CN103180293A - 23-炔-维生素d3衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用作骨质疏松治疗剂的新型维生素D3衍生物。下式（1）所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，式1：
Figure 2011800515197100004DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基（各烷基的碳原子数为1～6）、或芳基羰基氧基烷基（芳基的碳原子数为6～10，烷基的碳原子数为1～6）；R2表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R2和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；R3表示碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R3和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；X表示氧原子或亚甲基，n表示1或2的整数。

Description

23-炔-维生素D3衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物有用的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、使用了它们的治疗剂、含有它们的药物组合物、以及它们的制造中间体。进一步详细地，涉及23-炔-维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、含有它们的药物组合物、和将它们作为有效成分的骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮、或皮炎的治疗剂、以及它们的制造中间体。
背景技术
活性型维生素D3衍生物调节由骨形成、骨破坏构成的骨重塑（骨回転），具有骨密度增加作用。因此，可作为有用的骨质疏松症的治疗剂来使用。但是对于这些活性型维生素D3衍生物、例如1α，25-二羟基维生素D3，骨密度增加量未必是令人满意的，当为了增加骨密度而增加给药量时，常见到下述病例，所述病例是与其说引起骨密度的进而增加，还不如说引起血清钙值的升高，并产生认为是临床上不优选的基准之一的、1mg/dL以上的血清钙值的升高，从而不能得到充分的骨密度增加作用的病例（国际公开WO01/62723号小册子）。
因此，迫切期望一种在血清钙值不升高的范围内，显示强力的骨密度增加作用的活性型维生素D3衍生物，到目前为止以这种衍生物的获取为目标，合成了数量众多的维生素D3衍生物，但尚未发现具有令人满意的特征（プロファイル）的衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供与以血中钙浓度升高作用为目的的药理作用背离的新型维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物。
另外，本发明的目的是提供含有这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分的骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮、或皮炎的治疗剂。
进一步地，本发明的目的是提供含有这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物而成的药物组合物。
进一步地，本发明的目的是提供用于制造这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物的合适的维生素D3衍生物的中间体。
本发明人等出于上述目的而进行了努力研究，结果得到以下的发明。
即，本发明是下式（1）所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物。
[化1]
Figure 2011800515197100002DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基（各烷基的碳原子数为1～6）、或芳基羰基氧基烷基（芳基的碳原子数为6～10，烷基的碳原子数为1～6）。R2表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R2和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基。R3表示碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R3和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基。X表示氧原子或亚甲基，n表示1或2的整数。
另外，本发明是包含上式（1）所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、和制药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明是含有上式（1）所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分的、选自骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮和皮炎中的一种以上的疾病的治疗剂。
进一步地，本发明是式（2）所示的维生素D3衍生物的制造中间体。
[化2]
Figure 813015DEST_PATH_IMAGE002
其中，R2、X和n与上式（1）中相同。另外R4表示上式（1）中的R1、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或苄基氧基甲基。R5表示羟基的保护基。
根据本发明，可以提供对于以骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮、皮炎等为代表的各种疾病的治疗是有效的新型维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物。另外，本发明的上式（2）所示的制造中间体对于制造本发明的维生素D3衍生物等是有用的。
具体实施方式
本发明中用语的定义如以下所述。
烷基是指直链、支链或环状的脂肪族烃基。作为碳原子数为1～6的烷基，具体的基团可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环己基。
作为烷基羰基氧基烷基，具体的基团可以列举叔丁基羰基氧基甲基。
作为芳基羰基氧基烷基，可以列举苯基羰基氧基甲基。
