido, 11 pasos, rendimiento global: aprox. 10%.
(e)
Hatakeyama, S. et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 1893-1895. Enantioselective Synthesis of a CD-Ring Synthon for the Preparation of Vitamin D3 Metabolites. Material de partida: ciclopropil metil cetona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(f)
Brandes, E. et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 500-502. Diastereoselection in an Aqueous Diels-Alder Reaction: a Formal Total Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: (R)-(-)-metil-3-hidroxipropionato de sodio, 20 pasos, rendimiento global: 15%.
(g)
Sikervar, V.; Fuchs, P. L. Org. Lett. 2012, 14, 2922-2924. Material de partida: (S)-3(fenilsulfonil)-2,4-ciclohexadien-1-ol, 12 pasos, rendimiento global: 19%.
Aunque hay ejemplos en los que se prepara la vitamina D mediante procesos completamente químicos, éstos son todavía muy poco versátiles y para cada modificación que se requiera en los sustituyentes o en la estereoquímica de los mismos se debe de diseñar y abordar una nueva ruta sintética para resolver cada planteamiento concreto.
Breve descripción de la invención
Los autores de la presente invención han diseñado intermedios con elevada versatilidad que permiten preparar vitamina D y sus derivados en pocos pasos y con variaciones tanto en la naturaleza de los sustituyentes, incluyendo el marcaje isotópico de los mismos, como en la estereoquímica de ciertos carbonos. La invención proporciona además un único procedimiento de preparación completamente sintético que conduce a la vitamina D y a gran variedad de sus derivados.
De este modo, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) altamente funcionalizados que son intermedios muy avanzados en la síntesis de vitamina D y derivados 5 de la misma. Más en concreto, la funcionalidad en C-25 permite preparar en una única etapa vitamina D y derivados de vitamina D con una amplia variedad de sustituyentes. En particular, los compuestos de fórmula (I) presentan sustituyentes en la posición C-18, los cuales no están presentes en otros compuestos intermedios o derivados de vitamina D del estado de la técnica. El sustituyente de la posición C-18 incluso puede estar marcado 10 isotópicamente. Los intermedios de fórmula (I) de la invención son tan versátiles que pueden ser diseñados a medida de las necesidades de su aplicación y así pueden además tener configuración R o S en las posiciones C-1 y C-3. La funcionalidad en C-25 además permite preparar derivados marcados isotópicamente en el extremo de la cadena lateral, por ejemplo en las posiciones C-26 y C-27, de un modo sencillo y rápido. Los intermedios de fórmula (I)
15 de la invención además pueden presentar configuración R o S en la posición C-20. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden estar insaturados en la posición C-16(17).
Así, en un aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3,
R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2), cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi,
12 345
ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiPPP, siendo al menos uno de Ry Rhidrógeno, X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, heteroalquilo y
5 heterociclo, R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, W se selecciona entre –CO2Ra, -CONRaRb y -CN, A representa un enlace sencillo o doble, cada uno de P1, P2, P3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y
10 heterociclo, Ra b
cada uno de y Rse seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y
15 etinilo. También es objeto de la presente invención los nuevos derivados de la vitamina D con una gran variedad de sustituyentes y que de modo opcional pueden presentar la configuración que se desee en C-3 y C-20, los cuales se pueden preparar a partir de los intermedios descritos anteriormente. 20 De este modo, en otro aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (X), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
donde R, R, R, R, R, R, X y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y
cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo,
con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo.
Otros aspectos de la invención se dirigen a intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y(X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) y(X) como patrones de referencia (estándares internos) para técnicas espectrométricas y espectroscópicas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento. Alternativamente, la invención se dirige a los compuestos de fórmula (X) para su uso como medicamento.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente ocho, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por deuterio (2H) o tritio
(H) y/o uno o más carbonos se sustituyen por carbono-11 (C), carbono-13 (C) o carbono-14 (14C), opcionalmente sustituído por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, npentilo, ciclopropilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, conjugada o no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos
se sustituyen por H o H y/o uno o más carbonos se sustituyen por C, C o C. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, vinil, alil, butenil (por ejemplo, 1-butenil, 2butenil, 3-butenil), o pentenil (por ejemplo, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil).
"Alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se
sustituyen por H o H y/o uno o más carbonos se sustituyen por C, C o C. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíciclo o CF3.
"Arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo
o naftilo, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más
hidrógenos se sustituyen por H o H y/o uno o más carbonos se sustituyen por C, C o 14C. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo alquilo o CF3.
"Arilalquilo" se refiere a uno o varios grupos arilo unidos al resto de la molécula mediante un radical alquilo, por ejemplo, bencil, 3-(fenil)-propil, etc.
"Heterociclo" se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros formado por átomos de carbono y entre 1 a 5 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros formado por uno o más heteroátomos, y más preferiblemente un anillo de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, los grupos heterociclico pueden ser sistemas monocíclicos, bicíclicos o triciclicos, que pueden incluir anillos fusionados; y el átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuartenarizado; y el radical heterocíciclo puede estar parcial o totalmente saturado. Los radicales heterocíciclos pueden ser aromáticos (por ejemplo, pueden tener uno o más anillos aromáticos) en cuyo caso se consideran como "heteroarilos" para los propósitos de la presente invención. El anillo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo tioalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro o CF3. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, isotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, benzoimidazol, tetrahidrofurano.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-alquilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
“Ariloxi” se refiere a un radical de fórmula –O-arilo, por ejemplo fenoxi, benciloxi, etc.
“Alquilcarboxi” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-).
“Arilcarboxi se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-).
“Alquilacilo” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
“Arilacilo” se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más carbonos están sustituidos por heteroátomos, preferentemente de 1 a 5, donde el heteroátomo se puede seleccionar de entre oxígeno, azufre, selenio, teluro, nitrógeno, fósforo, arsénico.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir diastereoisómeros y/o enantiómeros y sus mezclas racémicas, en cuanto a la presencia de centros quirales, e isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Dichos isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente
5 invención.
Compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) están altamente funcionalizados y permiten la obtención de compuestos derivados de vitamina D con sustituyentes con diferente configuración en determinados carbonos y grupos funcionales que no pueden ser obtenidos de forma eficaz a
10 partir de otros intermedios conocidos, ya que se necesitarían mayor número de pasos sintéticos y con menor rendimiento global.
La presente invención proporciona también intermedios de la vitamina D en los que el grupo funcional en C-25 está específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D, y con orientación alfa () en la posición C-3.
15 Además pueden presentar una amplia variedad de sustituyentes en posiciones como C-1 y C18, y tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20.
Son preferidos para la presente invención, los intermedios de fórmula (I) en los que en la posición C-3 hay un sustituyente en posición alfa y R5 es hidrógeno. En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) es hidrógeno.
20 En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
donde R, R, R, R, R, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La funcional en
donde R, R, R, R, R, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente. 10 En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
donde R, R, R, R, R, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La invención también proporciona intermedios de la vitamina D con sustituyentes de 15 diferente naturaleza en la posición C-18, además de diferentes posibilidades en otras posiciones de la estructura como, por ejemplo, tener una de las dos configuraciones posibles
Id),
5 (Id)
donde A, R, R, R, R, R, R, W y X, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente, con la condición de que X no es H, CH3, CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
En una realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre alquilo (C3-C6), arilo y arilalquilo. En una realización particular, X en un
10 compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre n-propilo, ciclopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, fenilo y tolilo.
En una realización particular, R3 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) es un grupo metileno.
En una realización particular, R4 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib)o (Id) se
15 selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) o (Id) se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato,
20 butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y tercbutildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi.
En una realización particular, R2 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) es hidroxilo y R2 es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 y R2 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) son hidrógeno.
En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) es
–CO2Ra, donde Ra es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo o t-butilo.
En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) es
–CO2Ra, donde Ra es un grupo arilo, arilalquilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo o bencilo.
En una realización particular, R6 en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic)o (Id) es hidrógeno, alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o i-butilo. En una realización particular R6 tiene configuración R o S.
Derivados isotópicos
Los derivados isotópicos de los compuestos de la invención son útiles para su uso como patrones internos en diferentes técnicas de espectrometría de masas o cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a resonancia magnética nuclear. Los compuestos de la invención
que incorporan C, C, C o H son útiles además como radiofármacos, en particular el marcaje con 11C es útil en las técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En la presente invención, un compuesto que “incorpora marcaje isotópico” se refiere a un compuesto de la invención en donde átomos de hidrógeno, de entre 1 y 9, están sustituidos por isótopos, deuterio o tritio y/o átomos de carbono, de entre 1 y 9, están sustituidos por
isótopos C, C, C.
