ES2772500T3 - Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D - Google Patents

Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D Download PDF

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Abstract

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D. La invención proporciona nuevos intermedios para la síntesis total de vitamina D y permite una gran versatilidad de grupos funcionales en los derivados finales de vitamina. Además proporciona derivados de vitamina epiméricos en la posición 3 y derivados de vitamina con un amplio rango de funcionalidades en la posición 18, incluidos compuestos con marcaje isotópico.

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D
Campo de la invención
La presente invención se dirige a los compuestos de fórmula I, a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su síntesis y a los procedimientos de obtención de derivados de la vitamina D y a nuevos derivados de vitamina D.
Estado de la técnica
La preparación de vitamina D y de sus derivados se abordó históricamente empleando diferentes estrategias. Una de ellas, denominada ruta clásica, es una síntesis lineal que emplea como material de partida un esteroide (por ejemplo, colesterol) que tras ser hidroxilado en posiciones específicas del tetraciclo y en la cadena lateral (C-1 y C-25), se transforma en un esteroide dieno A5'7 (1a,25-dihidroxi-7-deshidrocolesterol) que, por irradiación con luz ultravioleta, se convierte en la 1a,25-dihidroxiprevitamina D3, que evoluciona por calentamiento a la 1a,25-dihidroxivitamina D3. Este proceso fotoquímico-térmico presenta una baja eficiencia, debido a las dificultades de preparación de los 7-deshidrointermedios y al bajo rendimiento del proceso fotoquímico; y aunque algunas condiciones ya han sido optimizadas, como por ejemplo la longitud de onda de la irradiación, los filtros y los aditivos, sólo fue posible obtener la vitamina D en un rendimiento del 47%. (MF, Brehm, JM, Alcorn, JF, Holguín, F, Aujla, SJ, Celedón, JC (2005). “The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences”. Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
Figure imgf000002_0001
Colesterol 1 n,25-D i hid roxi-7-de shid roe cI esterol
Figure imgf000002_0002
a ü
Además, esta ruta lineal obliga a iniciar la síntesis completa cada vez para cada derivado de la vitamina que se desee sintetizar, y además estas modificaciones en la estructura suponen un aumento en el número de etapas y una disminución del rendimiento global.
Otra ruta muy utilizada es la síntesis convergente, que emplea como material de partida un trans-hidrindano funcionalizado, conocido como el diol de Inhoffen-Lythgoe, y que es el precursor sintético del biciclo CD con la cadena lateral. El diol de Inhoffen-Lythgoe se obtiene mediante ozonólisis reductora de la vitamina D2. La vitamina D2 se obtiene a su vez a partir del ergosterol, un esteroide de origen vegetal. (Holick MF et al, (2005). “The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences”. Journal of Nutrition 135 (11): 2739S-2748S).
También se abordó la preparación de la vitamina D por síntesis total. En general, las estrategias de síntesis total han abordado la síntesis del diol de Inhoffen-Lythgoe, mediante rutas sintéticas que utilizan sustancias de partida de procedencia diversa (compuestos acílicos, compuesto naturales quirales “chiral pool”, etc.), con etapas altamente estereoselectivas y un número variable de etapas. Los ejemplos ilustrativos, citados a continuación, corresponden a la obtención del diol de Inhoffen-Lythgoe, excepto en el caso (d), en el que se prepara la vitamina.
(a) Chapleo, C.B.at el, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11977,1211-1218. Calciferol and Its Relatives. Part 19. Synthetic Applications of Cyclic Orthoesters: Stereospecific Synthesis of a Bicyclic Alcohol Related to the Vitamins D. Material de partida: (S)-(-)-3-metilbutirolactona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(b) Trost, B.M. el al, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4378-4380. A Stereocontrolled Approach Toward Vitamin D Metabolites. A Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: 3-carboxitriciclo[2.2.1.026]heptan-5-ona, 11 pasos, rendimiento global: 3%.
(c) Johnson, W.S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1138-1139. Asymmetric Synthesis via Acetal Templates. 6. A Stereoselective Approach to a Key Intermediate for the Preparation of Vitamin D Metabolites. Material de partida: 8-bromo-6-metil-oct-5-en-1-ino, 11 pasos, rendimiento global: 14%.
(d) Stork, G. et al, Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1809-1812. A Total Synthesis of Calcitriol. Material de partida: 4-bromobutiraldehido, 11 pasos, rendimiento global: aprox. 10%.
(e) Hatakeyama, S. et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 1893-1895. Enantioselective Synthesis of a CD-Ring Synthon for the Preparation of Vitamin D3 Metabolites. Material de partida: ciclopropil metil cetona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.
(f) Brandes, E. et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1988, 500-502. Diastereoselection in an Aqueous Diels-Alder Reaction: a Formal Total Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: (R)-(-)-metil-3-hidroxipropionato de sodio, 20 pasos, rendimiento global: 15%.
(g) Sikervar, V.; Fuchs, P. L. Org. Lett. 2012, 14, 2922-2924. Material de partida: (S)-3-(fenilsulfonil)-2,4-ciclohexadien-1-ol, 12 pasos, rendimiento global: 19%.
Sicinski R. R. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4497-4506 muestran la síntesis y actividad biológica de 1a,25-dihidroxi-18-norvitamina D3 y 1a,25-dihidroxi-18,19-dinorvitamina D3.
Yamada S. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1467-1475 describen un análisis conformacional de varios análogos de 1a,25-dihidroxivitamina D3. Sas B. et al. SYNLETT 1997, 10, 1167-1170 describen la síntesis total de 1a,25-dihidroxi-18-norvitamina D3. El documento EP 0633 245 A1 da a conocer la introducción de modificación de un grupo en la posición 18 mediante la apertura de un intermedio de lactona. El documento WO 2006/074227 A2 da a conocer la síntesis de análogos de vitamina D con diferentes grupos laterales en la posición 17. El documento EP-A-2 360154 da a conocer derivados de vitamina deuterados.
Aunque hay ejemplos en los que se prepara la vitamina D mediante procesos completamente químicos, éstos son todavía muy poco versátiles y para cada modificación que se requiera en los sustituyentes o en la estereoquímica de los mismos se debe de diseñar y abordar una nueva ruta sintética para resolver cada planteamiento concreto.
Breve descripción de la invención
Los autores de la presente invención han diseñado intermedios con elevada versatilidad que permiten preparar vitamina D y sus derivados en pocos pasos y con variaciones tanto en la naturaleza de los sustituyentes, incluyendo el marcaje isotópico de los mismos, como en la estereoquímica de ciertos carbonos. La invención proporciona además un único procedimiento de preparación completamente sintético que conduce a la vitamina D y a gran variedad de sus derivados.
De este modo, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) altamente funcionalizados que son intermedios muy avanzados en la síntesis de vitamina D y derivados de la misma. Más en concreto, la funcionalidad en C-25 permite preparar en una única etapa vitamina D y derivados de vitamina D con una amplia variedad de sustituyentes. En particular, los compuestos de fórmula (I) presentan sustituyentes en la posición C-18, los cuales no están presentes en otros compuestos intermedios o derivados de vitamina D del estado de la técnica. El sustituyente de la posición C-18 está marcado isotópicamente. Los intermedios de fórmula (I) de la invención son tan versátiles que pueden ser diseñados a medida de las necesidades de su aplicación y así pueden además tener configuración R o S en las posiciones C-1 y C-3. La funcionalidad en C-25 además permite preparar derivados marcados isotópicamente en el extremo de la cadena lateral, por ejemplo en las posiciones C-26 y C-27, de un modo sencillo y rápido. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden presentar configuración R o S en la posición C-20. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden estar insaturados en la posición C-16(17). Así, en un aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
Figure imgf000004_0001
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3,
R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2),
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3, al menos uno de R4 y R5 hidrógeno,
X se selecciona de entre alquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heterociclo,
R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo,
W se selecciona entre -CO2Ra, -CONRaRb y -CN,
A representa un enlace sencillo o doble,
cada uno de P1, P2, P3 se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclo,
cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo,
con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo, donde X en la fórmula (I) está marcado isotópicamente.
También es objeto de la presente invención los nuevos derivados de la vitamina D con una gran variedad de sustituyentes y que de modo opcional pueden presentar la configuración que se desee en C-3 y C-20, los cuales se pueden preparar a partir de los intermedios descritos anteriormente.
De este modo, en otro aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (X), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
Figure imgf000004_0002
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 X y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y
cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo, con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo, etinilo, donde X en la fórmula (X) está marcado isotópicamente
Otros aspectos de la invención se dirigen a intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y (X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) y (X) como patrones de referencia (estándares internos) para técnicas espectrométricas y espectroscópicas. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (X).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento. Alternativamente, la invención se dirige a los compuestos de fórmula (X) para su uso como medicamento.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente ocho, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por deuterio (2H) o tritio (3H) y/o uno o más carbonos se sustituyen por carbono-11 (11C), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C), opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, etc.
“Alquenilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, conjugada o no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, vinil, alil, butenil (por ejemplo, 1 -butenil, 2-butenil, 3-butenil), o pentenil (por ejemplo, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil).
“Alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíciclo o CF3.
“Arilo” se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, y que opcionalmente puede estar marcado isotópicamente de modo que uno o más hidrógenos se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o más carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo alquilo o CF3.
“Arilalquilo” se refiere a uno o varios grupos arilo unidos al resto de la molécula mediante un radical alquilo, por ejemplo, bencil, 3-(fenil)-propil, etc.
“Heterociclo” se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros formado por átomos de carbono y entre 1 a 5 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros formado por uno o más heteroátomos, y más preferiblemente un anillo de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, los grupos heterociclico pueden ser sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que pueden incluir anillos fusionados; y el átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuartenarizado; y el radical heterocíciclo puede estar parcial o totalmente saturado. Los radicales heterocíciclos pueden ser aromáticos (por ejemplo, pueden tener uno o más anillos aromáticos) en cuyo caso se consideran como “heteroarilos” para los propósitos de la presente invención. El anillo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo tioalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro o CF3. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, isotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, benzoimidazol, tetrahidrofurano.
“Alcoxi” se refiere a un radical de fórmula -O-al quilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
“Ariloxi” se refiere a un radical de fórmula -O-arilo, por ejemplo fenoxi, benciloxi, etc. “Alquilcarboxi” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-).
“Arilcarboxi se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carboxi (-CO2-).
“Alquilacilo” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-). “Arilacilo” se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más carbonos están sustituidos por heteroátomos, preferentemente de 1 a 5, donde el heteroátomo se puede seleccionar de entre oxígeno, azufre, selenio, teluro, nitrógeno, fósforo, arsénico.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir diastereoisómeros y/o enantiómeros y sus mezclas racémicas, en cuanto a la presencia de centros quirales, e isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E), y/o derivados isotópicos. Dichos isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sus mezclas, o derivados isotópicos de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) están altamente funcionalizados y permiten la obtención de compuestos derivados de vitamina D con sustituyentes con diferente configuración en determinados carbonos y grupos funcionales que no pueden ser obtenidos de forma eficaz a partir de otros intermedios conocidos, ya que se necesitarían mayor número de pasos sintéticos y con menor rendimiento global.