上式（1）中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基（各烷基的碳原子数为1～6）、或芳基羰基氧基烷基（芳基的碳原子数为6～10，烷基的碳原子数为1～6）。其中，优选是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，特别优选是氢原子或异丙基。作为烷基羰基氧基烷基，优选是叔丁基羰基氧基甲基。另外作为芳基羰基氧基烷基，优选是苯基羰基氧基烷基。
上式（1）中，R2表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R2和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基。其中，R2优选为氢原子或甲基、或在与另一R2和它们结合的碳原子形成环状烷基时，优选为环丙基。
上式（1）中，R3表示碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R3和它们结合的碳原子一起形成环状烷基。作为碳原子数为1～6的烷基，优选为甲基、乙基。另外，在与另一R3和它们结合的碳原子一起形成环状烷基时，优选为环戊基。
另外，上式（1）中，X表示氧原子或亚甲基。
另外，上式（1）中，n表示1或2的整数，特别优选n＝1。
作为本发明的式（1）所示的维生素D3衍生物的合适的具体例，可以列举下表所示的化合物。
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
[表1]
Figure 293937DEST_PATH_IMAGE004
本发明的维生素D3衍生物根据需要可转换为其药学上可接受的溶剂化物。作为这样的溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特别地，优选的溶剂可列举水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯。
另外，上式（2）中的R5表示羟基的保护基。作为羟基的保护基，可以列举甲氧基甲基、碳原子数为1～3的酰基（碳原子数中含有羰基碳）、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。其中优选的例子可以列举三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
另外，上式（2）中的R4表示上式（1）中的R1、或甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或苄基氧基甲基。其中优选是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基、叔丁基羰基氧基甲基、苯基羰基氧基烷基、或苄基氧基甲基。
另外上式（2）中，n表示1或2的整数，特别优选n＝1。
上式（1）所示的维生素D3衍生物的合成可以用任何方法进行，例如可以如下述方案1这样来进行。即，使化合物（2）和化合物（3）偶联后，将羟基的保护基去保护，以及根据需要将酯基水解，由此可以得到目的物（1）。
[化4]
上式中的化合物（1）、化合物（2）中的R1～R5与上式（1）、上式（2）同样。另外上式中化合物（3）的R3与上式（1）的R3同样。另外化合物（3）中的OPG表示被保护了的羟基。具体地，可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
在上述方案1中，R2为氢原子时，化合物（2）可以例如由文献（高山等，ビタミンD アナログ イン キャンサー プリベンション アンド テラピー、リーセント リザルツ イン キャンサー リサーチ（Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy、Recent Results in Cancer Research）、164卷、スプリンガー公司（Springer）、289-317页、2003年等）中记载的烯炔化合物（4）按照下述方案2进行合成。即，将（4）的伯羟基的保护基（叔丁基二甲基甲硅烷基；TBS基）选择性地去保护，得到化合物（5），将该羟基氧化而形成羧基，接着进行酯化，由此可以得到目的的（2）（R2＝TBS）。
[化5]
Figure 73674DEST_PATH_IMAGE006
另一方面，上述方案1中，R3为甲基时，化合物（3）可以如以下方案3这样来合成。
即，可以通过将文献记载（例如美国专利第4804502号说明书）中记载的化合物（6）溴亚甲基化来得到。
[化6]
另外，在上式（1）所示的维生素D3衍生物中，R2为氢原子的化合物除了用上述方案1以外，还可以用下述方案4所示的方法来合成。即，将方案2中的化合物（5）用新戊酰基保护来得到化合物（7），将其进行与方案1中的化合物（3）的偶联和A环2位取代基末端的羟基的去保护，由此得到化合物（8）。可以通过将所得的化合物的羟基氧化为羧酸，最后将所有的羟基保护基去保护来得到。
[化7]
Figure 531201DEST_PATH_IMAGE008
另外在上述方案1中，R2被取代时，在化合物（2）中，例如R2与另一R2和它们结合的碳原子形成环烷基时，与文献（高山等，ビタミンD アナログ イン キャンサー プリベンション アンド テラピー、リーセント リザルツ イン キャンサー リサーチ（Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy、Recent Results in Cancer Research）、164卷、スプリンガー公司（Springer）、289-317页、2003年等）中记载的烯-炔化合物（4）同样地，以市售的4，6-O-苯亚甲基-α-D-甲基-吡喃葡萄糖苷（9）为起始物质，进行环氧化后，在碱条件下进行环氧化物的开环，得到化合物（10）。在进行羟基的保护而得到化合物（11）后，进行苯亚甲基环的开环，进一步进行葡萄糖1位的还原，得到化合物（12）。接着，由二醇形成环氧化物，得到化合物（13），利用环氧化物与乙炔的反应而得到引入了三键部位的化合物（14）。通过进行羟基的适当的保护，可以获得化合物（15）。利用化合物（15）与上式方案1中记载的CD环中间体（3）的偶联和选择性的去保护，得到化合物（16），进一步将伯羟基氧化，而形成为羧酸后，进行去保护，由此可以获得目的化合物（1）。
[化8]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
含有本发明的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分的骨质疏松症等的治疗剂通过使用通常用于形成制剂的载体或赋形剂、其它的添加剂来制备。作为制剂用的载体或赋形剂，可以是固体或液体的任一者，可以列举例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、香油、可可脂、乙二醇等或其它常用的物质。施与可以是利用了片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服施与、或利用了静脉注射、肌注等的注射剂、栓剂、透皮等的非口服施与的任意方式。