La invención proporciona además compuestos con incorporación de marcaje isotópico permanente en C-18 de la vitamina D y a sus derivados. Se entiende por marcaje isotópico permanente aquel que no se ve alterado en el metabolismo/catabolismo de la vitamina D y a sus derivados en el cuerpo humano; por ejemplo, es conocida la desactivación metabólica de la 25-hidroxivitamina D3 y de la 1,25-hidroxivitamina D3 mediante hidroxilaciones sucesivas en la cadena lateral hasta llegar al ácido calcitroico, en el que se han perdido C-23, C-24, C-25, C-26 y C-27 de la vitamina original, mientras que si el marcaje isotópico se localiza en C-18 no tendría lugar la pérdida del marcaje isotópico por la desactivación. De este modo, es de especial interés para la invención los compuestos con marcaje isotópico permanente.
Así, en otro aspecto, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id)o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico para su uso como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas.
En otro aspecto, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id)
o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico seleccionado de entre C, C, C
o 3H para su uso como radiofármacos. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico
seleccionado de entre C, C, C o H como radiofármacos. De forma preferida, los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan 11C son útiles como radiofármacos en técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En una realización particular, el marcaje isotópico en los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (X) está incorporado en los grupos X, Y1 y/o Y2.
Así, en otra realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o
(X) se selecciona de entre el grupo constituido por 2Hn-alquilo (C1-C2), 3Hn-alquilo (C1-C2),
Hn-fenilo y alquilo (C1-C4) o fenilo donde uno o más carbonos son C, C o C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización más particular X se selecciona de entre 2H3
metil, H3-metil, C-metilo, C-metil-H3, C-metilo, C-metilo, H6-fenil y Cn-fenilo, donde n tiene un valor entre 1 y 6.
En una realización particular, Y1 y Y2 en un compuesto de fórmula (X) se seleccionan independientemente de 2Hn-alquilo (C1-C2), 3Hn-alquilo (C1-C2), y alquilo (C1-C4) donde uno
1113141 2
o más carbonos son C, C o C. En una realización más particular Yy Yse seleccionan
de entre H3-metil, H3-metil, C-metilo, C-metil-H3, C-metilo y C-metilo.
En una realización particular el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
3-epi-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 3-epi-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 3,20-diepi-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero 3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-1-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3.
En una realización particular el compuesto de fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste en:
18-trideutero 3-epi-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero 3-epi-26,27-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-16-en-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-26,27-dihomo-16-en-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-16-en-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-16-en-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-1,25-dihidroxivitamina D3 18,26,27-nonadeutero-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-1,25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3 18,26,27-nonadeutero-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3 18-trideuterovitamina D3 18,26,27-nonadeuterovitamina D3 18-trideutero-20-epi-vitamina D3 18-trideutero-16-en-vitamina D3 18,26,27-nonadeutero-16-en-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-vitamina D3 18,26,27-nonadeutero-20-epi-16-en-vitamina D3 Síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Otro aspecto de la invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (III) en presencia de una base
donde R, R, R, R, R, R, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (I) cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento de
donde R, R, R, R, R, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y
Z se selecciona de entre un haluro de indio, un dialquilindio, un diarillitio, un alquilarilindio, 15 un haluro de cinc, un dialquilboro o un dialcoxiboro.
La elevada funcionalización de los compuestos de fórmula (I) que le confieren una elevada versatilidad al preparar los compuestos derivados de vitamina D, sólo es posible obtenerla a partir de un compuestos de fórmula (II) y(IV) con esa misma elevada funcionalidad. De acuerdo a esto, los intermedios de fórmula (VIII) son clave ya que todos y cada uno de sus 20 grupos funcionales está seleccionado para permitir la elevada versatilidad de los derivados
de vitamina D de la presente invención, y permite obtener los compuestos de fórmula (II) y
(IV) de manera eficaz y en pocas etapas. En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación
a) reducción de un grupo W de un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) a un grupo CH2OH,
b) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a)
10 c) elongación de la cadena lateral
d) desprotección
e) oxidación
7 123
donde Rse selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiPPP, arilalquilo, heterociclo, alquilacilo y arilacilo, y R6, X y W tienen los mismos valores que los definidos
15 anteriormente.
En una realización particular, el procedimiento comprende además una etapa opcional entre la etapa a) y b) para la reducción del doble enlace.
En una realización particular, la reducción a un grupo CH2OH se lleva a cabo empleando un agente reductor seleccionado de entre un hidruro, un metal en disolución o una sal metálica,
20 como por ejemplo, tetrahidruro de litio y aluminio, sodio en etanol con o sin amoniaco líquido, o diyoduro de samario.
En una realización particular, la yodación se lleva a cabo en presencia de yodo y trifenilfosfina en medio básico o según los métodos descritos en R.C. Larock.
Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 689-700.
En una realización particular, la elongación de la cadena lateral se lleva a cabo en presencia de una fosforamida y un éster en medio básico. En una realización más particular la fosforamida es hexametilfosforamida. En otra realización particular, el éster se selecciona de entre acetato de terc-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de n-butilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-propilo y acetato de etilo.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la desprotección de la etapa d), donde a partir del grupo –OR7 se obtiene un hidroxilo. Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, en un caso en el que R7 sea trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o terc-butildimetilsililo es posible llevar a cabo la desprotección mediante la reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, con disolución acuosa de ácido fluorhídrico o con fluoruro de piridinio.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para llevar a cabo la oxidación de la etapa e) según se describen en R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 12341248. Por ejemplo es posible llevar acabo la oxidación empleando el método de Swern o un derivado de cromo, como por ejemplo dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, trióxido de cromo, ácido crómico, o peryodinano de Dess-Martin o perrutenato de tetrapropilamonio.
En una realización particular, la reducción del doble enlace se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico en atmosfera de hidrógeno o por transferencia de hidrógeno. En una realización particular el catalizador metálico se selecciona de entre paladio sobre carbono, platino sobre carbono, rodio sobre carbono, niquel-Raney y el catalizador de Wilkinson.
Los nuevos compuestos de fórmula (VIIIa) y(VIIIb) son intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (X). Así, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VIIIa) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de
5 donde el ligando quiral se selecciona de entre (R)-1-[(RP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etilditerc-butilfosfino, (R)-(−)-5,5′-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxfenil)fosfino]-4,4′-bi-1,3benzodioxol, (R)-(−)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxi fenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'bifenil y (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfin)-1,1’-binaftaleno,
76 123
y R, R, P, P, P, X y W tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
10 En otra realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VIIIb) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral, donde el ligando quiral se selecciona de entre (S)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfino, (S)-(−)-5,5′-bis[di(3,5di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4′-bi-1,3-benzodioxol, (S)-(−)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc
15 butil-4-metoxi fenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenil y (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfin)-1,1’binaftaleno.
De este modo, a partir de un compuesto de fórmula (IX) mediante una reducción (1,4) de un éster ,-insaturado es posible obtener un intermedio más avanzado de fórmula (VIII). Y además, dependiendo de las condiciones de reducción es posible obtener un compuesto de 20 fórmula (VIIIa) con una configuración determinada en C-20 o el compuesto (VIIIb) con la configuración opuesta en C-20. Las condiciones para llevar a cabo la reducción (1,4) son conocidas por el experto en la materia, por ejemplo empleando poli-(metilhidrosiloxano)en presencia de un surfactante y un reactivo de cobre. La cadena lateral de un compuesto de fórmula (IX) permite obtener sustituyentes con diferente configuración en la posición C-20 y 25 optar a una insaturación en C-16. El grupo funcional en el extremo de la cadena le permite elongar la misma de un modo sencillo, rápido y eficaz. Los compuestos de fórmula (IX) son intermedios útiles para acceder a estructuras de vitamina D en pocas etapas y mediante
reacciones poco complejas. Así, en otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los intermedios de fórmula (IX) que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador
donde X, W, R6 y R7 son como se han definido anteriormente,
R8 se selecciona de entre alquilsulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato,
44a4b4c
10 M se selecciona de entre hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B(OP)2, Sn(PPP),
donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo,
4a 4b 4c
alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo, y cada uno de P, P, Pse seleccionan independientemente de entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo.
En una realización preferida, R8 se selecciona de entre trifluorometanosulfonato, 15 metanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenesulfonato, 4-nitrobencenesulfonato.
Según una realización preferida, el catalizador que se emplea se selecciona entre el grupo típico de catalizadores para una reacción de acoplamiento, por ejemplo y sin sentido limitativo, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Ni(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd/C, (Ph3P)2PdCl2. La selección de este catalizador dependerá del resto de condiciones de la reacción como se
20 describe a continuación con más detalle. Según otra realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en condiciones típicas conocidas por un experto en la materia. Preferiblemente la reacción de acoplamiento se selecciona de entre el grupo formado por reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki y reacción de Negishi.
25 Preferiblemente, cuando se selecciona como reacción de acoplamiento la reacción de Heck, en el compuesto de fórmula (XII), M es hidrógeno; cuando se selecciona la reacción de
4a4b 4c4
Stille, M es Sn(PPP); cuando se selecciona la reacción de Suzuki, M es B(OP)2; cuando se selecciona la reacción de Negishi, M es Zn-Hal. Más preferiblemente la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki y el compuesto de fórmula (XII) es un derivado de boro, en donde M es B(OP4)2.