La presente invención proporciona también intermedios de la vitamina D en los que el grupo funcional en C-25 está específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D, y con orientación alfa (a) en la posición C-3. Además pueden presentar una amplia variedad de sustituyentes en posiciones como C-1 y C-18, y tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20.
Son preferidos para la presente invención, los intermedios de fórmula (I) en los que en la posición C-3 hay un sustituyente en posición alfa y R5 es hidrógeno. En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) es hidrógeno.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000006_0001
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La presente invención proporciona también intermedios de la vitamina D con un grupo funcional en C-25 específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D y con una insaturación en la posición C-16(17). Además pueden presentar una amplia variedad de sustituyentes en posiciones como C-1, C-18 y tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000007_0001
donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000007_0002
donde R1, R2, R3, R5, R6, X y W, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente.
La invención también proporciona intermedios de la vitamina D con sustituyentes de diferente naturaleza en la posición C-18, además de diferentes posibilidades en otras posiciones de la estructura como, por ejemplo, tener una de las dos configuraciones posibles en la posición C-20 y con un grupo funcional en C-25 específicamente seleccionado para que en una única etapa se puedan obtener compuestos derivados de vitamina D.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros
Figure imgf000007_0003
donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y X, tienen los mismos valores que se definieron anteriormente, con la condición de que X no es H, CH3, CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
En una realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre alquilo (C3-C6), arilo y arilalquilo. En una realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre n-propilo, ciclopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, fenilo y tolilo.
En una realización particular, R3 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es un grupo metileno. El sustituyente X en la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) está marcado isotópicamente.
En una realización particular, R4 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (Id) se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, tercbutildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R5 en un compuesto de fórmula (I) o (Id) se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi; preferiblemente es hidroxilo.
En una realización particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) se selecciona de entre hidroxilo, metoxi, benciloxi, acetato, benzoato, propionato, butanoato, pivalato, trietilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, bencildimetilsililoxi y terc-butildifenilsililoxi.
En una realización particular, R2 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidroxilo y R2 es hidrógeno.
En una realización más particular, R1 y R2 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) son hidrógeno.
En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es
-CO2Ra, donde Ra es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo o f-butilo.
En una realización particular, W en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es
-CO2Ra, donde Ra es un grupo arilo, arilalquilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo o bencilo.
En una realización particular, R6 en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) es hidrógeno, alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o /-butilo. En una realización particular R6 tiene configuración R o S.
Derivados isotópicos
Los compuestos de la invención son útiles para su uso como patrones internos en diferentes técnicas de espectrometría de masas o cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a resonancia magnética nuclear. Los compuestos de la invención que incorporan 11C, 13C, 14C o 3H son útiles además como radiofármacos, en particular el marcaje con 11C es útil en las técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En la presente invención, un compuesto que “incorpora marcaje isotópico” se refiere a un compuesto de la invención en donde átomos de hidrógeno, de entre 1 y 9, están sustituidos por isótopos, deuterio o tritio y/o átomos de carbono, de entre 1 y 9, están sustituidos por isótopos 11C, 13C, 14C.
La invención proporciona compuestos con incorporación de marcaje isotópico permanente en C-18 de la vitamina D y a sus derivados. Se entiende por marcaje isotópico permanente aquel que no se ve alterado en el metabolismo/catabolismo de la vitamina D y a sus derivados en el cuerpo humano; por ejemplo, es conocida la desactivación metabólica de la 25-hidroxivitamina D3 y de la 1 a,25-hidroxivitamina D3 mediante hidroxilaciones sucesivas en la cadena lateral hasta llegar al ácido calcitroico, en el que se han perdido C-23, C-24, C-25, C-26 y C-27 de la vitamina original, mientras que si el marcaje isotópico se localiza en C-18 no tendría lugar la pérdida del marcaje isotópico por la desactivación. De este modo, es de especial interés para la invención los compuestos con marcaje isotópico permanente. Así, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico para su uso como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico como patrones internos en técnicas espectroscópicas y espectrométricas.
En otro aspecto, la invención de refiere a los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan marcaje isotópico seleccionado de entre 11C, 13C, 14C o 3H para su uso como radiofármacos. Alternativamente se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan mareaje isotópico seleccionado de entre 11C, 13C, 14C o 3H como radiofármacos. De forma preferida, los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) caracterizados porque incorporan 11C son útiles como radiofármacos en técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET).
En una realización particular, el marcaje isotópico en los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) está incorporado en los grupos X e Y1 y/o Y2. Así, en otra realización particular, X en un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) se selecciona de entre el grupo constituido por 2Hn-alquilo (C1-C2), 3Hn-alquilo (C1-C2), 2Hn-fenilo y alquilo (C1-C4) o fenilo donde uno o más carbonos son 11C, 13C o 14C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización más particular X se selecciona de entre 2H3-metil, 3H3-metil, 13C-metilo, 13C-metil-2H3, 11C-metilo, 14C-metilo, 2H6-fenil y 13Cn-fenilo, donde n tiene un valor entre 1 y 6.
En una realización particular, Y1 y Y2 en un compuesto de fórmula (X) se seleccionan independientemente de 2Hnalquilo (C1-C2), 3Hn-alquilo (C1-C2), y alquilo (C1-C4) donde uno o más carbonos son 11C, 13C o 14C. En una realización más particular Y1 y Y2 se seleccionan de entre 2H3-metil, 3H3-metil, 13C-metilo, 13C-metil-2H3, 11C-metilo y 14C-metilo.
En una realización particular el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
18-tri deutero-3-epi-25-terc-butil ester-1a-hidroxivitamina D 3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero 3,20-diepi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-terc-butiléster-vitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3.
En una realización particular el compuesto de fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste en:
18-trideutero 3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero 3-epi-26,27-dihomo-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3-epi-26,27-dihomo-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-1a,25-dihidroxivitamina D3
18.26.27- nonadeutero-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
18-trideutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18.26.27- nonadeutero-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3
18-trideuterovitamina D3
18.26.27- nonadeuterovitamina D3
18-trideutero-20-epi-vitamina D3
18-trideutero-16-en-vitamina D3
18.26.27- nonadeutero-16-en-vitamina D3
18-trideutero-20-epi-16-en-vitamina D3
18.26.27- nonadeutero-20-epi-16-en-vitamina D3
Síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Otro aspecto de la invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (IIl) en presencia de una base
Figure imgf000010_0001
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (I) cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento de los compuestos (IV) y (V) en presencia de un catalizador
Figure imgf000011_0001
donde R1, R2, R4, R5, R6, X, W y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y
Z se selecciona de entre un haluro de indio, un dialquilindio, un diarillitio, un alquilarilindio, un haluro de cinc, un dialquilboro o un dialcoxiboro.
La elevada funcionalización de los compuestos de fórmula (I) que le confieren una elevada versatilidad al preparar los compuestos derivados de vitamina D, sólo es posible obtenerla a partir de un compuesto de fórmula (II) y (IV) con esa misma elevada funcionalidad. De acuerdo con esto, los intermedios de fórmula (VIII) son clave ya que todos y cada uno de sus grupos funcionales está seleccionado para permitir la elevada versatilidad de los derivados de vitamina D de la presente invención, y permite obtener los compuestos de fórmula (II) y (IV) de manera eficaz y en pocas etapas.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (II) anteriormente descritos a partir de los compuestos de fórmula (VIlla) o (VlIIb), que comprende
Figure imgf000011_0002
a) reducción de un grupo W de un compuesto de fórmula (VIlla) o (VlIIb) a un grupo CH2OH,
b) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a)
c) elongación de la cadena lateral
d) desprotección
e) oxidación
donde R7 se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiP1P2P3, arilalquilo, heterociclo, alquiladlo y arilacilo, y R6, X y W tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En una realización particular, el procedimiento comprende además una etapa opcional entre la etapa a) y b) para la reducción del doble enlace.
En una realización particular, la reducción a un grupo CH2OH se lleva a cabo empleando un agente reductor seleccionado de entre un hidruro, un metal en disolución o una sal metálica, como por ejemplo, tetrahidruro de litio y aluminio, sodio en etanol con o sin amoniaco líquido, o diyoduro de samario.
En una realización particular, la yodación se lleva a cabo en presencia de yodo y trifenilfosfina en medio básico o según los métodos descritos en R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 689-700.
En una realización particular, la elongación de la cadena lateral se lleva a cabo en presencia de una fosforamida y un éster en medio básico. En una realización más particular la fosforamida es hexametilfosforamida. En otra realización particular, el éster se selecciona de entre acetato de tere-butilo, acetato de /so-butilo, acetato de n-butilo, acetato de /so-propilo, acetato de n-propilo y acetato de etilo.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la desprotección de la etapa d), donde a partir del grupo -OR7 se obtiene un hidroxilo. Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, en un caso en el que R7 sea trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o ferc-butildimetilsililo es posible llevar a cabo la desprotección mediante la reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, con disolución acuosa de ácido fluorhídrico o con fluoruro de piridinio.
Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para llevar a cabo la oxidación de la etapa e) según se describen en R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. John Wiley & Sons, Inc. 2nd. edition, 1999, Nueva York, páginas 1234-1248. Por ejemplo es posible llevar acabo la oxidación empleando el método de Swern o un derivado de cromo, como por ejemplo di cromato de piridinio, clorocromato de piridinio, trióxido de cromo, ácido crómico, o peryodinano de Dess-Martin o perrutenato de tetrapropilamonio.
En una realización particular, la reducción del doble enlace se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico en atmosfera de hidrógeno o por transferencia de hidrógeno. En una realización particular el catalizador metálico se selecciona de entre paladio sobre carbono, platino sobre carbono, rodio sobre carbono, níquel-Raney y el catalizador de Wilkinson.
Los nuevos compuestos de fórmula (Villa) y (VlIIb) son intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (X). Así, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Villa) o (VlIIb), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VIlla) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral,
Figure imgf000012_0001
donde el ligando quiral se selecciona de entre (R)-1-[(Rp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfino, (R)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxfenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenil y (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 ’-binaftaleno, y R7, R6, P1, P2, P3, X y W tienen los mismos valores que los definidos anteriormente.
En otra realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VlIIb) que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral, donde el ligando quiral se selecciona de entre (S)-1-[(Sp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfino, (S)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenil y (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 ’-binaftaleno.
De este modo, a partir de un compuesto de fórmula (IX) mediante una reducción (1,4) de un éster a,p-insaturado es posible obtener un intermedio más avanzado de fórmula (VIII). Y además, dependiendo de las condiciones de reducción es posible obtener un compuesto de fórmula (VIlla) con una configuración determinada en C-20 o el compuesto (VlIIb) con la configuración opuesta en C-20. Las condiciones para llevar a cabo la reducción (1,4) son conocidas por el experto en la materia, por ejemplo empleando poli-(metilhidrosiloxano)en presencia de un surfactante y un reactivo de cobre. La cadena lateral de un compuesto de fórmula (IX) permite obtener sustituyentes con diferente configuración en la posición C-20 y optar a una insaturación en C-16. El grupo funcional en el extremo de la cadena le permite elongar la misma de un modo sencillo, rápido y eficaz. Los compuestos de fórmula (IX) son intermedios útiles para acceder a estructuras de vitamina D en pocas etapas y mediante reacciones poco complejas. Así, en otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los intermedios de fórmula (IX) que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador y opcionalmente una base
Figure imgf000013_0001
donde X, W, R6 y R7 son como se han definido anteriormente,
R8 se selecciona de entre alquilsulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato,
M se selecciona de entre hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B(OP4)2, Sn(P4aP4bP4c),
donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo, y cada uno de P4a, P4b, P4c se seleccionan independientemente de entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo.