本发明的治疗剂中的有效成分的治疗有效量根据给药途径、患者的年龄、性别、疾病的程度而有所不同，通常为0.01～10μg/天左右，给药次数通常为1～3次/天或者1～3次/周，优选以满足这样的条件的方式制备制剂。
实施例
以下通过实施例进而详细地说明本发明，但本发明不受此限定。另外，本发明中的简写符号如以下所述。  
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TES＝三乙基甲硅烷基
TESCl＝三乙基氯硅烷
TMS＝三甲基甲硅烷基
TMSCl＝三甲基氯硅烷
Piv＝新戊酰基
PivCl＝新戊酰氯
TBAF＝四丁基氟化铵
CSA＝（＋/-）-樟脑-10-磺酸
PDC＝重铬酸吡啶鎓
TBSOTf＝叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯
DIBAL＝二丁基氢化铝
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
TsCl＝对甲苯磺酰氯
Ts＝对甲苯磺酰基。
［实施例1］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-羧基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯（）-1,3,25-三醇（化合物C-1）的制造
[化9]
Figure 470207DEST_PATH_IMAGE012
（1）将文献（例如Kittaka等，ザ?ジャーナル?オブ?オーガニック?ケミストリー（J.Org.Chem.）、2004年、69卷、7463-7471页中）已知的化合物A-1（2.29 g, 4.11 mmol）溶解在乙醇（20 mL）中，在冰冷却下加入（＋/-）-樟脑-10-磺酸（954 mg, 4.11 mmol），在0℃搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液而终止反应，将反应液用乙酸乙酯稀释。将其用水、饱和食盐水洗涤，并使其用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=9/1）纯化，得到化合物A-2（1.64 g, 收率90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.88 (1H, m), 5.27-5.21 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.88-3.72 (5H, m), 3.45 (1H, dd, J = 5.4, 4.1 Hz), 3.00 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.50-2.46 (1H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.01 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.10 (9H, s), 0.07 (3H, s)。
（2）将（1）中得到的化合物A-2（1.0 g, 2.26 mmol）溶解在吡啶（10 mL）中，在0℃加入新戊酰氯（0.69 mL, 5.65 mmol）后，在室温下搅拌。加入无水甲醇（3 mL），在室温下进一步搅拌30分钟。加入甲苯并减压浓缩。在所得的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=9/1）纯化，得到化合物A-3（1.072 g, 收率90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.95 (1H, ddd, J = 17.0, 11.0, 6.0 Hz), 5.21 (1H, ddd, J = 17, 2.0, 1.0 Hz), 5.14 (1H, ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.32-4.28 (1H, m), 4.18-4.10 (2H, m), 3.86 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.81-3.74 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 5.4, 3.4 Hz), 2.49 (1H, dq, J = 17.0, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 16.9, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.87 (2H, dt, J = 14.0, 7.0 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (5H, s), 0.03 (3H, s)。
（3）将（溴甲基）三苯基溴化
Figure DEST_PATH_IMAGE013
（1.25 g, 2.87 mmol）溶解在四氢呋喃（7 mL）中，在氮气氛下冷却至0℃。向其中加入双（三甲基甲硅烷基）氨基钠（1.0 M 四氢呋喃溶液, 2.90 mL, 2.87 mmol），在冰冷却下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，将文献（例如Uskokovic等，美国专利第4804502号说明书）已知的化合物B-1（200 mg, 0.574 mmol）溶解在四氢呋喃（1.5 mL）中并添加。在-78℃搅拌1小时后，在0℃进一步搅拌1小时。在反应液中加入硅胶（2.5 g），在室温下剧烈搅拌10分钟后，进行セライト过滤。将所得的滤液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=9/1）纯化，得到化合物B-2（161 mg, 收率67%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.28-1.24 (20H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.58 (3H, s), 0.18 (9H, s)。