5 En una realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado entre Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd/C, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 y (Ph3P)2PdCl2. En una realización aún más preferida, se adicionan además bases. Estas bases se seleccionan entre K3PO4, Ba(OH)2, Cs2CO3, K2CO3, Bu4F, TlOH, NaOH.
En una realización particular, la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki que se
10 lleva a cabo en presencia de (Ph3P)2PdCl2 y fosfato potásico, donde R8 es trifluorometanosulfonato y M es pinacolborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XI), que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de 15 una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
b) y, cuando R8 es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto (XIII) yun agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base,
c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente 20 hidrazona y entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina,
d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en medio ácido y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato,
donde X y R7 son como se han definido anteriormente.
En una realización particular, el agente oxidante se selecciona de entre los agentes oxidantes 25 más comunes, por ejemplo, de entre el grupo constituido por peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o ácido peracético.
En una realización particular, la sal de flúor se selecciona de entre el grupo constituido por floururo potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetra-n-butilamonio, complejo trifluoruro de boro ácido acético y hidrofluoruro de trifluoruro de boro eterato.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo es un 5 agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo se selecciona de entre el grupo constituido por N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), N-piridil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluormetanosulfónico,
10 N-piridiltriflimida y 5-cloro-N-piridiltriflimida.
La transformación de cetonas en hidrazonas es conocida para un experto en la materia y las condiciones de esta reacción y la reacción posterior con halógenos se puede consultar por ejemplo en P. Ács et al, Steroids 2009, 74, pág. 420. La preparación de fosfonatos a partir de cetonas es conocida para un experto en la materia y un ejemplo sobre las condiciones
15 particulares se puede consultar por ejemplo en N.S. Goulioukina et al, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, pág. 320.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XIV), que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y
20 b) la adición de una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a),
donde X y R7 son como se han definido anteriormente.
En una realización particular, la base se selecciona de entre el grupo constituido por diisopropilamiduro de litio, metil litio, etil litio, n-propil litio, i-propil litio, n-butil litio, hexil
25 litio, fenil litio, piridina, trietilamina y etildiisopropilamina. La formación del carbamato correspondiente se consigue por adición de un isiocianato particular que se selecciona de entre el grupo constituido por fenilisocianato, t-butilisocianato, p-metilfenilisocianato y o-metilfenilisocianato.
En una realización particular, la sal de cobre se selecciona de entre el grupo constituido por CuCl, CuBr, CuI, BrCu·SMe2 y CuCN.
5 En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por alquil litio (C1-C6), aril litio, arilalquil litio, heteroalquil litio y heterociclo litio. En otra realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por n-propil litio, ciclopropil litio, n-butil litio, n-pentil litio, n-hexil litio, 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil litio, fenil litio y tolil litio.
En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por 2Hn-alquil 10 litio (C1-C2), 3Hn-alquil litio (C1-C2), 2Hn-fenil litio y alquil litio (C1-C4) o fenil litio donde
11 1314
uno o más carbonos son C, C o C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización
2 31313
más particular X se selecciona de entre H3-metil litio, H3-metil litio, C-metil litio, C
211142 13
metil-H3 litio, C-metil litio, C-metil litio, H6-fenil litio y Cn-fenil litio, donde n tiene un valor entre 1 y 6.
15 Algunos de los compuestos X-Li son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-litio.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación 20 de los compuestos de fórmula (XV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(XVI) con un agente reductor
donde R7 es como se han definido anteriormente.
En una realización particular, el agente reductor es un hidruro metálico, preferiblemente se
25 selecciona de entre hidruro de litio y alumnio, hidruro de diisobutilalumnio, hidruro de (2metoxietoxi)aluminato de sodio, tri-s-butilborohidruro de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio y diborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XVI) que comprende:
a) proteger el hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol,
b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante,
c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) empleando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante.
El compuesto oct-1-en-7-in-3-ol es conocido y su síntesis está descrita por Mascareñas, J. L.; Garcia, A. M.; Castedo, L.; Mourino, A. A short, efficient route to 1-hydroxylated vitamin D ring A. Tet. Letters 1992, 33, 4365.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la protección del grupo hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol en la etapa a). Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, y el experto en la materia empleará reacciones comúnmente empleadas en el ámbito de la química orgánica, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, es posible llevar a cabo la protección mediante la reacción con cloruro de t-butildimetilsililo en presencia de una base como imidazol.
En una realización particular, el agente sililante de la etapa b) se selecciona de entre cloruro de bencildimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo cloruro de triisopropilsililo, cloruro de trimetilsililo, triflato de t-butildimetilsililo, triflato de triisopropilsililo, triflato de trimetilsililo.
En una realización particular, el complejo metálico donador de CO se selecciona de entre el grupo constituido por Co2(CO)8, Fe(CO)5, Ru2(CO)12, W(CO)6, Mo(CO)6, Cp2TiR2, Ni(COD)2, [RhCl(CO)2)]. En una realización particular, el cooxidante se selecciona entre N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de trimetilamina, metiltioéteres, y bases de Lewis duras. En una realización particular, en la reacción Pauson-Khand de la etapa c) se emplean Co2(CO)8 en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina.
Los compuesto de fórmula (X), como se han descrito anteriormente, se pueden obtener a partir de compuestos de formula (I) mediante un procedimiento que comprende: a) reacción con Y1-Li o Y1-MgHal, b) reacción del producto resultante de la etapa a) con Y2-Li o Y2MgHal, c) opcionalmente desprotección, donde Hal es cloro, bromo o yodo.
Algunos de los compuestos Y1-Li, Y1-MgHal, Y2-Li o Y2-MgHal son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-metal.
La etapa c) se refiere a la desprotección de los grupos en las posiciones 1 y 3 de la molécula,
124 5
de modo que los grupos R, R, Ry Rson hidroxilos tras esta etapa c). Las condiciones de desprotección son conocidas por un experto en la materia y de conocimiento general según se recoge en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento.
Los compuestos de fórmula (X) son adecuados para la homeostasis del calcio y del fósforo, por consiguiente para el tratamiento de enfermedades del esqueleto y la musculatura, por ejemplo, osteoporosis, osteopenia, riesgos de fracturas; para la regulación de la proliferación y diferenciación celular, tratamiento del cáncer; para la regulación del sistema inmune y así para el tratamiento de psoriasis. En un aspecto particular la invención se dirige al uso de compuestos de fórmula (X) para la preparación de un medicamento para la regulación del calcio y fósforo, para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune.
Alternativamente, en un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula
(X) para su uso para la regulación del calcio y fósforo en mamíferos.
En otro aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento del cáncer.
En un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune. En un aspecto más particular, para su uso para el tratamiento de psoriasis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben de ser interpretados como limitativos de la misma.
Dimetilsulfóxido (DMSO) (3.62 mL, 50.9 mmol) se añadió sobre una disolución de (COCl)2
(1.89 mL, 22.4 mmol) en CH2Cl2 (20 mL). La mezcla se enfrió a -78 ºC. Se agitó 15 min y
5 se añadió una disolución de 5-hexin-1-ol (1.12 mL, 10.18 mmol) en CH2Cl2 (20 mL). Se agitó y se añadió trietilamina (Et3N) (14.11 mL, 101.8 mmol). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. El crudo se disolvió en éter etílico (Et2O) (110 mL) se añadió sobre una disolución de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (THF) (81 mL, 1 M, 81 mmol)
10 enfriada a -78 ºC. A las 16 h se paró la reacción añadiendo una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con Et2O y el concentrado se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 12% acetato de etilo/hexanos) para dar rac-1 [0.809 g, 64%, aceite incoloro]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz): β=5.82 (1H, ddd, J=16.8, 10.4, 6.3, H-2), 5.18 (1H, dd, J=17.2, 1.5, H-1), 5.07 (1H, dd, J=10.4, 1.4, H-1), 4.07 (m, 1H, H-3), 1.93 (1H, m, H-8).
15 Ejemplo 2. (3)-terc-Butildimetil(oct-1-en-7-in-3-iloxi)silano (rac-2)
Imidazol (1.19 g, 17.52 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCl) (1.26 g, 8.38 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-1 (0.772 g, 6.22 mmol) en dimetilformamida (DMF) (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta. Se añadió una
20 disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 10% Et2O/hexanos) para dar rac-2 [1.364 g, 92%, liquido oleoso]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.80 (1H, ddd, J=16.7, 10.4, 6.0, H-2), 5.15 (1H, d, J=17.2, H-1), 4.98 (1H, d, J=10.4, H-1), 4.10 (1H, m, H-3), 2.20 (1H, m), 1.96 (1H, m, H-8), 0.86 (9H, s, tBuSi), 0.07 (3H, s, CH3Si), 0.05 (3H, s, CH3Si).