En una realización preferida, R8 se selecciona de entre trifluorometanosulfonato, metanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenesulfonato, 4-nitrobencenesulfonato.
Según una realización preferida, el catalizador que se emplea se selecciona entre el grupo típico de catalizadores para una reacción de acoplamiento, por ejemplo y sin sentido limitativo, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Ni(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd/C, (Ph3P)2PdCl2. La selección de este catalizador dependerá del resto de condiciones de la reacción como se describe a continuación con más detalle.
Según otra realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en condiciones típicas conocidas por un experto en la materia. Preferiblemente la reacción de acoplamiento se selecciona de entre el grupo formado por reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki y reacción de Negishi.
Preferiblemente, cuando se selecciona como reacción de acoplamiento la reacción de Heck, en el compuesto de fórmula (XII), M es hidrógeno; cuando se selecciona la reacción de Stille, M es Sn(P4aP4bP4c); cuando se selecciona la reacción de Suzuki, M es B(OP4)2; cuando se selecciona la reacción de Negishi, M es Zn-Hal. Más preferiblemente la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki y el compuesto de fórmula (XII) es un derivado de boro, en donde M es B(OP4)2.
En una realización preferida, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado entre Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd/C, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 y (Ph3P)2PdCl2. En una realización aún más preferida, se adicionan además bases. Estas bases se seleccionan entre K3PO4, Ba(OH)2, Cs2CO3, K2CO3, Bu4F, TIOH, NaOH.
En una realización particular, la reacción de acoplamiento es una reacción de Suzuki que se lleva a cabo en presencia de (Ph3P)2PdCl2 y fosfato potásico, donde R8 es trifluorometanosulfonato y M es pinacolborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XI), que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
Figure imgf000013_0002
b) y, cuando R8 es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto (XIII) y un agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base,
c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente hidrazona y entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina,
d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en medio ácido y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato,
donde X y R7 son como se han definido anteriormente.
En una realización particular, el agente oxidante se selecciona de entre los agentes oxidantes más comunes, por ejemplo, de entre el grupo constituido por peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o ácido peracético. En una realización particular, la sal de flúor se selecciona de entre el grupo constituido por fluoruro potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetra-n-butilamonio, complejo trifluoruro de boro ácido acético y hidrofluoruro de trifluoruro de boro eterato.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo es un agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo.
En una realización particular, el agente electrófilo portador del grupo trifluorometanosulfonilo se selecciona de entre el grupo constituido por N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida), N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), N-piridil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluormetanosulfónico, N-piridiltriflimida y 5-cloro-N-piridiltriflimida. La transformación de cetonas en hidrazonas es conocida para un experto en la materia y las condiciones de esta reacción y la reacción posterior con halógenos se puede consultar por ejemplo en P. Acs et al, Steroids 2009, 74, pág. 420. La preparación de fosfonatos a partir de cetonas es conocida para un experto en la materia y un ejemplo sobre las condiciones particulares se puede consultar por ejemplo en N.S. Goulioukina et al, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, pág. 320.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XIV), que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y
Figure imgf000014_0001
b) la adición de una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a),
donde X y R7 tienen los mismos valores como se han definido anteriormente.
En una realización particular, la base se selecciona de entre el grupo constituido por diisopropilamiduro de litio, metil litio, etil litio, n-propil litio, /-propil litio, n-butil litio, hexil litio, fenil litio, piridina, trietilamina y etildiisopropilamina. La formación del carbamato correspondiente se consigue por adición de un isiocianato particular que se selecciona de entre el grupo constituido por fenilisocianato, f-butilisocianato, p-metilfenilisocianato y o-metilfenilisocianato.
En una realización particular, la sal de cobre se selecciona de entre el grupo constituido por CuCl, CuBr, Cul, BrCu-SMe2 y CuCN.
En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por alquil litio (C1-C6), aril litio, arilalquil litio, heteroalquil litio y heterociclo litio. En otra realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por n-propil litio, ciclopropil litio, n-butil litio, n-pentil litio, n-hexil litio, 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil litio, fenil litio y tolil litio. En una realización particular, X-Li se selecciona entre el grupo constituido por 2Hn-alquil litio (C1-C2), 3Hn-alquil litio (C1-C2), 2Hn-fenil litio y alquil litio (C1-C4) o fenil litio donde uno o más carbonos son 11C, 13C o 14C, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realización más particular X se selecciona de entre 2H3-metil litio, 3H3-metil litio, 13C-metil litio, 13C-metil-2H3 litio, 11C-metil litio, 14C-metil litio, 2H6-fenil litio y 13Cn-fenil litio, donde n tiene un valor entre 1 y 6. Algunos de los compuestos X-Li son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-litio.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente reductor
Figure imgf000015_0001
donde R7 es como se han definido anteriormente.
En una realización particular, el agente reductor es un hidruro metálico, preferiblemente se selecciona de entre hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de (2-metoxietoxi)aluminato de sodio, tri-sbutilborohidruro de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio y diborano.
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XVI) que comprende:
a) proteger el hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol,
b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante,
c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) empleando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante.
El compuesto oct-1-en-7-in-3-ol es conocido y su síntesis está descrita por Mascareñas, J. L.; García, A. M.; Castedo, L.; Mourino, A. A short, efficient route to 1-hydroxylated vitamin D ring A. Tet. Letters 1992, 33, 4365. Un experto en la materia puede seleccionar diferentes condiciones para la protección del grupo hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol en la etapa a). Estas condiciones se seleccionan dependiendo del valor de R7, y el experto en la materia empleará reacciones comúnmente empleadas en el ámbito de la química orgánica, por ejemplo entre las condiciones descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groupu in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222. Por ejemplo, es posible llevar a cabo la protección mediante la reacción con cloruro de t-butildimetilsililo en presencia de una base como imidazol.
En una realización particular, el agente sililante de la etapa b) se selecciona de entre cloruro de bencildimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo cloruro de triisopropilsililo, cloruro de trimetilsililo, triflato de tbutildimetilsililo, triflato de triisopropilsililo, triflato de trimetilsililo.
En una realización particular, el complejo metálico donador de CO se selecciona de entre el grupo constituido por Co2(CO)8, Fe(CO)5, Ru2(CO)12, W(cO)6, Mo(CO)6, Cp2TiR2, Ni(COD)2, [RhCl(CO)2)]. En una realización particular, el cooxidante se selecciona entre N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de trimetilamina, metiltioéteres, y bases de Lewis duras. En una realización particular, en la reacción Pauson-Khand de la etapa c) se emplean Co2(CO)8 en presencia de N-óxido de W-metilmorfolina.
Los compuesto de fórmula (X), como se han descrito anteriormente, se pueden obtener a partir de compuestos de formula (I) mediante un procedimiento que comprende: a) reacción con Y1-Li o Y1-MgHal, b) reacción del producto resultante de la etapa a) con Y2-Li o Y2-MgHal,-c) opcionalmente desprotección, donde Hal es cloro, bromo o yodo. Algunos de los compuestos Y1-Li, Y1-MgHal, Y2-Li o Y2-MgHal son comerciales o bien son fácilmente preparables a partir del conocimiento general de la técnica que es familiar para un experto en la materia y que comprende la reacción del correspondiente compuesto comercial halogenado por intercambio halógeno-metal.
La etapa c) se refiere a la desprotección de los grupos en las posiciones 1 y 3 de la molécula, de modo que los grupos R1, R2, R4 y R5 son hidroxilos tras esta etapa c). Las condiciones de desprotección son conocidas por un experto en la materia y de conocimiento general según se recoge en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, páginas 24-222.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) para la preparación de un medicamento.
Los compuestos de fórmula (X) son adecuados para la homeostasis del calcio y del fósforo, por consiguiente para el tratamiento de enfermedades del esqueleto y la musculatura, por ejemplo, osteoporosis, osteopenia, riesgos de fracturas; para la regulación de la proliferación y diferenciación celular, tratamiento del cáncer; para la regulación del sistema inmune y así para el tratamiento de psoriasis. En un aspecto particular la invención se dirige al uso de compuestos de fórmula (X) para la preparación de un medicamento para la regulación del calcio y fósforo, para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune.
Alternativamente, en un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para la regulación del calcio y fósforo en mamíferos.
En otro aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento del cáncer.
En un aspecto particular, la invención se dirige a compuestos de fórmula (X) para su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune. En un aspecto más particular, para su uso para el tratamiento de psoriasis. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben de ser interpretados como limitativos de la misma.
Ejemplo 1. Oct-1-en-7-in-3-ol (rac-1)
Figure imgf000016_0001
Dimetilsulfóxido (DMSO) (3.62 mL, 50.9 mmol) se añadió sobre una disolución de (COCl)2 (1.89 mL, 22.4 mmol) en ChhCh (20 mL). La mezcla se enfrió a -78 °C. Se agitó 15 min y se añadió una disolución de 5-hexin-1-ol (1.12 mL, 10.18 mmol) en ChhCh (20 mL). Se agitó y se añadió trietilamina (Et3N) (14.11 mL, 101.8 mmol). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió una disolución saturada de NhUCl. La fase acuosa se extrajo con ChhCh. El crudo se disolvió en éter etílico (Et2O) (110 mL) se añadió sobre una disolución de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (THF) (81 mL, 1 M, 81 mmol) enfriada a -78 °C. A las 16 h se paró la reacción añadiendo una disolución saturada de NH4CL La fase acuosa se extrajo con Et2O y el concentrado se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 12% acetato de etilo/hexanos) para dar rac-1 [0.809 g, 64%, aceite incoloro]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz): 8 =5.82 (1H, ddd, J=16.8, 10.4, 6.3, H-2), 5.18 (1H, dd, J=17.2, 1.5, H-1), 5.07 (1H, dd, J=10.4, 1.4, H-1), 4.07 (m, 1H, H-3), 1.93 (1H, m, H-8).
Ejemplo 2. (3)-ferc-Butildimetil(oct-1-en-7-in-3-iloxi)silano (rac-2)
Figure imgf000016_0002
Imidazol (1.19 g, 17.52 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCl) (1.26 g, 8.38 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-1 (0.772 g, 6.22 mmol) en dimetilformamida (DMF) (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta. Se añadió una disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 10% Et2O/hexanos) para dar rac-2 [1.364 g, 92%, liquido oleoso]. 1H-Rm N (250 MHz, CDCla): 8 =5.80 (1H, ddd, J=16.7, 10.4, 6.0, H-2), 5.15 (1H, d, J=17.2, H-1), 4.98 (1H, d, J=10.4, H-1), 4.10 (1H, m, H-3), 2.20 (1H, m), 1.96 (1H, m, H-8), 0.86 (9H, s, tBuSi), 0.07 (3H, s, CHaSi), 0.05 (3H, s, CHaSi).