（4）将（3）中得到的化合物B-2（1.2 g, 2.82 mmol）溶解在四氢呋喃（10 mL）中，加入四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液, 4.23 mL, 4.23mmol），在50℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，用水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝19/1）纯化。将纯化物溶解在无水吡啶（10 mL）中，在氮气氛下冷却至0℃。向其中加入三乙基氯硅烷（0.944 mL, 5.70 mmol），升温至室温，搅拌2.5小时。将反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液、水，用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝99/1）纯化，得到化合物B-3（783 mg, 收率88%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.07-1.24 (19H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.57 (3H, s)。
（5）将（4）中得到的化合物B-3（783 mg, 1.67 mmol）和（2）中得到的化合物A-3（733 mg, 1.39 mmol）溶解在无水甲苯/三乙胺（1/1, 11.1 mL）中，加入四（三苯基膦）合钯（289 mg, 0.25 mmol），在氮气氛下，在105℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入二胺硅胶（富士シリシア公司制, 6 g）、正己烷（20 mL），在室温下搅拌1小时后，使用乙酸乙酯过滤。将所得的滤液进行减压浓缩，将残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝100/0→95/5）纯化。将所得的纯化物溶解在无水四氢呋喃（5.5 mL）、无水甲醇（4.6 mL）中，加入甲醇钠、甲醇溶液（0.91 mL, 5.46 mmol），回流1小时。加入饱和氯化铵水溶液，进行减压浓缩。在所得的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝100/0→50/50）纯化，得到化合物AB-1（609 mg, 收率67%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.30 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 4.46 (1H, brs), 4.05 (1H, m), 3.88-3.69 (4H, m), 3.36 (1H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.83-2.77 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.06-1.21 (21H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.93 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s)。
（6）将（5）中得到的化合物AB-1（427 mg, 0.514 mmol）溶解在无水二氯甲烷（5.2 mL）中，冷却至0℃后，添加Dess－Martin试剂（523 mg, 1.23 mmol），在冰冷却下搅拌2小时后，升温至室温，搅拌1小时。添加饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，使其用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得的残渣溶解在叔丁醇（21 mL）中，加入四氢呋喃（37 mL）和2-甲基-2-丁烯（6.47 mL），进行冰冷却。加入次氯酸钠（纯度80%, 580 mg, 5.14 mmol）和磷酸二氢钠?二水合物（400 mg, 2.57 mmol）的水溶液（7.3 mL），在冰冷却下搅拌45分钟。添加饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将进行减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝100/0→80/20）纯化，得到化合物AB-2（341 mg, 收率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.22 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, brs), 4.99 (1H, brs), 4.45 (1H, brs), 4.07 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36 (1H, brs), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.1, 1.5 Hz), 2.60-2.53 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.5, 3.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 2.07-1.21 (19H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.55 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.09 (6H, s), 0.07 (3H, s)。
（7）将（6）中得到的化合物AB-2（140 mg, 0.165 mmol）溶解在丙酮（1.65 mL）中，冷却至0℃后，添加盐酸（6N、0.332 mL）的丙酮稀释液（1.65 mL），在室温下搅拌4小时。添加正己烷（3.3 mL），用硅胶层析法（正己烷/丙酮＝1/1）、薄层硅胶层析法（正己烷/丙酮＝4/5）粗纯化，进一步用反相HPLC（A=0.1%甲酸/1%甲醇/4%乙腈/水 ; B=0.1%甲酸/5%水/19%甲醇/乙腈; 0-2min.: B=20%, 2-20min.: B=20%→98%, 20-25min.: B=98%, 25-30min.: B=20%）纯化，由此得到化合物C-1（34.9 mg, 收率42%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.36-3.58 (6H, m), 3.35 (1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz), 2.86-2.79 (1H, m), 2.72-2.57 (3H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 2.04-1.20 (19H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例2］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物C-2）的制造
[化10]
Figure 292669DEST_PATH_IMAGE014