25 Ejemplo 3. (7)-Bencil (6-(terc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-1-in-1-il)dimetilsilano (rac-3)
Una disolución de nBuLi en hexanos (0.41 mL, 2.5 M, 1.02 mmol) se añadió gota a gota sobre una disolución de rac-2 (0.203 g, 0.85 mmol) en THF (6 mL) a -78 ºC. Se agitó y se añadió gota a gota cloruro de bencildimetil sililo (Me2BnSiCl) (0.20 mL, 1.11 mmol). Se 5 detuvo la reacción por adicción de una disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexanos) para dar rac-3 [0.327 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=7.23 (2H, m, Har), 7.10 (1H, m, Har), 7.08 (2H, m, Har), 5.81 (1H, ddd, J=17.3, 10.3, 5.9, H-7), 5.18 (1H, d, J=17.1, H-8), 5.06 (1H, d, J=10.6, H-8), 4.14 (1H, m, H-6), 2.31 (2H, m), 2.19 (2H, s, 10 CH2Bn), 1.59 (4H, m), 0.93 (9H, s, tBuSi), 0.12 (6H, s, 2xCH3SitBu), 0.09 (3H, s, CH3SiBn),
0.07 (3H, s, CH3SiBn). Ejemplo 4. (7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a-tetrahidro1H-inden-2(4H)-ona (rac-4)
15 Co2(CO)8 (1.490 g, 4.36 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-3 (0.991 g, 2.56 mmol) en CH2Cl2 (12 mL). Se añadió CH2Cl2 (23 mL) y THF (35 mL) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) (3.603 g, 30.76 mmol). Se añadió 10% acetato de etilo/hexanos, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexanos) para dar rac-4 [0.848 g, 80%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3):
20 β=7.16 (2H, t, J=7.3, Har), 7.05 (1H, t, J=7.3, Har), 6.94 (2H, d, J=6.6, Har), 3.10 (1H, td, J=10.6, 4, H-7), 2.60 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.63 (2H, s, CH2Ph), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.22 (6H, s, 2x CH3SitBu), 0.06 (3H, s, CH3SiBn), 0.04 (3H, s, CH3SiBn). Ejemplo 5. (2,7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a
25 hexahidro-1H-inden-2-ol (rac-5)
Una disolución de DIBAL-H en CH2Cl2 (2.11 mL, 1 M, 2.11 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-4 (0.350 g, 0.84 mmol) en Et2O (17 mL) a -78 ºC. A la hora se añadió HCl (5%) y se extrajo con metil terc-butil éter (MTBE). La fase orgánica se secó, filtró, concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 3% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-5 [0.349 g, 99%]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.09 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 4.72 (1H, sa, H-2), 3.25 (1H, td, J=9.9, 4.0, H-7), 2.4 (2H, m), 2.24 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, tBuSi), 0.19 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.10
Una disolución de nBuLi en hexanos (0.62 mL, 1.4 M, 0.869 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-5 (0.345 g, 0.828 mmol) en Et2O (10 mL) a -30 ºC. Se le añadió isocianato 15 de fenilo (PhNCO) (0.099 mL, 0.911 mmol). La mezcla se agitó a ta y se añadió CuBr (0.119 g, 0.828 mmol). Se añadió una disolución de MeLi (0.569 mL, 0.911 mmol) a 0 ºC. Al cabo de 12 h se añadió una disolución de MeLi en Et2O (0.569 mL, 1.6 M, 0.911 mmol) a 0 ºC. A las 36 h se añadió una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con metil tertbutil éter, se concentró, y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, hexanos) obteniéndose
20 rac-6 [0.274 g, 80%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β= 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.07 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, tBuSi), 0.80 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s). Ejemplo 7. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil-3a,4,
25 5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-7)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.094 g,
0.227 mmol), nBuLi (0.18 mL, 1.3 M, 0.238 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.250 mmol), CuBr
(0.036 g, 0.250 mmol) y CD3Li en Et2O (1.51 mL, 0.3 M, 0.454 mmol), obteniéndose rac-7
[0.061 g, 64%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.20 (2H, t, J=7.3, Har),
7.07 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, tBuSi), 0.08 (6H, s), 0.06
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.087 g,
15 0.210 mmol), nBuLi (0.169 mL, 1.3 M, 0.220 mmol), PhNCO (0.025 mL, 0.231 mmol), CuBr (0.030 g, 0.210 mmol) y EtLi en benceno/ciclohexano (0.954 mL, 0.5 M, 0.462 mmol), obteniéndose rac-8 [0.051 g, 57%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 7.00 (2H, d, J=6.6, Har), 5.98 (1H, t, C-16), 3.59 (1H, dt, J=7.4, 2.8, H-7), 2.43 (1H, m, H-7a), 2.19 (2H, s, CH2Ph), 2.13 (1H, m), 1.96 (1H, q
20 m), 1.70 (3H, m), 1.42 (2H, m), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.82 (3H, t, J=7.3, CH2CH3), 0.04 (6H, s), 0.03 (3H, s), 0.03 (3H, s). Ejemplo 9. Bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-butil-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-9) Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.097 g,
0.234 mmol), nBuLi (0.189 mL, 1.3 M, 0.246 mmol), PhNCO (0.030 mL, 0.257 mmol), 5 CuBr (0.034 g, 0.234 mmol) y nBuLi (0.396 mL, 1.3 M, 0.514 mmol), obteniéndose rac-9
[0.052 g, 49%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.20 (2H, t, J=7.3, Har),
7.08 (1H, t, J=7.3, Har), 6.99 (2H, d, J=6.6, Har), 6.13 (1H, bs, C-2), 3.84 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.07 (6H, s), 0.04 (6H, s). Ejemplo 10. Bencil [(3a,7,7a)-3a-hexil-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3a,4,5,6,7,7a
10 hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-10)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.096 g,
0.230 mmol), nBuLi (0.172 mL, 1.41 M, 0.242 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.253 mmol),
15 CuBr (0.033 g, 0.230 mmol) y nHexLi en hexanos (0.110 mL, 2.3 M, 0.253 mmol), obteniéndose rac-10 [0.042 g, 38%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.98 (2H, d, J=7.3, Har), 6.13 (1H, bs, H-2), 3.84 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.06 (6H, s), 0.04 (6H, s).
20 Ejemplo 11. Bencil (3a,7,7a)-7-[(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-ciclopropil-3a,4,5,6, 7,7ahexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-11)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.110 g,
0.264 mmol), nBuLi (0.197 mL, 1.41 M, 0.277 mmol), PhNCO (0.032 mL, 0.290 mmol),
5 CuBr (0.040 g, 0.277 mmol) y ciclopropil litio en Et2O (1.12 mL, 0.26 M, 0.290 mmol), obteniéndose rac-11 [0.048 g, 41%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.96 (2H, d, J=7.3, Har), 6.20 (1H, m, C-2), 4.07 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7), 2.11 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, tBuSi), 0.32 (1H, m, CyPr), 0.21 (1H, m, CyPr), 0.07 (6H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s), -0.17 (1H, m, CyPr).
10 Ejemplo 12. [((3a,7,7a)-3a-(2´-(1´,3´-Dioxolan-2´-il)etil)-3-(bencildimetilsilil)-3a,4,5,6, 7,7a-hexahidro-1H-inden-7-il)oxi](terc-butil)dimetilsilano (rac-12)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.095 g,
15 0.228 mmol), nBuLi (0.170 mL, 1.41 M, 0.239 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.251 mmol), CuBr (0.033 g, 0.228 mmol) y (2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)lithium en Et2O (0.660 mL, 0.38 M, 0.251 mmol), obteniéndose rac-12 [0.049 g, 43%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.98 (2H, d, J=7.3, Har), 6.16 (1H, m, H-2), 4.73 (1H, t, J = 4.6, CHO2), 3.94 (2H, m, CH2O), 3.84 (1H, m, C-7), 3.83 (2H,
20 m, CH2O), 2.16 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.06 (6H, s), 0.05 (6H, s). Ejemplo 13. Bencil (3a,7,7a) -7-[(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-fenil-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-13)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3ametil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.101 g,
0.242 mmol), nBuLi (0.181 mL, 1.41 M, 0.255 mmol), PhNCO (0.029 mL, 0.266 mmol),
5 CuBr (0.035 g, 0.242 mmol) y PhLi en dibutileter (0.133 mL, 2 M, 0.266 mmol), obteniéndose rac-13 [0.042 g, 56%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.40 (2H, d, J=7.4, Har), 7.27 (2H, t, J=7.4, Har), 7.14 (1H, t, J=7.4, Har), 7.13 (2H, d, J=7.3, Har),
7.01 (1H, t, J=7.3, Har), 6.73 (2H, d, J=7.3, Har), 6.02 (1H, bs, H-2), 4.04 (1H, ddd, J1=11.5, 9.5, 4.7, H-7), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, tBuSi), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s), -0.06 (3H,
10 s), -0.12 (3H, s). Ejemplo 14. Bencil (3a,7,7a)-7-[(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-p-tolil-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-14)
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a15 metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.116 g,
0.278 mmol), nBuLi (0.207 mL, 1.41 M, 0.292 mmol), PhNCO (0.033 mL, 0.306 mmol), CuBr (0.040 g, 0.278 mmol) y p-tolil litio en Et2O (0.927 mL, 0.33 M, 0.306 mmol), obteniéndose rac-14 [0.069 g, 51%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β= 7.27 (2H, d, J=7.3, Har), 7.12 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (2H, d, J=7.3, Har), 7.01 (1H, t, J=7.3, Har),
20 6.74 (2H, d, J=7.3, Har), 6.00 (1H, bs, H-2), 4.04 (1H, ddd, J=11.2, 9.3, 4.6, H-7), 2.29 (3H, s, MePh), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.06 (3H, s), 0.02 (3H, s), -0.06 (3H, s),
0.12 (3H, s).