Ejemplo 3. (7)-Bencil(6-(ferc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-1-in-1-il)dimetilsilano(rac-3)
Figure imgf000016_0003
Una disolución de nBuLi en hexanos (0.41 mL, 2.5 M, 1.02 mmol) se añadió gota a gota sobre una disolución de rac- 2 (0.203 g, 0.85 mmol) en THF (6 mL) a -78 °C. Se agitó y se añadió gota a gota cloruro de bencildimetil sililo (Me2BnSiCl) (0.20 mL, 1.11 mmol). Se detuvo la reacción por adicción de una disolución saturada de NaCl. Se extrajo con hexanos. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, hexanos) para dar rac-3 [0.327 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 =7.23 (2H, m, Har), 7.10 (1H, m, Har), 7.08 (2H, m, Har), 5.81 (1H, ddd, J=17.3, 10.3, 5.9, H-7), 5.18 (1H, d, J=17.1, H-8), 5.06 (1H, d, J=10.6, H-8), 4.14 (1H, m, H-6), 2.31 (2H, m), 2.19 (2H, s, CH2Bn), 1.59 (4H, m), 0.93 (9H, s, tBuSi), 0.12 (6H, s, 2xCH3Si(Bu), 0.09 (3H, s, CH3SiBn), 0.07 (3H, s, CH3SiBn).
Ejemplo 4. (7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(ferc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-1H-inden-2(4H)-ona (rac-4)
Figure imgf000017_0001
Co2(CO)s (1.490 g, 4.36 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-3 (0.991 g, 2.56 mmol) en CH2Cl2 (12 mL). Se añadió CH2Cl2 (23 mL) y THF (35 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (Nm O) (3.603 g, 30.76 mmol). Se añadió 10% acetato de etilo/hexanos, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexanos) para dar rac-4 [0.848 g, 80%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3): 8 =7.16 (2H, t, J=7.3, Har), 7.05 (1H, t, J=7.3, Har), 6.94 (2H, d, J=6.6, Har), 3.10 (1H, td, J=10.6, 4, H-7), 2.60 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.63 (2H, s, CH2Ph), 0.88 (9H, s, (BuS¡), 0.22 (6H, s, 2x CHaSi'Bu), 0.06 (3H, s, CH3SiBn), 0.04 (3H, s, CH3SiBn).
Ejemplo 5. (2,7,7a)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-2-ol (rac-5)
Figure imgf000017_0002
Una disolución de DIBAL-H en CH2Cl2 (2.11 mL, 1 M, 2.11 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-4 (0.350 g, 0.84 mmol) en Et2O (17 mL) a -78 °C. A la hora se añadió HCl (5%) y se extrajo con metil terc-butil éter (MTBE). La fase orgánica se secó, filtró, concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 3% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-5 [0.349 g, 99%]. 1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 =7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.09 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 4.72 (1H, sa, H-2), 3.25 (1H, td, J=9.9, 4.0,
H-7), 2.4 (2H, m), 2.24 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, (BuSi), 0.19 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s).
Ejemplo comparativo 6. Bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano(rac-6)
Figure imgf000017_0003
Una disolución de “BuLi en hexanos (0.62 mL, 1.4 M, 0.869 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-5 (0.345 g, 0.828 mmol) en Et2O (10 mL) a -30 °C. Se le añadió isocianato de fenilo (PhNCO) (0.099 mL, 0.911 mmol). La mezcla se agitó a ta y se añadió CuBr (0.119 g, 0.828 mmol). Se añadió una disolución de MeLi (0.569 mL, 0.911 mmol) a 0 °C. Al cabo de 12 h se añadió una disolución de MeLi en Et2O (0.569 mL, 1.6 M, 0.911 mmol) a 0 °C. A las 36 h se añadió una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter, se concentró, y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, hexanos) obteniéndose rac-6 [0.274 g, 80%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 = 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.07 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, (BuSi), 0.80 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
Ejemplo 7. Bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-7)
Figure imgf000018_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.094 g, 0.227 mmol), "BuLi (0.18 mL, 1.3 M, 0.238 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.250 mmol), CuBr (0.036 g, 0.250 mmol) y CDaLi en Et2O (1.51 mL, 0.3 M, 0.454 mmol), obteniéndose rac-7 [0.061 g, 64%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.07 (1H, t, J=7.3, Har), 7.01 (2H, d, J=6.8, Har), 6.02 (1H, bs, C-16), 3.78 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 2.33 (1H, m, H-7a), 2.18 (2H, s, CH2Ph), 0.91 (9H, s, (BuSi), 0.08 (6H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s).
Ejemplo comparativo 8. Bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-8)
Figure imgf000018_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.087 g, 0.210 mmol), "BuLi (0.169 mL, 1.3 M, 0.220 mmol), PhNCO (0.025 mL, 0.231 mmol), CuBr (0.030 g, 0.210 mmol) y EtLi en benceno/ciclohexano (0.954 mL, 0.5 M, 0.462 mmol), obteniéndose rac-8 [0.051 g, 57%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 7.00 (2H, d, J=6.6, Har), 5.98 (1H, t, C-16), 3.59 (1H, dt, J=7.4, 2.8, H-7), 2.43 (1H, m, H-7a), 2.19 (2H, s, CH2Ph), 2.13 (1H, m), 1.96 (1H, q m), 1.70 (3H, m), 1.42 (2H, m), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.82 (3H, t, J=7.3, CH2CH3), 0.04 (6H, s), 0.03 (3H, s), 0.03 (3H, s).
Ejemplo comparativo 9. Bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-butil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-9)
Figure imgf000018_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.097 g, 0.234 mmol), "BuLi (0.189 mL, 1.3 M, 0.246 mmol), PhNCO (0.030 mL, 0.257 mmol), CuBr (0.034 g, 0.234 mmol) y "BuLi (0.396 mL, 1.3 M, 0.541 mmol), obteniéndose rac-9 [0.052 g, 49%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8 = 7.20 (2H, t, J=7.3, Har), 7.08 (1H, t, J=7.3, Har), 6.99 (2H, d, J=6.6, Har), 6.13 (1H, bs, C-2), 3.84 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.07 (6H, s), 0.04 (6HH s).
Ejemplo comparativo 10. Bencil [(3a,7,7a)-3a-hexil-7-((íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-10)
Figure imgf000019_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.096 g, 0.230 mmol), "BuLi (0.172 mL, 1.41 M, 0.242 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.253 mmol), CuBr (0.033 g, 0.230 mmol) y "HexLi en hexanos (0.110 mL, 2.3 M, 0.253 mmol), obteniéndose rac-10 [0.042 g, 38%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 = 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.98 (2H, d, J=7.3, Har), 6.13 (1H, bs, H-2), 3.84 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7), 2.15 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.06 (6H, s), 0.04 (6H, s).
Ejemplo comparativo 11. Bencil (3a,7,7a)-7-[(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-ciclopropil-3a,4,5,6, 7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-11)
Figure imgf000019_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.110 g, 0.264 mmol), "BuLi (0.197 mL, 1.41 M, 0.277 mmol), PhNCO (0.032 mL, 0.290 mmol), CuBr (0.040 g, 0.277 mmol) y ciclopropil litio en Et2O (1.12 mL, 0.26 M, 0.290 mmol), obteniéndose rac-11 [0.048 g, 41%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCIa): 8 = 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.96 (2H, d, J=7.3, Har), 6.20 (1H, m, C-2), 4.07 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7), 2.11 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, (BuSi), 0.32 (1H, m, CyPr), 0.21 (1H, m, CyPr), 0.07 (6H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s), -0.17 (1H, m, CyPr).
Ejemplo comparativo 12. [((3a,7,7a)-3a-(2'-(1',3'-Dioxolan-2'-il)etil)-3-(bencildimetilsilil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-7-il)oxi](ferc-butil)dimetilsilano (rac-12)
Figure imgf000019_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.095 g, 0.228 mmol), "BuLi (0.170 mL, 1.41 M, 0.239 mmol), PhNCO (0.027 mL, 0.251 mmol), CuBr (0.033 g, 0.228 mmol) y (2-(1,3-dioxolan-2-yl)etil)litio en Et2O (0.660 mL, 0.38 M, 0.251 mmol), obteniéndose rac-12 [0.049 g, 43%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7.19 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (1H, t, J=7.3, Har), 6.98 (2H, d, J=7.3, Har), 6.16 (1H, m, H-2), 4.73 (1H, t, J=4.6, CHO2), 3.94 (2H, m, 2H, CH2O), 3.84 (1H, m, C-7), 3.83 (2H, m, CH2O), 2.16 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.06 (6H, s), 0.05 (6H, s).
Ejemplo comparativo 13. Bencil (3a,7,7a)-7-[(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-fenil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-13)
Figure imgf000020_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.101 g, 0.242 mmol), "BuLi (0.181 mL, 1.41 M, 0.255 mmol), PhNCO (0.029 mL, 0.266 mmol), CuBr (0.035 g, 0.242 mmol) y PhLi en dibutil éter (0.133 mL, 2 M, 0.266 mmol), obteniéndose rac-13 [0.042 g, 56%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7.40 (2H, d, J=7.4, Har), 7.27 (2H, t, J=7.4, Har), 7.14 (1H, t, J=7.4, Har), 7.13 (2H, d, J=7.3, Har), 7.01 (1H, t, J=7.3, Har), 6.73 (2H, d, J=7.3, Har), 6.02 (1H, bs, H-2), 4.04 (1H, ddd, Ji=11.5, 9.5, 4.7, H-7), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.90 (9H, s, (BuS¡), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s), -0.06 (3H, s), -0.12 (3H, s).
Ejemplo comparativo 14. Bencil (3a,7,7a)-7-[(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-p-tolil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-14)
Figure imgf000020_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (rac-6), utilizando rac-5 (0.116 g, 0.278 mmol), "BuLi (0.207 mL, 1.41 M, 0.292 mmol), PhNCO (0.033 mL, 0.306 mmol), CuBr (0.040 g, 0.278 mmol) y p-tolil litio en Et2O (0.927 mL, 0.33 M, 0.306 mmol), obteniéndose rac-14 [0.069 g, 51%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7.27 (2H, d, J=7.3, Har), 7.12 (2H, t, J=7.3, Har), 7.06 (2H, d, J=7.3, Har), 7.01 (1H, t, J=7.3, Har), 6.74 (2H, d, J=7.3, Har), 6.00 (1H, bs, H-2), 4.04 (1H, ddd, J=11.2, 9.3, 4.6, H-7), 2.29 (3H, s, MePh), 1.89 (2H, s, CH2Ph), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.06 (3H, s), 0.02 (3H, s), -0.06 (3H, s), -0.12 (3H, s).