（1）将实施例1（1）中得到的化合物A-2（1.45 g, 3.27 mmol）溶解在无水二甲基甲酰胺（15 mL）中，添加重铬酸吡啶鎓（6.17 g, 16.4 mmol），进行12小时搅拌。加入水，用乙醚萃取，将所得的有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（20%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到化合物A-4（0.82 g, 收率55%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.90 (1H, ddd, J = 17.0, 6.0, 11.0 Hz), 5.30-5.20 (2H, m), 4.33 (1H, ddt, J = 7.0, 3.0, 1.0 Hz), 3.96 (2H, td, J = 6.0, 1.2 Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.7 Hz), 2.63 (2H, td, J = 5.9, 1.9 Hz), 2.50-2.32 (2H, m), 2.02 (1H, t, J = 2.7 Hz), 0.91 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s)。
（2）将（1）中得到的化合物A-4（0.82 g, 1.79 mmol）溶解在无水甲醇（8 mL）中，添加浓硫酸（74 μL, 1.5 mmol），搅拌2.5小时。冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使所得的有机层用无水硫酸钠干燥。将进行了减压浓缩的残渣溶解在无水二氯甲烷中，在冰冷却下添加2，6-二甲基砒啶（1.01 mL, 9 mmol）、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯（1.65 mL, 7.2 mmol）后，在室温下搅拌1小时。添加无水甲醇（1.5 mL），在室温下进一步搅拌10分钟。添加正己烷/乙酸乙酯（9/1），用水洗涤，使所得的有机层用无水硫酸钠干燥。将进行了减压浓缩的残渣用硅胶柱层析法（3%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到化合物A-5（683.4 mg, 收率81%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.94 (1H, ddd, J = 10.0, 17.2, 6.5 Hz), 5.21 (1H, dt, J = 17.3, 1.3 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.0, 1.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 6.8, 3.4 Hz), 4.00-3.97 (1H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.48 (1H, dq, J = 16.8, 2.7 Hz), 2.35 (1H, dq, J = 17.0, 2.8 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.6 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（3）将（2）中得到的化合物A-5（47.0 mg, 0.1 mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（46.2 mg, 0.11 mmol）溶解在甲苯/三乙胺（1/1, 2 mL）中，添加四（三苯基膦）合钯（12.5 mg, 0.0108 mmol），在氮气氛下，在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，进行减压浓缩。将残渣用薄层硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝19/1）粗纯化。将所得的粗纯化物溶解在无水二氯甲烷/乙腈（1/1, 1 mL）中，在氮气氛下，在0℃添加四氟硼酸锂（78 mg, 0.8 mmol）、硫酸（1M 乙腈溶液, 0.08 mL, 0.08 mmol），搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取，将所得的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将进行减压浓缩而得的残渣用薄层硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝1/2）粗纯化，进一步用反相HPLC（A=95%水/乙腈 ; B=0.5%水/40%甲醇/乙腈 ; B=75%）纯化，由此得到化合物C-2（6.8 mg, 13%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.40 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.06-3.79 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.60 (7H, m), 2.24 (2H, dt, J = 18.8, 5.9 Hz), 2.02-1.96 (3H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.72-1.54 (6H, m), 1.51 (6H, s), 1.47-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
MS m/z 537.2 (M+23)+ 523.3 (M+18)+。
［实施例3］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-丙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物C-4）的制造
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE015
（1）将实施例2（1）中得到的化合物A-4（240 mg, 0.525 mmol）作为原料，将甲醇替换为丙醇，用与实施例2（2）同样的方法得到化合物A-6（18.5 mg, 收率27%）。