Una disolución de TBAF en THF (1.61 mL, 1 M, 1.61 mmol) se añadió sobre una disolución
5 de rac-6 (0.318 g, 0.767 mmol) en THF (0.5 mL). Se añadió MeOH (2 mL), KHCO3 (0.153 g, 1.53 mmol) y H2O2 (1.60 mL, 30 %). Tras 48h se añadió una disolución saturada de Na2S2O3. La mezcla resultante se filtró. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 1% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-15 [0.155 g, 71%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.70 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-4),
10 2.42 (1H, m, H-3a), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.86 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s, 2xCH3Si).
Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-7a
15 metiloctahidro-1H-inden-1-ona (rac-15) utilizando rac-7 (0.338 g, 0.815 mmol), TBAF (1.79 mL, 1 M, 1.79 mmol), KHCO3 (0.163 g, 1.63 mmol), H2O2 (1.7 mL, 30%) y MeOH (2.16 mL), obteniéndose rac-16 [0.159 g, 69%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.70 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-4), 2.42 (1H, m, H-3a), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.08 (6H, s, 2xCH3Si).
Una disolución de rac-15 (0.575 g, 2.04 mmol) en THF seco (5 mL) se añadió sobre una disolución de diisopropil amiduro de litio (LDA) en THF (8.48 mL, 0.6 M, 5.09 mmol) a -78 ºC. Se añadió una disolución de PyNTf2 (1.312 g, 3.663 mmol) disuelta en THF (5 mL). La mezcla se dejó venir a ta y se filtró a vacío. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 0.5% metil tert-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-17 [0.719 g, 85%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.58 (1H, m, H-2), 3.73 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 0.98 (3H, s, H-8), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(tercbutildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il (rac-17) utilizando rac16 (0.131 g, 2.04 mmol), LDA (2.8 mL, 0.5 M, 1.4 mmol), PyNTf2 (0.328 g, 0.835 mmol), obteniéndose rac-18 [0.165 g, 85%, Rf=0.76 (8% Acetato de etilo/hexanos), aceite incoloro].
15 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.58 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.06 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 19. (E)-3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato de etilo (19)
Sobre una suspensión de CuCl (0.008 g, 0.077 mmol) en THF seco (2.5 mL) se añadió 20 KOtBu (0.091 mL, 1.7 M, 0.154 mmol) y Xantphos (0.045 g, 0.077 mmol). Se añadió B2pin2
(0.718 g, 2.826 mmol). Se añadió una disolución de 2-butinoato de etilo (0.288 g, 2.57 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (0.1 mL). La mezcla se filtró, se concentró y purificó por cromatografía rápida (SiO2, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 19 [0.562 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=6.41 (1H, s, H-2), 4.13 (2H, q, J=7.1,
25 OCH2CH3), 2.13 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 1.23 (15H, s).
Ejemplo 20. (E)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3a´-trideuterometil-3a´, 4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)but-2-enoato de etilo (rac-20)
Una disolución de rac-17 (0.338 g, 0.815 mmol) y 19 (0.294 g, 1.22 mmol) en THF (13 mL)
5 se trató con K3PO4 (10.7 mL, 2 M, 21.4 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.028 g, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta y se añadió una disolución saturada de NH4Cl (15 mL). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 0.5% metil terc-butil éter /hexanos) obteniéndose rac-20
[0.279 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=6.11 (1H, m, H-2´), 5.86 10 (1H, s, H-2), 4.14 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3), 3.75 (1H, td, J=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (1H, m),
2.29 (3H, s, H-4), 1.27 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.96 (3H, s, H-8´), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 21. (E)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3a´-trideuterometil-3a´, 4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)but-2-enoato de etilo (rac-21)
Se obtiene siguiendo la preparación de (E)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)but-2-enoato de etilo (rac-20) utilizando rac-18 (0.210 g, 0.554 mmol) y 19 (0.160 g, 0.665 mmol), K3PO4 (7.27 mL, 2 M, 14.54 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.019 g, 0.028 mmol), obteniéndose rac-21 [0.191 g, 91%, líquido 20 incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=6.11 (1H, m, H-2´), 5.86 (1H, s, H-2), 4.14 (2H,
q, J=7.1, OCH2CH3), 3.75 (1H, td, J=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (1H, m), 2.29 (3H, s, H-4), 1.26 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 22. (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (rac-22)
Una disolución de rac-20 (0.038g, 0.10 mmol) en sebacato de polioxietenil-alfatocoferilo/H2O (2%, 1.5 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos, se añadió (R)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y poli-(metilhidrosiloxano) (PMHS)
(0.096 g, 1.60 mmol). Se sometió a la acción de ultrasonidos y se calentó a 60 ºC. A las 48 h
10 se detuvo la reacción añadiendo una disolución saturada de NH4F. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-22 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=6.11
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´
20 metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando rac-20 (0.038g, 0.10 mmol), (S)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y PMHS (0.096 g, 1.60 mmol) y NH4F (0.5 mL), obteniéndose rac-23 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.39 (1H, m, H-2´), 4.11 (2H, q, J1=7.1, OCH2CH3), 3.76 (1H, td, J=10.7, 5.3, H-7´), 2.20 (1H, m, H-7a´), 1.25 (3H, t, J=7.2,
OCH2CH3), 1.11 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.81 (3H, s, H-8´), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 24. (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-trideuterometil-3a´,4´, 5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (rac-24)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando rac21 (0.055 g, 0.145 mmol), (R)-BINAP (0.010g, 0.015 mmol), Cu(OAc)2 (0.003 g, 0.015 mmol) y PMHS (0.070 g, 1.16 mmol), y NH4F (0.5 mL), obteniéndose rac-24 [0.040 g, 72%,
10 aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=6.11 (1H, m, H-2´), 4.09 (2H, m, OCH2CH3), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7´), 2.5 (1H, m, H-2), 2.35 (1H, m, H-2), 1.22 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.06 (3H, d, J=6.7, H-4), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 25. (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-metil-3a´,4´,5´,6´, 7´,7´ahexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (rac-25)
Hidruro de litio aluminio (LiAlH4) (0.033 g, 0.857 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-22 (0.163 g, 0.428 mmol) en THF (2 mL) a 0 ºC. La mezcla se dejó venir a ta. La mezcla se enfrió a 0 ºC, se añadió H2O y se añadió HCl (10%). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter (25 mL), se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 4%
20 Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-25 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.31 (1H, m, H-2´), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7´), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.01 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.76 (3H, s, H-8´), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´5 metil-3a´,4´,5´,6´, 7´,7´a-hexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (rac-25) utilizando rac-24
(0.438 g, 1.15 mmol) y LiAlH4 (0.087 g, 2.30 mmol), obteniéndose rac-26 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.31 (1H, m, H-2´), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7´), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.02 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si).