Ejemplo comparativo 15. (3a,4,7a)-4-(ferc-Butildimetilsililoxi)-7a-metiloctahidro-1H-inden-1-ona (rac-15)
Figure imgf000020_0003
Una disolución de TBAF en THF (1.61 mL, 1 M, 1.61 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-6 (0.318 g, 0.767 mmol) en THF (0.5 mL). Se añadió MeOH (2 mL), KHCO3 (0.153 g, 1.53 mmol) y H2O2 (1.60 mL, 30 %). Tras 48h se añadió una disolución saturada de Na2S2O3. La mezcla resultante se filtró. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SO2, 1% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-15 [0.155 g, 71%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =3.70 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-4), 2.42 (1H, m, H-3a), 0.88 (9H, s, (BuSi), 0.86 (3H, s, H-8), 0.08 (6H, s, 2xC^Si).
Ejemplo 16. (3a,4,7a)-4-(ferc-Butildimetilsililoxi)-7a-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1-ona (rac-16) Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)-7a-metiloctahidro-1H-inden-1-ona (rac- 15) utilizando rac-7 (0.338 g, 0.815 mmol), TBAF (1.79 mL, 1 M, 1.79 mmol), KHCO3 (0.163 g, 1.63 mmol), H2O2 (1.7 mL, 30%) y MeOH (2.16 mL), obteniéndose rac-16 [0.159 g, 69%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): 8 =3.70 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-4), 2.42 (1H, m, H-3a), 0.88 (9H, s, (BuSi), 0.08 (6 H, s, 2xCHaSi).
Ejemplo comparativo 17. Trifluorometanosulfonato de (3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-ilo (rac-17)
Figure imgf000021_0001
Una disolución de rac-15 (0.575 g, 2.04 mmol) en THF seco (5 mL) se añadió sobre una disolución de diisopropil amiduro de litio (LDA) en Th F (8.48 mL, 0.6 M, 5.09 mmol) a -78 °C. Se añadió una disolución de PyNTf2 (1.312 g, 3.663 mmol) disuelta en THF (5 mL). La mezcla se dejó venir a ta y se filtró a vacío. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 0.5% metil terc-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-17 [0.719 g, 85%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 =5.58 (1H, m, H-2), 3.73 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 0.98 (3H, s, H-8 ), 0.88 (9H, s, (BuS¡), 0.05 (6H, s, 2xCHaSi).
Ejemplo 18. Trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-3a-trideuterometil-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1 H-inden-3-ilo (rac-18)
Figure imgf000021_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il (rac-17) utilizando rac-16 (0.131 g, 2.04 mmol), LDA (2.8 mL, 0.5 M, 1.4 mmol), PyNTf2 (0.328 g, 0.835 mmol), obteniéndose rac-18 [0.165 g, 85%, Rf =0.76 (8% Acetato de etilo/hexanos), aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =5.58 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, td, J=10.5, 4.5, H-7), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.06 (6 H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 19. (E)-3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato de etilo (19)
Figure imgf000021_0003
Sobre una suspensión de CuCl (0.008 g, 0.077 mmol) en THF seco (2.5 mL) se añadió KO(Bu (0.091 mL, 1.7 M, 0.154 mmol) y Xantphos (0.045 g, 0.077 mmol). Se añadió B2pin2 (0.718 g, 2.826 mmol). Se añadió una disolución de 2-butinoato de etilo (0.288 g, 2.57 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (0.1 mL). La mezcla se filtró, se concentró y purificó por cromatografía rápida (SiO2, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 19 [0.562 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 =6.41 (1H, s, H-2), 4.13 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3 2.13 (3H, t, J=7.1, OCH2CH31.23 (15H, s).
Ejemplo comparativo 20. (£)-3-((3a',7',7a')-7'-((íerc-ButildimetiIsilil)oxi)-3a'-trideuterometil-3a', 4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (rac-20)
Figure imgf000022_0001
Una disolución de rac-17 (0.338 g, 0.815 mmol) y 19 (0.294 g, 1.22 mmol) en THF (13 mL) se trató con K3PO4 (10.7 mL, 2 M, 21.4 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.028 g, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta y se añadió una disolución saturada de NH4Cl (15 mL). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SO2, 0.5% metil terc-butil éter /hexanos) obteniéndose rac-20 [0.279 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =6.11 (1H, m, H-2), 5.86 (1H, s, H-2), 4.14 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3), 3.75 (1H, td, J=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (1H, m), 2.29 (3H, s, H-4), 1.27 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.96 (3H, s, H-8'), 0.88 (9H, s, (BuS¡), 0.05 (6H, s, 2xCHaSi).
Ejemplo 21. (£)-3-((3a',7',7a')-7'-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (rac-21)
Figure imgf000022_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (E)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1H-inden-3’-il)but-2-enoato de etilo (rac-20) utilizando rac-18 (0.210 g, 0.554 mmol) y 19 (0.160 g, 0.665 mmol), K3PO4 (7.27 mL, 2 M, 14.54 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (0.019 g, 0.028 mmol), obteniéndose rac-21 [0.191 g, 91%, líquido incoloro]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =6.11 (1H, m, H-2’), 5.86 (1H, s, H-2), 4.14 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3), 3.75 (1H, td, J=10.4, 5.3, H-7), 2.35 (1H, m), 2.29 (3H, s, H-4), 1.26 (3H, t, J=7.1, OCH2CH3), 0.87 (9H, s, (BuS¡), 0.04 (6H, s, CH3S¡).
Ejemplo comparativo 22. (R)-3-((3a' ,7',7a')-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4' ,5',6',7' ,7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-22)
Figure imgf000022_0003
Una disolución de rac-20 (0.038g, 0.10 mmol) en sebacato de polioxietenil-alfa-tocoferilo/H2O (2%, 1.5 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos, se añadió (R)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y poli-(metilhidrosiloxano) (PMHS) (0.096 g, 1.60 mmol). Se sometió a la acción de ultrasonidos y se calentó a 60 °C. A las 48 h se detuvo la reacción añadiendo una disolución saturada de NH4F. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía rápida (S¡O2, 2% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-22 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =6.11 (1H, m, H-2’), 4.09 (2H, q, OCH2CH3), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7’), 2.5 (1H, dd, H-2), 2.35 (1H, dd, H-2), 1.23 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.04 (3H, d, J=6.7, H-4), 0.87 (9H, s, (BuS¡), 0.76 (3H, s, H-8’), 0.04 (6H, s, 2xCH3S¡).
Ejemplo comparativo 23. (S)-3-((3a' ,7',7a')-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4' ,5',6',7' ,7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-23)
Figure imgf000023_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1H-inden-3’-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando rac-20 (0.038g, 0.10 mmol), (S)-BINAP (0.007g, 0.01 mmol), Cu(OAc)2 (0.002g, 0.01 mmol) y PMHS (0.096 g, 1.60 mmol) y NH4F (0.5 mL), obteniéndose rac-23 [0.027 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =5.39 (1H, m, H-2’), 4.11 (2H, q, J=7.1, OCH2CH3), 3.76 (1H, td, J=10.7, 5.3, H-7’), 2.20 (1H, m, H-7a’), 1.25 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.11 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, (BuSi), 0.81 (3H, s, H-8’), 0.05 (6H, s, 2xCHaSi).
Ejemplo 24. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)butanoato de etilo (rac-24)
Figure imgf000023_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1H-inden-3’-il)butanoato de etilo (rac-22) utilizando rac-21 (0.055 g, 0.145 mmol), (R)-BINAP (0.010g, 0.015 mmol), Cu(OAc)2 (0.003 g, 0.015 mmol) y PMHS (0.070 g, 1.16 mmol), y NH4F (0.5 mL), obteniéndose rac-24
[0.040 g, 72%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =6.11 (1H, m, H-2’), 4.09 (2H, m, OCH2CH33.73 (1H, td, J=10.4, 4.4, H-7’), 2.5 (1H, m, H-2), 2.35 (1H, m, H-2), 1.22 (3H, t, J=7.2, OCH2CH3), 1.06 (3H, d, J=6.7, H-4), 0.87 (9H, s, (BuSi), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo comparativo 25. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7'a-hexahidro-1H-inden-3'-il)butan-1-ol (rac-25)
Figure imgf000023_0003
Hidruro de litio aluminio (UAIH4) (0.033 g, 0.857 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-22 (0.163 g, 0.428 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C. La mezcla se dejó venir a ta. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió H2O y se añadió HCl (10%). La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter (25 mL), se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 4% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-25 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =5.31 (1H, m, H-2’), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7’), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.01 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, (BuSi), 0.76 (3H, s, H-8’), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 26. (R)-3-((3a',7',7a')-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7'a-hexahidro-1H-inden-3'-il)butan-1-ol (rac-26)
Figure imgf000024_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7’ahexahidro-1H-inden-3 ‘-il)butan-1-ol (rac-25) utilizando rac-24 (ü.438 g, 1.15 mmol) y L¡AIH4 (0.087 g, 2.30 mmol), obteniéndose rac-26 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =5.31 (1H, m, H-2’), 3.74 (1H, td, J=10.4, 4.6, H-7’), 3.60 (2H, td, J=6.7, 2.8, H-1), 1.02 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, (BuS¡), 0.05 (6H, s, 2xCHaS¡).
Ejemplo comparativo 27. (R)-3-((1',3a',4',7a')-4'-((ferc-Butildimetilsilil)oxi)-7a'-metiloctahidro-1H-inden-1'-il)butan-1-ol (rac-27)
Figure imgf000024_0002
Pd/C (0.010 g, 10 %) se añadió sobre una disolución de rac-25 (0.104 g, 0.307 mmol) en acetato de etilo (6 mL). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2. Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiÜ2, 6% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-27 [0.0.96 g, 91%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =3.59 (3H, m, H-7’, H-1), 0.92 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.86 (9H, s, (BuS¡), 0.66 (3H, s, H-8 ’), 0.00 (6 H, s, 2xCHaS¡).
Ejemplo 28. (R)-3-((1’,3a’,4’,7a’)-4’-((ferc-ButildimetiIsilil)oxi)-7a’-trideutero metilo-octahidro-1H-inden-1’-il)butan-1-ol (rac-28)
Figure imgf000024_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((1’,3a’,4’,7a’)-4’-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-7a’-metiloctahidro-1H-inden-1’-¡l)butan-1-ol (rac-27) utilizando rac-26 (0.127 g, 0.375 mmol) y Pd/C (0.010 g, 10 %), obteniéndose rac-28 [0.115 g, 90%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =3.59 (3H, m, H-7’, H-1), 0.91 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.87 (9H, s, (BuS¡), 0.01 (6H, s, 2xCH3S¡).
Ejemplo comparativo 29. íerc-Butil[((1',3a',4',7a')-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a'-metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29)
Figure imgf000024_0004
Trifenil fosfina (Ph3P) (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) y I2 (0.081 g, 0.321 mmol) se añadieron sobre una disolución de rac-27 (0.091 g, 0.267 mmol) en THF (5 mL). Se agitó a ta, se añadieron unas gotas de NaHCO3 y Na2S2Ü3. A continuación se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y de Na2S2O3. La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (S¡O2, 1% metil terc-butil éter/hexanos) obteniéndose rac-29 [0.120 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, C-7'), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, C-1), 3.10 (1H, m, H-1), 2.05 (1H, m, H-7a'), 0.90 (3H, d, J=6.9, C-4), 0.88 (9H, s, íBuSi), 0.68 (3H, s, C-8 ), 0.04 (6H, s, 2xCH3Si).