10 Ejemplo 27. (R)-3-((1´,3a´,4´,7a´)-4´-((tert-Butildimetilsilil)oxi)-7a´-metiloctahidro1H-inden-1´-il)butan-1-ol (rac-27)
Pd/C (0.010 g, 10 %) se añadió sobre una disolución de rac-25 (0.104 g, 0.307 mmol) en
acetato de etilo (6 mL). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2. Se filtró, se concentró y se 15 purificó por cromatografía rápida (SiO2, 6% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-27
[0.0.96 g, 91%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.59 (3H, m, H-7´, H-1),
0.92 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.86 (9H, s, tBuSi), 0.66 (3H, s, H-8´), 0.00 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 28. (R)-3-((1´,3a´,4´,7a´)-4´-((tert-Butildimetilsilil)oxi)-7a´-trideutero metilo-octahidro-1H-inden-1´-il)butan-1-ol (rac-28)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((1´,3a´,4´,7a´)-4´-((tert-butildimetilsilil)oxi)7a´-metiloctahidro-1H-inden-1´-il)butan-1-ol (rac-27) utilizando rac-26 (0.127 g, 0.375
mmol) y Pd/C (0.010 g, 10 %), obteniéndose rac-28 [0.115 g, 90%, aceite amarillo]. 1HRMN (250 MHz, CDCl3): β=3.59 (3H, m, H-7´, H-1), 0.91 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.01 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 29. terc-Butil[((1´,3a´,4´,7a´)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a´-metiloctahidro-1H
5 inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29)
Trifenil fosfina (Ph3P) (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) y I2 (0.081 g,
0.321 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-27 (0.091 g, 0.267 mmol) en THF (5 mL). Se agitó a ta, se añadieron unas gotas de NaHCO3 y Na2S2O3. A continuación se añadió
10 una disolución saturada de NaHCO3 y de Na2S2O3. La fase acuosa se extrajo con metil tercbutil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 1% metil terc-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-29 [0.120 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, C-7´), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, C-1), 3.10 (1H, m, H-1),
2.05 (1H, m, H-7a´), 0.90 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.68 (3H, s, C-8´), 0.04
15 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 30. terc-Butil[((1´,3a´,4´,7a´)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a´-trideutero metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-30)
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil[((1´,3a´,4´,7a´)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)
20 7a´-metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-28 (0.100 g, 0.294 mmol), Ph3P (0.092 g, 0.352 mmol), imidazol (0.038 g, 0.559 mmol) e I2 (0.089 g, 0.352 mmol), obteniéndose rac-30 [0.131 g, 99%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, H-7´), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, H-1), 3.10 (1H, m, H-1), 2.05 (1H, m, H-7a´),
0.89 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.03 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 31. (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-(terc-Butildimetilsililoxi)-7a´-metiloctahidro1H-inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-31)
Hexametil fosfotriamida (0.058 mL, 0.333 mmol) se añadió sobre una disolución de LDA en
5 THF (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol) a -78 ºC, se añadió tBuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), se añadió una disolución de rac-29 (0.050 g, 0.111 mmol) en THF (3 mL). Tras agitar 30 min se añadió una disolución saturada de NH4Cl a -78 ºC. La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 1% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-31 [0.046 g, 94%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.52
10 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7´), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2), 1.43 (9H, s, tBuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.65 (3H, s, H-8´), 0.03 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 32. (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-(terc-Butildimetilsililoxi)-7a´-trideutero metiloctahidro-1H-inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-32)
15 Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-(terc-butildimetilsililoxi)7a´-metiloctahidro-1H-inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-31) utilizando rac-30 (0.120 g, 0.266 mmol), HMPA (0.139 mL, 0.799 mmol), LDA (1.6 mL, 0.5 M, 0.80 mmol) y tBuOAc (0.107 mL, 0.799 mmol), obteniéndose rac-32 [0.108 g, 92%, sólido blanco]. 1HRMN (250 MHz, CDCl3): β=3.52 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7´), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2),
20 1.43 (9H, s, tBuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.87 (9H, s, tBuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 33. (S)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-metil-3a´,4´,5´,6´, 7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (rac-33)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´, 7´,7´a-hexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (rac-25) utilizando rac-23
(0.163 g, 0.428 mmol) y LiAlH4 (0.033 g, 0.857 mmol), obteniéndose rac-33 [0.143 g, 99%,
5 sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=5.39 (1H, m, H-2´), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7´), 3.63 (2H, m, H-1), 1.10 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.79 (3H, s, H8´), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 34. terc-Butil((3a´,7´,7a´)-3´-((S)-4-yodobutan-2-il)-3a´-metil-3a´,4´,5´,6´, 7´,7a´-hexahidro-1H-inden-7´-iloxi)dimetilsilano (rac-34)
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil[((1´,3a´,4´,7a´)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)7a´-metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-33 (0.091 g, 0.267 mmol), Ph3P (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) e I2 (0.081 g, 0.321 mmol), obteniéndose rac-34 [0.117 g, 98%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz): β=5.37
15 (1H, m, H-2´), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7´), 3.14 (2H, t, J=7.4, H-1), 1.07 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.80 (3H, s, H-3a´), 0.05 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 35. (S)-5-((3´aS,7´R,7a´R)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-metil-3a´,4´,5´, 6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-35)
20 Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-(terc-butildimetilsililoxi)7a´-metiloctahidro-1H-inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-31) utilizando rac-34 (0.050 g, 0.111 mmol), HMPA (0.058 mL, 0.333 mmol), LDA (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol), tBuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), obteniéndose rac-35 [0.046 g, 94%, sólido blanco]. 1HRMN (250 MHz, CDCl3): β=5.31 (1H, m, H-2´), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7´), 2.16 (2H, t, J=7.1, H-2), 1.43 (9H, s, tBuO), 1.05 (3H, d, J=6.7, H-6), 0.88 (9H, s, tBuSi), 0.77 (3H, s, H-3a´), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
5 Ejemplo 36. (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-Hidroxi-7a´-metiloctahidro-1H-inden-1´il]hexanoato de terc-butilo (rac-36)
Una disolución de fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) en THF (0.530 mL, 1 M, 0.530 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-31 (0.155 g, 0.353 mmol) en THF (5 mL). Al 10 cabo de 7 h se añadió NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 8% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-36
[0.143 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.53 (1H, td, J=10.3, 5.1, H-7´), 2.14 (2H, td, J=7.5, 3.8, H-2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, tBuO), 1.15 (8H, m), 0.89 (3H, d, J=6.4, H-5), 0.64 (3H, s, H-8´).
15 Ejemplo 37. (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-Hidroxi-7a´-trideuterometiloctahidro-1Hinden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-37)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1´,3a´,4´,7a´)-4´-hidroxi-7a´-metiloctahidro1H-inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (rac-36) utilizando rac-32 (0.202 g, 0.460 mmol) y
20 TBAF (0.691 mL, 1 M, 0.691 mmol), obteniéndose rac-37 [0.146 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=3.53 (1H, td, J=10.3, 5.1, H-7´), 2.14 (2H, td, J=7.5, 3.8, H2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, tBuO), 1.16 (8H, m), 0.88 (3H, d, J=6.4, H-5). Ejemplo 38. (R)-5-((1´,3a´,7a´)-7a´-Metil-4´-oxooctahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-38) Periodinano de Dess-Martin (0.579 g, 1.540 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-36
(0.155 g, 0.353 mmol) en CH2Cl2 (2 mL). Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 3% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-38 [0.084 g, 93%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=2.44 (1H, 2d, J=11.7, 7.5, H-7´), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.96 (3H, d, J=5.7, H-5), 0.63 (3H, s, H-8´). Ejemplo 39. (R)-5-((1´,3a´,7a´)-7a´-Trideuterometil-4´-oxooctahidro-1H-inden-1´il)hexanoato de terc-butilo (rac-39)
10 Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1´,3a´,7a´)-7a´-metil-4´-oxooctahidro-1Hinden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-38) utilizando rac-37 (0.165 g, 0.508 mmol)y PDM
(0.323 g, 0.762 mmol), obteniéndose rac-39 [0.149 g, 91%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): β=2.44 (1H, 2d, J=11.7, 7.5, H-7´), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.95 (3H, d, J=5.7, H-5).
15 Ejemplo 40. (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-4-(Bromometilen)-7a´-metiloctahidro-1H-inden-1´il)hexanoato de terc-butilo (rac-40)
Una suspensión de (Ph3PCH2Br)Br (2.83 g, 6.49 mmol) en tolueno (20 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos. Sobre la suspensión enfriada a -15 ºC se añadió el KOtBu (3.76 mL,
20 6.38 mmol, 1.7 M). Después de agitar se añadió una disolución de rac-38 (0.349 g, 1.08 mmol) en tolueno (15 mL). La mezcla resultante se agitó a -15 ºC y a ta. La reacción se detuvo por adición de una disolución saturada de NH4Cl y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, hexanos) para dar rac-40 [0.340 g, 79%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β=5.63 (1H, s, H-4´), 2.85 (1H, m, H-5´), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.93 (3H, d, J=5.8, H-6), 0.63 (3H, s, H-7a´). Ejemplo 41. (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-4-(Bromometilen)-7a´-trideuterometiloctahidro-1Hinden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-41)
Se obtiene según la preparación de (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-4-(bromometilen)-7a´metiloctahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-40) utilizando rac-39 (0.077 g,
0.239 mmol), (Ph3PCH2Br)Br (0.625 g, 1.43 mmol) y KOtBu (0.83 mL, 1.49 mmol, 1.7 M),
10 obteniéndose rac-41 [0.071 g, 75%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β=5.63 (1H, s, H-4´), 2.85 (1H, m, H-5´), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.92 (3H, d, J=5.8, H-6). Ejemplo 42. (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-7a´-Metil-4´-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)metilen)octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-42)
Triciclohexil fosfina (Cy3P) (2 mg, 0.007 mmol) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (3 mg, 0.004 mmol), se disolvieron en DMSO (1 mL). Se añadió una disolución de rac-40 (0.049 g, 0.123 mmol) en DMSO (1.5 mL). Se añadió KOAc (0.036 g, 0.369 mmol) y bis(pinacolato) diboro (Pin2B2) (0.062 g, 0.246 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC. La reacción se detuvo por
20 adición de H2O, se extrajo con MTBE. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 1-2% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-42 [0.045 g, 82%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β=4.89 (1H, s, H-4´), 3.15 (1H, m, H-5´), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, tBuO), 1.25 (12H, s, CH3-pinacol), 0.92 (3H, d, J=6.1, H-6), 0.53 (3H, s, H-7a´).
Ejemplo 43. (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-7a´-Trideuterometil-4´-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-43)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-7a´-metil-4´-((4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-42) utilizando rac-41 (0.099 g, 0.248 mmol), Cy3P (4 mg, 0.015 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (6 mg, 0.007 mmol), KOAc (0.073 g, 0.744 mmol) y Pin2B2 (0.126 g, 0.496 mmol), obteniéndose rac-43 [0.088 g, 80%, aceite amarillo].1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β=4.89 (1H, s, H-4´), 3.15 (1H, m, H-5´), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, tBuO), 1.25 (12H, s, CH3
Diciclohexiltartrato (13.95 g, 44.43 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-1 (4.59 g,
37.02 mmol) en CH2Cl2 (120 mL). La mezcla se enfrió a -20 ºC y se añadió Ti(iPrO)4 (10.72
15 mL, 37.02 mmol). Se añadió una disolución de terc-butilhidroperóxido en decano (4.89 mL, 5 M, 24.43 mmol). La mezcla se tapó y se mantuvo a -20 ºC. Tras 21 días la reacción se paró añadiendo una mezcla de FeSO4·7H2O y ácido tartárico en H2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (SiO2, 30% Acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto 1 [2.02 g, 44%, = -6.2 (c=1.8, CHCl3),
20 aceite incoloro].
Se obtiene siguiendo la preparación de (3)-terc-butildimetil(oct-1-en-7-in-3-iloxi)silano (rac
= -11.8 (c=0.8, CHCl3). Ejemplo 46. (7R)-Bencil (6-(terc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-1-in-1-il)dimetilsilano (3)
Se obtiene siguiendo la preparación de (7)-bencil (6-(terc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-1-in1-il)dimetilsilano (rac-3). = -9.1 (c=1.3, CHCl3).
10 Obtenido según la preparación de (7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)5,6,7,7a-tetrahidro-1H-inden-2(4H)-ona (rac-4). = -26.2 (c=1.0, CHCl3). Ejemplo 48. (2S,7R,7aR)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililoxi)2,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-2-ol (5)
15 Se obtiene siguiendo la preparación de (2,7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(tercbutildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-2-ol (rac-5).
-23.8 (c=1.2, CHCl3). Ejemplo 49. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (6)
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6). = -7.0 (c=1.6, CHCl3). Ejemplo 50. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (7)
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(terc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-7). = -7.7 (c=0.2, CHCl3).
Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-7ametiloctahidro-1H-inden-1-ona (rac-15). = 65.7 (c=1.5, CHCl3). Ejemplo 52. Trifluorometanosulfonato de (3aS,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsililoxi)
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(tercbutildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il (rac-17). (c=1.6, CHCl3). Ejemplo 53. (E)-3-((3a´S,7´R,7a´R)-7´-((tert-Butildimetilsilil)oxi)-3a´-trideuterometil
20 3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)but-2-enoato de etilo (21)
Se obtiene siguiendo la preparación de (E)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)but-2´-enoato de etilo (rac-20). =
35.1 (c=1.2, CHCl3).
5 Ejemplo 54. (R)-3-((3a´S,7´R,7a´R)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-trideuterometil3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (24)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butanoato de etilo (rac-22).
10 (c=1.6, CHCl3). Ejemplo 55. (R)-3-((3a´S,7´R,7a´R)-7´-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a´-trideuterometil3a´,4´,5´,6´,7´,7´a-hexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (26)
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´-metil
15 3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)butan-1-ol (rac-25). = -1.3 (c=1.2, CHCl3). Ejemplo 56. (R)-3-((1´R,3a´R,4´R,7´aR)-4´-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-7a´trideuterometiloctahidro-1H-inden-1´-il)butan-1-ol (28)
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-((1´,3a´,4´,7a´)-4´-((tert-butildimetilsilil)oxi)-7a´metiloctahidro-1H-inden-1´-il)butan-1-ol (rac-27). = 5.1 (c=4.2, CHCl3). Ejemplo 57. terc-Butil[((1´R,3a´R,4R´,7a´R)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a´trideuterometiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (30)
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil[((1´,3a´,4´,7a´)-1´-(4-yodobutan-2-il)-7a´
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil((3a´,7´,7a´)-3´-((S)-4-iodobutan-2-il)-3a´metil-3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-7´-iloxi)dimetilsilano (rac-34).
15.4
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((3a´,7´,7a´)-7´-(terc-butildimetilsililoxi)-3a´-metil3a´,4´,5´,6´,7´,7a´-hexahidro-1H-inden-3´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-35).
12.4 (c=1.1, CHCl3). Ejemplo 62. (R)-5-[(1R´,3a´R,4R´,7a´R)-4´-Hidroxi-7a´-trideuterometiloctahidro-1H
15 inden-1´-il]hexanoato de terc-butilo (37)
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((1´,3a´,4´,7a´)-4´-hidroxi-7a´-metiloctahidro-1Hinden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-36). = 7.6 (c=2.3, CHCl3). Ejemplo 63. (R)-5-((1´R,3a´R,7a´R)-7a´-Trideuterometil-4´-oxooctahidro-1H-inden
20 1´-il)hexanoato de terc-butilo (39)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1´,3a´,7a´)-7a´-metil-4´-oxooctahidro-1Hinden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-38). = 1.7 (c=2.3, CHCl3). Ejemplo 64. (R)-5-((1R´,3a´R,7a´R,E)-4-(Bromometilen)-7a´-trideuterometil
5 octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (41)
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((1´,3a´,7a´,E)-4-(bromometilen)-7a´metiloctahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-40). = 82.2 (c=2.5, CHCl3). Ejemplo 65. (R)-5-((1´R,3a´S,7a´R,E)-7a´-Trideuterometil -4´-((4,4,5,5-tetrametil
10 1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (43)
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1´,3a´,7a´,E)-7a´-metil-4´-((4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1´-il)hexanoato de terc-butilo (rac-42). = 62.3 (c=2.3, CHCl3). 15 Ejemplo 66. 18-Trideutero-1α-[(tercbutildimetil)oxi]-3-epi-25-(terc-butoxicarbonil)26,27-dinorvitamina D3 trietilsilil eter (45)
Una disolución acuosa de K3PO4 (1.34 mL, 2M) se añadió a una disolución de 43 (0.045 g,
0.10 mmol) y 44 (0.063 g, 0.12 mmol) en THF (3 mL). Seguidamente se adicionó (Ph3P)2PdCl2 (4 mg, 0.005 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente en oscuridad. La 5 reacción se detuvo por adición de H2O y Et2O. La mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 50% Acetato de etilo/hexanos) para dar 45 [0.057 g, 83%, = -35.6 (c=1.9, CHCl3), aceite incoloro]. 1HRMN (400 MHz, CDCl3): β=6.27 (1H, d, J=10.9, H-6), 5.99 (1H, d, J=11.2, H-7), 5.38 (1H, s, H-19), 4.93 (1H, s, H-19), 3.93 (1H, m, H-1), 3.69 (1H, m, H-3), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.94
10 (9H, s, tBuSi), 0.89 (9H, s, tBuSi), 0.10 (3H, s, CH3Si), 0.08 (3H, s, CH3Si), 0.07 (6H, s, 2xCH3Si). Ejemplo 67. 18-Trideutero-1α-[(trietilsilil)oxi]-25-(terc-butoxicarbonil)-26,27dinorvitamina D3 trietilsilil éter (47)
15 Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-1α-[(tercbutildimetil)oxi]-3-epi-25(terc-butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D3 trietilsilil éter (45), utilizando 43 (0.056 g, 0.14 mmol), 46 (0.086 g, 0.17 mmol), K3PO4 (1.5 mL, 2M), (Ph3P)2PdCl2 (5 mg, 0.007 mmol),
obteniéndose 47 [0.042 g, 0.102 mmol, 60%, sólido blanco]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): β=6.24 (1H, d, J=11.3, H-6), 6.04 (1H, d, J=11.2, H-7), 5.21 (1H, s, H-19), 4.88 (1H, s, H19), 4.39 (1H, m, H-1), 4.20 (1H, m, H-3), 2.20 (2H, m, H-24), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.95 (6H, t, J=7.9, CH3-TES), 0.95 (3H, H-21), 0.60 (2H, q, J=7.9, CH2-TES), 0.59 (2H, q, J=7.9, CH2TES). Ejemplo 68. 18-Trideutero-26,27-dihomo-1,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (48)
Una disolución de EtLi en benceno/ciclohexano (0.498 mL, 0.5 M, 0.249 mmol) se añadió a una disolución de 45 (0.057 g, 0.083 mmol) en Et2O (3 mL) a 0 ºC. Tras 10 min se añadió 10 por adición de disolución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró. Una disolución de TBAF en THF (0.249 mL, 1 M, 0.249 mmol) se añadió sobre una disolución del residuo en THF (2 mL). Se añadió una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con Acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (SiO2, 35% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 48 15 [0.031 g, 87% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) β 6.40 (1H, d, J = 11.2, H-6), 5.99 (1H, d, J = 11.2, H-7), 5.27 (1H, m, H-19), 4.96 (1H, d, J = 2.1, H-19), 4.26 (1H, m, H-1), 4.14 (1H, m, H-3), 2.82 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 3.5), 2.39 (2H, m),
1.99 (4H, m), 1.43 (4H, q, J = 7.3, CH2CH3), 0.90 (3H, d, J = 6.3, H-21), 0.83 (6H, t, J = 7.3,
CH2CH3). 20 Ejemplo 69. 18-Trideutero-1,25-dihidroxi-3-epi--colecalciferol (49)
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-26,27-dihomo-1,25-dihidroxi-3-epicolecalciferol (48), utilizando 45 (0.065 g, 0.095 mmol), MeLi (0.120 mL, 1.6 M, 0.190 mmol), TBAF (0.288 mL, 1 M, 0.288 mmol), obteniéndose 49 [0.023 g, 87% (dos pasos), 5 sólido blanco]. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) β 6.43 (1H, dd, J= 11.2, H-6), 6.02 (1H, dd, J= 11.3, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 5.00 (1H, d, J= 1.7, H-19), 4.31 (1H, d, J= 4.5, H-1), 4.05 (1H, m, H-3), 2.84 (1H, dm, J= 12.5, H-9), 2.56 (1H, dd, J1= 13.5, 2.3, H-4), 2.43 (1H, dd,
J1= 13.4, 5.7, H-4), 2.07 (1H, dt, J1= 13.5, 3.6, H-12), 1.21 (6H, s, H-26 y H-27), 0.94 (3H, d, J= 6.5, CH3-21).