Ejemplo 30. ferc-Butil[((1',3a',4 ‘,7a')-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a'-trideutero metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-30)
Figure imgf000025_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de ferc-butil[((1’,3a’,4 ‘,7a’)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a’-metiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-28 (0.100 g, 0.294 mmol), Ph3P (0.092 g, 0.352 mmol), imidazol (0.038 g, 0.559 mmol) e I2 (0.089 g, 0.352 mmol), obteniéndose rac-30 [0.131 g, 99%, aceite incoloro]. 1H-RMN (250 MHz): 3.55 (1H, td, J=9.7, 4.2, H-7'), 3.30 (1H, td, J=9.5, 4.8, H-1), 3.10 (1H, m, H-1), 2.05 (1H, m, H-7a'), 0.89 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.87 (9H, s, fBuSi), 0.03 (6H, s, 2xCHsSi).
Ejemplo comparativo 31. (R)-5-[(1',3a, 4', 7a')-4'-(ferc-Butildimetilsililoxi)-7a'-metiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de ferc-butilo (rac-31)
Figure imgf000025_0002
Hexametil fosfotriamida (0.058 mL, 0.333 mmol) se añadió sobre una disolución de LDA en THF (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol) a -78 °C, se añadió fBuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), se añadió una disolución de rac-29 (0.050 g, 0.111 mmol) en THF (3 mL). Tras agitar 30 min se añadió una disolución saturada de NH4Cl a -78 °C. La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 1% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-31 [0.046 g, 94%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =3.52 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7'), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2), 1.43 (9H, s, fBuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.88 (9H, s, fBuSi), 0.65 (3H, s, H-8'), 0.03 (6H, s, 2xCHaSi).
Ejemplo 32. (R)-5-[(1', 3', 4', 7a')-4'-(ferc-Butildimetilsililoxi)-7a'-trideutero metiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de ferc-butilo (rac-32)
Figure imgf000025_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1’, 3a', 4’,7a’)-4’-(ferc-butildimetilsililoxi)-7a’-metiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de ferc-butilo (rac-31) utilizando rac-30 (0.120 g, 0.266 mmol), HMPA (0.139 mL, 0.799 mmol), LDA (1.6 mL, 0.5 M, 0.80 mmol) y fBuOAc (0.107 mL, 0.799 mmol), obteniéndose rac-32 [0.108 g, 92%, sólido blanco].
1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =3.52 (1H, td, J=9.8, 4.4, H-7’), 2.16 (2H, td, J=7.6, 3.0, H-2), 1.43 (9H, s, fBuO), 0.90 (3H, d, J=6.5, H-5), 0.87 (9H, s, fBuSi), 0.04 (6H, s, 2xCHsSi).
Ejemplo comparativo 33. (S)-3-((3a',7',7a')-7'-(ferc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)butan-1-ol (rac-33)
Figure imgf000026_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7’ahexahidro-1H-inden-3’-il)butan-1-ol (rac-25) utilizando rac-23 (0.163 g, 0.428 mmol) y LiAlH4 (0.033 g, 0.857 mmol), obteniéndose rac-33 [0.143 g, 99%, sólido blanco]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =5.39 (1H, m, H-2’), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7’), 3.63 (2H, m, H-1), 1.10 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.88 (9H, s, fBuS¡), 0.79 (3H, s, H-8’), 0.05 (6H, s, 2xCHaS¡).
Ejemplo comparativo 34. terc-Butil((3a',7',7a')-3'-((S)-4-yodobutan-2-il)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-7'-iloxi)dimetilsilano (rac-34)
Figure imgf000026_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de terc-butil[((1’,3a’,4’,7a’)-1-((R)-4-yodobutan-2-¡l)-7a’-met¡loctah¡dro-1H-¡nden-4-iloxi]dimetilsilano (rac-29) utilizando rac-33 (0.091 g, 0.267 mmol), Ph3P (0.084 g, 0.321 mmol), imidazol (0.035 g, 0.507 mmol) e I2 (0.081 g, 0.321 mmol), obteniéndose rac-34 [0.117 g, 98%, aceite incoloro].1H-RMN (250 MHz): 8 =5.37 (1H, m, H-2’), 3.75 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7’), 3.14 (2H, t, J=7.4, H-l), 1.07 (3H, d, J=6.9, H-4), 0.89 (9H, s, fBuS¡), 0.80 (3H, s, H-3a’), 0.05 (6H, s, 2xCH3S¡).
Ejemplo comparativo 35. (S)-5-((3a',7',7a')-7'-(terc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)hexanoato de terc-butilo (rac-35)
Figure imgf000026_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1’,3a’,4’,7a’)-4’-(ferc-butildimetilsililoxi)-7a’-metiloctahidro-1H-inden-1’-il]hexanoato de ferc-butilo (rac-31) utilizando rac-34 (0.050 g, 0.111 mmol), HMpA (0.058 mL, 0.333 mmol), LDA (0.67 mL, 0.5 M, 0.333 mmol), fBuOAc (0.045 mL, 0.333 mmol), obteniéndose rac-35 [0.046 g, 94%, sólido blanco].
1H-RMN (250 MHz, CDCls): 8 =5.31 (1H, m, H-2), 3.73 (1H, td, J=10.4, 4.5, H-7’), 2.16 (2H, t, J=7.1, H-2), 1.43 (9H, s, fBuO), 1.05 (3H, d, J=6.7, H-6), 0.88 (9H, s, fBuS¡), 0.77 (3H, s, H-3a’), 0.04 (6H, s, 2xCH3S¡).
Ejemplo comparativo 36. (R)-5-[(1',3a',4',7a')-4'-Hidroxi-7a'-metiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de tercbutilo (rac-36)
Figure imgf000026_0004
Una disolución de fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) en THF (0.530 mL, 1 M, 0.530 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-31 (0.155 g, 0.353 mmol) en THF (5 mL). Al cabo de 7 h se añadió NH4CL La fase acuosa se extrajo con MTBE, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (S¡O2, 8% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rac-36 [0.143 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCla): 8 =3.53 (1H, td, J=10.3, 5.1, H-7’), 2.14 (2H, td, J=7.5, 3.8, H-2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, fBuO), 1.15 (8H, m), 0.89 (3H, d, J=6.4, H-5), 0.64 (3H, s, H-8').
Ejemplo 37. (R)-5-[(1',3a',4',7a')-4'-Hidroxi-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de tere-butilo (rae-37)
Figure imgf000027_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-[(1’,3a’,4’,7a’)-4’-hidroxi-7a’-metiloctahidro-1H-inden-1’-il]hexanoato de tere-butilo (rae-36) utilizando rae-32 (0.202 g, 0.460 mmol) y TBAF (0.691 mL, 1 M, 0.691 mmol), obteniéndose rae-37 [0.146 g, 98%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =3.53 (1H, td, J=10.3, 5.1, H-7'), 2.14 (2H, td, J=7.5, 3.8, H-2), 1.70 (9H, m), 1.42 (9H, s, (BuO), 1.16 (8H, m), 0.88 (3H, d, J=6.4, H-5).
Ejemplo comparativo 38. (R)-5-((1',3a',7a')-7a'-Metil-4'-oxooctahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de tere-butilo (rae-38)
Figure imgf000027_0002
Periodinano de Dess-Martin (0.579 g, 1.540 mmol) se añadió sobre una disolución de rae-36 (0.155 g, 0.353 mmol) en CH2CI2 (2 mL). Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 3% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose rae-38 [0.084 g, 93%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =2.44 (1H, 2d, J=11.7, 7.5, H-7'), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, (BuO), 0.96 (3H, d, J=5.7, H-5), 0.63 (3H, s, H-8').
Ejemplo 39. (R)-5-((1',3a',7a')-7a'-Trideuterometil-4'-oxooctahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de tere-butilo (rae- 39)
Figure imgf000027_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1,3a’,7a’)-7a’-metil-4’-oxooctahidro-1H-inden-1’-il)hexanoato de tere-butilo (rae-38) utilizando rae-37 (0.165 g, 0.508 mmol)y PDM (0.323 g, 0.762 mmol), obteniéndose rae-39 [0.149 g, 91%, aceite amarillo]. 1H-RMN (250 MHz, CDCb): 8 =2.44 (1H, 2d, J=11.7, 7.5, H-7’), 2.19 (5H, m), 1.80 (13H, m), 1.44 (9H, s, tBuO), 0.95 (3H, d, J=5.7, H-5).
Ejemplo comparativo 40. (R)-5-((1',3a',7a',£)-4-(Bromometilen)-7a'-metiloctahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de tere-butilo (rae-40)
Figure imgf000027_0004
Una suspensión de (Ph3PCH2Br)Br (2.83 g, 6.49 mmol) en tolueno (20 mL) se sometió a la acción de ultrasonidos. Sobre la suspensión enfriada a -15 °C se añadió el KOtBu (3.76 mL, 6.38 mmol, 1.7 M). Después de agitar se añadió una disolución de rac-38 (0.349 g, 1.08 mmol) en tolueno (15 mL). La mezcla resultante se agitó a -15 °C y a ta. La reacción se detuvo por adición de una disolución saturada de NH4Cl y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, hexanos) para dar rac-40 [0.340 g, 79%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8 =5.63 (1H, s, H-4'), 2.85 (1H, m, H-5'), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, (BuO), 0.93 (3H, d, J=5.8, H-6), 0.63 (3H, s, H-7a').
Ejemplo 41. (R)-5-((1\3a\7a\E)-4-(Bromometilen)-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de ferc-butilo (rac-41)
Figure imgf000028_0001
Se obtiene según la preparación de (R)-5-((1’,3a’,7a’,E)-4-(bromometilen)-7a’-metiloctahidro-1H-inden-1’-il)hexanoato de tere-butilo (rac-40) utilizando rac-39 (0.077 g, 0.239 mmol), (Ph3PCH2Br)Br (0.625 g, 1.43 mmol) y KO(Bu (0.83 mL, 1.49 mmol, 1.7 M), obteniéndose rac-41 [0.071 g, 75%, aceite amarillento]. 1H-RMN (400 m Hz , CDCb): 8 =5.63 (1H, s, H-4’), 2.85 (1H, m, H-5 '), 2.16 (2H, m, H-2), 1.44 (9H, s, (BuO), 0.92 (3H, d, J=5.8, H-6). Ejemplo_____comparativo____ 42. (R)-5-((1 ',3a',7a',E)-7a'-Metil-4'-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de ferc-butilo (rac-42)
Figure imgf000028_0002
Triciclohexil fosfina (Cy3P) (2 mg, 0.007 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (3 mg, 0.004 mmol), se disolvieron en DMSO (1 mL). Se añadió una disolución de rac-40 (0.049 g, 0.123 mmol) en DMSO (1.5 mL). Se añadió KOAc (0.036 g, 0.369 mmol) y bis(pinacolato) diboro (Pin2B2) (0.062 g, 0.246 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C. La reacción se detuvo por adición de H2O, se extrajo con MTBE. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SiO2, 1-2% Acetato de etilo/hexanos) para dar rac-42 [0.045 g, 82%, aceite amarillo]. 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8 =4.89 (1H, s, H-4 ), 3.15 (1H, m, H-5’), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, (BuO), 1.25 (12H, s, CH3-pinacol), 0.92 (3H, d, J=6.1, H-6), 0.53 (3H, s, H-7a’).