10 Ejemplo 70. 18-Trideutero-1,25-dihidroxi-colecalciferol (50)
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-1,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (49), utilizando 47 (0.036 g, 0.052 mmol), MeLi (0.098 mL, 1.6 M, 0.156 mmol), TBAF
(0.130 mL, 1 M, 0.130 mmol), obteniéndose 50 [0.018 g, 81% (dos pasos), sólido blanco].
15 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): β=6.32 (1H, d, J=11.0, H-6), 6.09 (1H, d, J=11.1, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 4.90 (1H, s, H-19), 4.35 (1H, m, H-1), 4.14 (1H, m, H-3), 1.17 (6H, s, H-26),
0.97 (3H, d, J= 6.4, H-21).

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    l. Compuesto de fónnula (1), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
    22 24 W
    20 23
  2. 12 .........-:C~
    11 13 17A
    9 8 1~-.l1!Y
    I H
    (1)
    R1 R2
    donde cada uno de y se selecciona independientemente de entre hidrógeno, 5 hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aJquilcarboxi, arilcarooxi y _OSiplp2p3,
    R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2), cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxiJo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, ariJcarboxi y _OSiplp2p3, siendo al menos uno de R4 y RS hidrógeno,
    10 X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (Cj-C6), arilo, ariJalquilo, heteroalquilo y heterocicJo, R6
    se selecciona de entre hidrógeno y alquilo,
    A representa un enlace sencillo o doble,
    15 cada uno de pi, p2, p3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, cada uno de Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo,
    alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonce:; se cumple una de las siguientes RS
    20 condiciones: a) es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3• -CH2CH3, -CH20H, etenilo yetiniJo.
ES201231923A 2012-12-11 2012-12-11 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D Active ES2396524B2 (es)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201231923A ES2396524B2 (es) 2012-12-11 2012-12-11 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
US14/650,904 US9994508B2 (en) 2012-12-11 2013-12-09 Versatile and functionalised intermediates for the synthesis of vitamin D and novel vitamin D derivatives
EP13862184.2A EP2933246B1 (en) 2012-12-11 2013-12-09 Versatile and functionalised intermediates for the synthesis of vitamin d and novel vitamin d derivatives
PCT/ES2013/070859 WO2014091046A1 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina d y nuevos derivados de vitamina d
ES13862184T ES2772500T3 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201231923A ES2396524B2 (es) 2012-12-11 2012-12-11 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2396524A1 ES2396524A1 (es) 2013-02-22
ES2396524B2 true ES2396524B2 (es) 2013-08-01

Family

ID=47633812

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201231923A Active ES2396524B2 (es) 2012-12-11 2012-12-11 Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
ES13862184T Active ES2772500T3 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13862184T Active ES2772500T3 (es) 2012-12-11 2013-12-09 Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9994508B2 (es)
EP (1) EP2933246B1 (es)
ES (2) ES2396524B2 (es)
WO (1) WO2014091046A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2731558B2 (es) * 2018-05-15 2020-03-18 Univ Santiago Compostela Compuestos de interés farmacéutico
BR112021022555A2 (pt) * 2019-05-13 2021-12-28 Faes Farma Sa Processo e intermediários para a preparação de eldecalcitol
PT117825A (pt) * 2022-02-28 2023-09-20 Univ Santiago Compostela Sila-análogos da vitamina d, método de produção dos referidos compostos, usos dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os compostos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449668A (en) 1993-06-04 1995-09-12 Duphar International Research B.V. Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
WO2006074227A2 (en) 2005-01-04 2006-07-13 Johns Hopkins University HIGHLY ANTIPROLIFERATIVE, LOW-CALCEMIC, ANALOGS OF THE HORMONE 1α, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 WITH CARBONYL SIDE CHAINS
ES2331289B2 (es) * 2008-06-27 2010-06-25 Universidade De Santiago De Compostela Compuestos de la vitamina d deuterados.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2396524A1 (es) 2013-02-22
EP2933246A4 (en) 2016-09-07
ES2772500T3 (es) 2020-07-07
US20150344421A1 (en) 2015-12-03
US9994508B2 (en) 2018-06-12
EP2933246A1 (en) 2015-10-21
EP2933246B1 (en) 2020-01-08
WO2014091046A1 (es) 2014-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicolaou et al. Stereocontrolled total synthesis of lipoxins A
ES2701808T3 (es) Procedimiento de preparación de vitamina K2 del tipo MK-7
Baba et al. Synthesis of the JKLM-ring fragment of ciguatoxin
ES2396524B2 (es) Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
Arthurs et al. The synthesis of 2-oxyalkyl-cyclohex-2-enones, related to the bioactive natural products COTC and antheminone A, which possess anti-tumour properties
Vamshikrishna et al. Total synthesis of (+)-varitriol and (+)-6′-epi-varitriol
US11407704B2 (en) Process of vitamin K2 derivatives preparation
Basavaiah et al. A facile tandem construction of C–O and C–C bonds: a novel one-pot transformation of Baylis–Hillman adducts into 2-benzoxepines
Jia et al. A convergent synthesis of the spiroketal moiety of the HIV-1 protease inhibitors didemnaketals
US20090137828A1 (en) Synthesis of 1A-Fluoro-25-Hydroxy-16-23E-Diene-26,27-Bishomo-20-Epi-Cholecalciferol
US6359012B1 (en) Method for making 24(S)-hydroxyvitamin D2
WO1998050353A1 (fr) Derives de vitamine d3 et procede de production
ES2533719T3 (es) Análogos Des-C,D de 1alfa,25-dihidroxi-19-norvitamina D3
Ghanty et al. Stereoselective syntheses of siphonarienal and siphonarienone
JP7421573B2 (ja) エルデカルシトールを調製するための方法および中間体
Vlad et al. Asymmetric dihydroxylation of drim-7-en-11-ol: synthesis of diastereomerically pure driman-7α, 8α, 11-triol and its elaboration into novel chlorinated norlabdanic compounds
AU2016337627A1 (en) Methods for total synthesis of Resolvin E1
Kim et al. Efficient synthesis of dl-malyngolide
JP6289463B2 (ja) 治療化合物
Aav Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates
Andrews Stereocontrolled construction of cyclic ethers: Applications to the syntheses of gaur acid and leucascandrolide A
Lee Diastereoselective synthesis of beta-hydroxy acids using acyloxysilanes and synthesis of a vitamin D (3) metabolite and analogs
Aimon A NHK approach towards the total synthesis of the cornexistins
ES2366077A1 (es) Compuestos quirales, procedimientos de obtención y uso.
Njoya Contraction-expansion protocols

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2396524

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B2

Effective date: 20130801

PC2A Transfer of patent

Owner name: ENDOTHERM GMBH

Effective date: 20150911