Ejemplo_______ 43. (R)-5-((1',3a',7a',E)-7a'-Trideuterometil-4'-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de ferc-butilo (rac-43)
Figure imgf000028_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (E)-5-((1’,3a’,7a’,E)-7a’-metil-4’-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1-il)hexanoato de tere-butilo (rac-42) utilizando rac-41 (0.099 g, 0.248 mmol), Cy3P (4 mg, 0.015 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (6 mg, 0.007 mmol), KOAc (0.073 g, 0.744 mmol) y Pin2B2 (0.126 g, 0.496 mmol), obteniéndose rac-43 [0.088 g, 80%, aceite amarillo].1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8 =4.89 (1H, s, H-4’), 3.15 (1H, m, H-5’), 2.16 (2H, m, H-2), 1.43 (9H, s, tBuO), 1.25 (12H, s, CH3-pinacol), 0.91 (3H, d, J=6.1, H-6).
Ejemplo 44. (3R)-Oct-1-en-7-in-3-ol (1)
Figure imgf000029_0001
Diciclohexiltartrato (13.95 g, 44.43 mmol) se añadió sobre una disolución de rac-1 (4.59 g, 37.02 mmol) en CH2CI2 (120 mL). La mezcla se enfrió a -20 °C y se añadió Ti(PrO)4 (10.72 mL, 37.02 mmol). Se añadió una disolución de terc-butilhidroperóxido en decano (4.89 mL, 5 M, 24.43 mmol). La mezcla se tapó y se mantuvo a -20 °C. Tras 21 días la reacción se paró añadiendo una mezcla de FeSO4-7H2O y ácido tartárico en H2O. La fase acuosa se extrajo con EÍ20. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (SÍO2, 30% Acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto 1 [2.02 g, 44%, [n ]ñ = -6.2 (c=1.8, CHCI 3 ), aceite incoloro].
Ejemplo 45. (3R)-ferc-Butildimetil(oct-1-en-7-in-3-iloxi)silano (2)
Figure imgf000029_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (3)-ferc-butildimetil(oct-1 -en-7-in-3-iloxi)silano (rae-2). [ “ I d = -11.8 (c=0.8, CHCl3).
Ejemplo 46. (7R)-Bencil (6-(ferc-butildimetNsililoxi)oct-7-en-1-in-1-il)dimetilsilano (3)
Figure imgf000029_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (7)-bencil (6-(terc-butildimetilsililoxi)oct-7-en-1-in-1-il)dimetilsilano (rac-3).
[ “ I d5 = -9.1 (c=1.3, CHCb).
Ejemplo 47. (7R,7aR)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-1H-inden-2(4H)-ona (4)
Figure imgf000029_0004
Obtenido según la preparación de (7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(ferc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-1 /-/-inden-2(4H)-ona (rac-4). [ a ]b 5 = -26.2 (c=1.0, CHCb).
Ejemplo 48. (2S,7R,7aR)-3-(Bencildimetilsilil)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-2-ol (5)
Figure imgf000030_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (2,7,7a)-3-(bencildimetilsilil)-7-(ferc-butildimetilsililoxi)-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-2-ol (rae-5). [ “ ] ñ& = -23.8 (c=1.2, CHCb).
Ejemplo comparativo 49. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (6)
Figure imgf000030_0002
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-inden-3-il]dimetilsilano (rae-6). [a ]o = -7.0 (c=1.6, CHCb).
Ejemplo 50. Bencil [(3aS,7R,7aR)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-trideuterometil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il]dimetilsilano (7)
Figure imgf000030_0003
Obtenido según la preparación de bencil [(3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilil)oxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-inden-3-il]dimetilsilano (rae-7). [a ]D =-7.7 (c=0.2, CHCI3).
Ejemplo 51. (3aR,4R,7aS)-4-(ferc-Butildimetilsililoxi)-7a-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1-ona (15)
Figure imgf000030_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de (3a,4,7a)-4-(ferc-but¡ld¡metils¡l¡lox¡)-7a-met¡loctah¡dro-1/-/-¡nden-1-ona (rac- 15). [ “ I d5 =65.7(0=1.5, CHCb).
Ejemplo 52. Trifluorometanosulfonato de (3aS,7R,7aR)-7-(íerc-butildimetilsililoxi)-3a-trideuterometil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il (18)
Figure imgf000030_0005
Se obtiene siguiendo la preparación de trifluorometanoesulfonato de (3a,7,7a)-7-(íerc-butildimetilsilMoxi)-3a-metil 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-¡l (rac-17). [ “ I d5 = 13.5 (c=1.6, CHCb).
Ejemplo 53. (£)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)but-2-enoato de etilo (21)
Figure imgf000031_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (£)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-((ferc-bitildimetilsilil)oxi)-3a’-metil-3a’,4’.5’,6’,7’7a’-hexahidro-1/-/-inden-3’-il)but-2’-enoato de etilo (rae-20). [a ]b = -35.1 (c=1.2, CHCI3).
Ejemplo 54. (R)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)butanoato de etilo (24)
Figure imgf000031_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-3-((3a ,7 ,7a )-7 -(rerc-butildimetilsililoxi)-3a -metil-3a ,4 ,5 ,6 ,7 ,7a -hexahidro-1/-/-inden-3’-il)butanoato de etilo (rae- 22). [a ]b = 2.5 (c=1.6, CHCI3).
Ejemplo 55. (R)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-trideuterometil-3a',4',5',6',7',7'a-hexahidro-1H-inden-3'-il)butan-1-ol (26)
Figure imgf000031_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-((3a’,7’,7a’)-7’-(íerc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1H-inden-3’-il)butan-1-ol (rae-25). [a ]b & =-1.3 (c=1.2, CHCb).
Ejemplo 56. (R)-3-((1'R,3a'R,4'R,7'aR)-4'-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1'-il)butan-1-ol (28)
Figure imgf000031_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de 3-((1',3a',4',7a')-4'-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-7a'-metiloctahidro-1H-inden-1 'il)butan-1-ol (rae- 27). [ “ ] ñ& = 5.1 (c=4.2, CHCIs).
Ejemplo 57. íerc-Butil[((1'R,3a'R,4R’, 7a'R)-1-((R)-4-yodobutan-2-il)-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-4-iloxi]dimetilsilano (30)
Figure imgf000032_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de ferc-but¡l[((1’,3a’,4’,7a’)-1’-(4-yodobutan-2-il)-7a’-met¡loctah¡dro-1H-¡nden-4’-iloxi]dimetilsilano (rae- 29). [“ I d5 =23.4(c=2.9, CHCIs).
Ejemplo 58. (R)-5-[(1R’,3a'R,4R’,7a'R)-4'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de ferc-butilo (32)
Figure imgf000032_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-[(1 ’,3a’,4’,7a’)-4’-(ferc-butildimetilsililoxi)-7a’-metiloctahidro-1 /-/-inden-1 il]hexanoato de ferc-butilo (rac-31). [“ I d = 8.7 (c=3, CHCI3).
Ejemplo comparativo 59. (S)-3-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7'a-hexahidro-1H-inden-3'-il)butan-1-ol (33)
Figure imgf000032_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (S)-3-((3a’,7’,7a’)-7’-(ferc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1/-/-inden-3’-il)butan-1-ol (rae-33). [ a ]b = 14.8 (c=1.4, CHCI3).
Ejemplo comparativo 60. ferc-Butil((3a'S,7'R,7a'R)-3'-((S)-4-yodobutan-2-il)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-7'-iloxi)dimetilsilano (34)
Figure imgf000032_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de ferc-butil((3a’,7’,7a’)-3 ‘-((S)-4-iodobutan-2-il)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1/-/-inden-7’-iloxi)dimetilsilano (rac-34). [ot:] D = 15.4 (c=1.4, CHCI3).
Ejemplo comparativo 61. (S)-5-((3a'S,7'R,7a'R)-7'-(íerc-Butildimetilsililoxi)-3a'-metil-3a',4',5',6',7',7a'-hexahidro-1H-inden-3'-il)hexanoato de ferc-butilo (35)
Figure imgf000033_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((3a’,7’,7a’)-7’-(íerc-butildimetilsililoxi)-3a’-metil-3a’,4’,5’,6’,7’,7a’-hexahidro-1H-¡nden-3 ‘-il)hexanoato de ferc-butilo (rae- 35). [“ I d = 12.4 (c=1.1, CHCI3).
Ejemplo 62. (R)-5-[(1R',3a'R,4R’,7a'R)-4'-Hidroxi-7a'-trideuterometiloctahidro-1H-inden-1'-il]hexanoato de terc- butilo (37)
Figure imgf000033_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((1’,3a’,4’,7a’)-4’-hidrox¡-7a’-met¡loctah¡dro-1/-/-¡nden-1’-il)hexanoato de ferc-butilo (rae- 36). [“ Id5 = 7.6 (c=2.3, CHCIs).
Ejemplo 63. (R)-5-((1'R,3a'R,7a'R)-7a'-Trideuterometil-4'-oxooctahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de terc-butil (39)
Figure imgf000033_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de (R)-5-((1 ,3a ,7a )-7a-metil-4-oxooctahidro-1H-inden-1 -iljhexanoato de tere-butilo (rae-38). [ “ ]b 5 = 1.7 (c=2.3, CHCIs).
Ejemplo 64. (R)-5-((1R’,3a'R,7a',R,E)-4-(Bromometilen)-7a'-trideuterometil octahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de terc-butilo (41)
Figure imgf000033_0004
Se obtiene siguiendo la preparación de 5-((1 ,3a ,7a ,E)-4-(bromometilen)-7a-metiloctahidro-1H-inden-1 -il)hexanoato de ferc-butilo (rac-40). [ “ I d5 = 82.2 (c=2.5, CHCIs).
Ejemplo_____ 65. (R)-5-((1'R,3a'S,7a'R,£)-7a'-Trideuterometil-4'-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)octahidro-1H-inden-1'-il)hexanoato de terc-butilo (43)
Figure imgf000034_0001
Se obtiene siguiendo la preparación de (f?)-5-((1’,3a’,7a’,E)-7a’-metil-4’-((4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)metilen)octah¡dro-1/-/-¡nden-1’-¡l)hexanoato de ferc-butilo (rac-42). [“ I d = 62.3 (c=2.3, CHCb).
Ejemplo 6 6 . 18-Trideutero-1a-[(íercbutildimetil)oxi]-3-epi-25-(íerc-butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D 3 trietilsilil éter (45)
Figure imgf000034_0002
Una disolución acuosa de K3PO4 (1.34 mL, 2M) se añadió a una disolución de 43 (0.045 g, 0.10 mmol) y 44 (0.063 g, 0.12 mmol) en THF (3 mL). Seguidamente se adicionó (Ph3P)2PdCl2 (4 mg, 0.005 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente en oscuridad. La reacción se detuvo por adición de H2O y Et2O. La mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida (SÍO 2 , 50% Acetato de etilo/hexanos) para dar 45
[0.057 g, 83%, [a] d& = -35.6 (c=1.9, CHCb), aceite incoloro],
1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8=6.27 (1H, d, J=10.9, H- 6 ), 5.99 (1H, d, J=1 1.2, H-7), 5.38 (1H, s, H-19), 4.93 (1H, s, H-19), 3.93 (1H, m, H-1), 3.69 (1H, m, H-3), 1.44 (9H, s, (BuO), 0.94 (9H, s, (BuSi), 0.89 (9H, s, (BuSi), 0.10 (3H, s, CH3Si), 0.08 (3H, s, CH3Si), 0.07 ( 6 H, s, 2 xCH3Si).
Ejemplo 67.18-Trideutero-1a-[(trietilsilil)oxi]-25-(íerc-butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D 3 trietilsilil éter (47)
Figure imgf000034_0003
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-1a-[(tercbutildimetil)oxi]-3-epi-25-(ferc-butoxicarbonil)-26,27-dinorvitamina D3 trietilsilil éter (45), utilizando 43 (0.056 g, 0.14 mmol), 46 (0.086 g, 0.17 mmol), K3PO4 (1.5 mL, 2M), (Ph3P)2PdCl2 (5 mg, 0.007 mmol), obteniéndose 47 [0.042 g, 0.102 mmol, 60%, sólido blanco]. 1 H-RMN (400 MHz, CDCb): 8=6.24 (1H, d, J=11.3, H- 6 ), 6.04 (1H, d, J=11.2, H-7), 5.21 (1H, s, H-19), 4.88 (1H, s, H-19), 4.39 (1H, m, H- 1), 4.20 (1H, m, H-3), 2.20 (2H, m, H-24), 1.44 (9H, s, fBuO), 0.95 (6H, t, J=7.9, CH3-TES), 0.95 (3H, H-21), 0.60 (2H, q, J=7.9, CH2-TES), 0.59 (2H, q, J=7.9, CH2-TES).
Ejemplo 68. 18-Trideutero-26,27-dihomo-1a ,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (48)
Figure imgf000035_0001
Una disolución de EtLi en benceno/ciclohexano (0.498 mL, 0.5 M, 0.249 mmol) se añadió a una disolución de 45 (0.057 g, 0.083 mmol) en Et2O (3 mL) a 0 °C. Tras 10 min se añadió por adición de disolución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró. Una disolución de TBAF en THF (0.249 mL, 1 M, 0.249 mmol) se añadió sobre una disolución del residuo en THF (2 mL). Se añadió una disolución saturada de NH4CL La fase acuosa se extrajo con Acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía columna (SiO2, 35% Acetato de etilo/hexanos) obteniéndose 48 [0.031 g, 87% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 86.40 (1H, d, J = 11.2, H-6), 5.99 (1H, d, J = 11.2, H-7), 5.27 (1H, m, H-19), 4.96 (1H, d, J = 2.1, H-19), 4.26 (1H, m, H-1), 4.14 (1H, m, H-3), 2.82 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 3.5), 2.39 (2H, m), 1.99 (4H, m), 1.43 (4H, q, J = 7.3, CH2CH3), 0.90 (3H, d, J= 6.3, H-21), 0.83 (6H, t, J= 7.3, CH2CH3).
Ejemplo 69 : 18-Trideutero-1a ,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol(49)
Figure imgf000035_0002
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-26,27-dihomo-1a,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (48), utilizando 45 (0.065 g, 0.095 mmol), MeLi (0.120 mL, 1.6 M, 0.190 mmol), TBAF (0.288 mL, 1 M, 0.288 mmol), obteniéndose 49 [0.023 g, 87% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (500 MHz, CDCb) 86.43 (1H, dd, J= 11.2, H-6), 6.02 (1H, dd, J= 11.3, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 5.00 (1H, d, J= 1.7, H-19), 4.31 (1H, d, J= 4.5, H-1), 4.05 (1H, m, H-3), 2.84 (1H, dm, J= 12.5, H-9), 2.56 (1H, dd, J= 13.5, 2.3, H-4a), 2.43 (1H, dd, J1= 13.4, 5.7, H-4P), 2.07 (1H, dt, J1= 13.5, 3.6, H-12), 1.21 (6H, s, H-26 y H-27), 0.94 (3H, d, J= 6.5, CH3-21).
Ejemplo 70. 18-Trideutero-1a ,25-dihidroxi-colecalciferol (50)
Se obtiene siguiendo la preparación de 18-trideutero-1a,25-dihidroxi-3-epi-colecalciferol (49), utilizando 47 (0.036 g, 0.052 mmol), MeLi (0.098 mL, 1.6 M, 0.156 mmol), TBAF (0.130 mL, 1 M, 0.130 mmol), obteniéndose 50 [0.018 g, 81% (dos pasos), sólido blanco]. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): 8 =6.32 (1H, d, J=11.0, H-6), 6.09 (1H, d, J=11.1, H-7), 5.29 (1H, s, H-19), 4.90 (1H, s, H-19), 4.35 (1H, m, H-1), 4.14 (1H, m, H-3), 1.17 (6H, s, H-26), 0.97 (3H, d, J= 6.4, H-21).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000037_0001
    donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3,
    R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2),
    cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3, al menos uno de R4 y R5 hidrógeno,
    X se selecciona de entre alquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heterociclo,
    R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo,
    W se selecciona entre -CO2Ra, -CONRaRb y -CN,
    A representa un enlace sencillo o doble,
    cada uno de P1, P2, P3 se selecciona independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo,
    con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo, o
    compuesto de fórmula (X), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000037_0002
    donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X y A son como se han definido para la fórmula (I), y
    cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo, con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo, donde X en la fórmula (I) y (X) está marcado isotópicamente.
    2. Compuesto de fórmula (la), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000038_0001
    donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula (Ib), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000038_0002
    donde R1, R2, R3, R4, R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula (Ic), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000038_0003
    donde R1, R2, R3, R5, R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula (Id), según la reivindicación 1, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000039_0001
    donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y X son como se han definido en la reivindicación 1, donde X está marcado isotópicamente, con la condición de que X en la fórmula (Id) no es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.
    Procedimiento para producir compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (III) en presencia de una base
    Figure imgf000039_0002
    donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W y A son como se han definido en la reivindicación 1, donde X está marcado isotópicamente.
    Procedimiento para producir los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento entre los compuestos (IV) y (V) en presencia de un catalizador
    Figure imgf000039_0003
    donde R1, R2, R4, R5, R6, X, W y A son como se han definido en la reivindicación 1, donde X está marcado isotópicamente, y
    Z se selecciona de entre haluro de indio, dialquilindio, diarillitio, alquilarilindio, haluro de cinc, dialquilboro o dialcoxiboro.
    Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II), a partir de los compuestos de fórmula (VIlla) o (VlIIb), que comprende
    Figure imgf000040_0001
    a) reducción de un grupo W de un compuesto de fórmula (Villa) o (VlIIb) a un grupo CH2OH,
    b) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a)
    c) elongación de la cadena lateral
    d) desprotección
    e) oxidación
    donde R7 se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiP1P2P3, arilalquilo, heterociclo, alquilacilo y arilacilo, y R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1, donde X está marcado isotópicamente.
    Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende además un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (Villa) o fórmula (Villb), que comprende la reducción (1,4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un ligando quiral,
    Figure imgf000040_0002
    donde para la fórmula (Villa) el ligando quiral se selecciona de (R)-1-[(Rp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiferc-butilfosfino, (R)-(-)-5,5’-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol, (R)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo y (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno,
    donde R6, R7, P1, P2, P3, X y W son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente, y para la fórmula (Villb) el ligando quiral se selecciona de (S)-1-[(Sp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfino, (S)-(-)-5,5’-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol, (S)-(-)-2,2’-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo y (S)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftaleno.
    Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende además un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IX), que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador y opcionalmente una base
    Figure imgf000040_0003
    donde X, W, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente,
    R8 se selecciona de alquilsulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato,
    M se selecciona de hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B(OP4)2, Sn(P4aP4bP4c),
    donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo, cada uno de P4a, P4b, P 4c se selecciona independientemente de alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo.
    Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende además un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (XI), que comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
    Figure imgf000041_0001
    b) y, cuando R8 es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto (XIII) y un agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base,
    c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente hidrazona y entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina,
    d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en condiciones ácidas y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato, donde X y R7 son como se han definido en la reivindicación 5.
    Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (XIV), que comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y
    Figure imgf000041_0002
    b) añadir una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a),
    donde X y R7 son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente.
    Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (XV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente reductor
    Figure imgf000041_0003
    donde R7 es como se ha definido en la reivindicación 5.
    Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (XVI), que comprende:
    a) proteger el grupo hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol,
    b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante,
    c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) usando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante.
    Compuesto de fórmula (Villa), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000042_0001
    donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente, con la condición de que X no es -CH3 o un compuesto de fórmula (Vliib), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000042_0002
    donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente.
    Compuesto de fórmula (IX), sus diastereoisómeros o sus enantiómeros, y/o derivado isotópico
    Figure imgf000042_0003
    donde R6, R7, X y W son como se han definido en la reivindicación 5, donde X está marcado isotópicamente.
    Compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 1, seleccionado de:
    18-trideutero 3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero 3-epi-26,27-dihomo-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-1 a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3-epi-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3-epi-26,27-dihomo-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-26,27-dihomo-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18.26.27- nonadeutero-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-16-en-1a,25-dihidroxivitamina D3
    18-trideutero-25-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
    18.26.27- nonadeutero-25-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-26,27-dihomo-25-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3
    18-trideuterovitamina D3
    18.26.27- nonadeuterovitamina D3
    18-trideutero-20-epi-vitamina D3
    18-trideutero-16-en-vitamina D3
    18.26.27- nonadeutero-16-en-vitamina D3
    18-trideutero-20-epi-16-en-vitamina D3
    18.26.27- nonadeutero-20-epi-16-en-vitamina D3 o un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
    18-trideutero-3-epi-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D 3
    18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero 3,20-diepi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butiléster-1a-hidroxivitamina D3
    18-trideutero-3-epi-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-3,20-diepi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-20-epi-25-terc-butiléster-vitamina D3
    18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butiléster-vitamina D3.
    15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 1.
    16. Uso de un compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la regulación de calcio y fósforo, para el tratamiento de cáncer o para tratar enfermedades del sistema inmune.
    17. Uso de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 14, como patrones internos en técnicas espectroscópicas.
    18. Compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (X) según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 14, donde se incorpora un marcador isotópico seleccionado de 11C, 13C, 14C o 3H para su uso como radiofármacos o donde se incorpora 11C, para su uso en técnicas radiofarmacológicas como tomografía de emisión de positrones (PET).
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