（2）使（1）中得到的化合物A-6（40.5 mg, 0.081mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（47 mg, 0.11mmol）为原料，利用与实施例2（3）同样的方法，得到化合物C-4（6.8 mg, 15%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.06-3.95 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 2.85-2.82 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.70-2.62 (4H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.03-1.98 (3H, m), 1.90-1.80 (3H, m), 1.70-1.64 (7H, m), 1.58-1.53 (4H, m), 1.51 (6H, s),1.48-1.45 (2H, m), 1.40-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (4H, t, J = 7.4 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例4］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-（1-甲基）乙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物C-5）的制造
[化12]
（1）将实施例2（1）中得到的化合物A-4（240 mg, 0.525 mmol）作为原料，将甲醇替换异丙醇,利用与实施例2（2）同样的方法得到化合物A-7（157.4 mg, 收率60%）。
（2）将（1）中得到的化合物A-7（35 mg, 0.07mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（44 mg, 0.11mmol）作为原料，利用与实施例2（3）同样的方法，得到化合物C-5（6.8 mg, 17%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.09-5.02 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.05-3.78 (3H, m), 3.35 (1H, dd, J = 7.7, 3.3 Hz), 2.85-2.58 (6H, m),2.28-1.53 (18H, m), 1.51 (6H, s), 1.46-1.30 (5H, m), 1.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例5］
（5Z，7E）-（1S，2S，3R，20R）-2-（2-羧基丙基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物D-1）的制造
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
（1）将由文献（例如Saito等，四面体（Tetrahedron）、2004年、60卷、7951-7961页））已知的化合物（3R，4R，5S）-3，5-双［（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基］-4-［3-｛（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基｝丙基］辛-1-烯-7-炔用与实施例1（1）同样的方法得到的化合物A-8（0.72 g, 1.69 mmol）溶解在二氯甲烷（6.8 mL）中，在0℃添加三乙胺（0.47 mL, 3.37 mmol）、盐酸三甲基胺（16 mg, 0.169 mmol）、对甲苯磺酰氯（0.48 g, 2.53 mmol），在室温下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣溶解在二甲基甲酰胺（3 mL）中，加入氰化钠（199 mg, 4.06 mmol）、碘化钠（380 mg, 2.53 mmol），在50℃搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，得到作为粗品的化合物A-9。将其溶解在四氢呋喃（5 mL）中，添加四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液, 5.07 mL, 5.07 mmol），在60℃搅拌1小时。添加乙酸乙酯，用水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣溶解在二甲基甲酰胺（5 mL）中，在0℃添加咪唑（460 mg, 6.76 mmol）、二甲基氨基吡啶（21 mg, 0.169 mmol）、三乙基氯硅烷（0.851 mL, 5.07 mmol），在50℃搅拌40分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（1%乙酸乙酯/正己烷→2%乙酸乙酯/正己烷→5%乙酸乙酯/正己烷→10%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到化合物A-10（531.3 mg, 收率72%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（2）将（1）中得到的化合物A-10（449.4 mg, 1.03 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，在-78℃冷却下，加入二异丁基氢化铝（1M 甲苯溶液, 2.08 mL, 2.08 mmol），在-78度搅拌50分钟。加入无水甲醇（0.3 mL），在室温下搅拌20分钟，进一步加入饱和酒石酸钠钾水溶液，搅拌10分钟。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣溶解在四氢呋喃（6.9 mL）中，加入叔丁醇（6.9 mL）和2-甲基-2-丁烯（4.5 g），进行冰冷却。加入次氯酸钠（931 mg, 10.3 mmol）和磷酸二氢钠（803 mg, 5.15 mmol）的水溶液（6.9 mL），搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝100/1 → 50/1→ 20/1→ 10/1→ 5/1→ 2/1）纯化，得到化合物A-11（220 mg, 47%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（3）将（2）中得到的化合物A-11（126.6 mg, 0.278 mmol）溶解在二甲基甲酰胺（1.2 mL）中，在0℃冷却下添加三乙胺（0.126 mL, 0.9 mmol），搅拌40分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。将进行减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝95/5）纯化，得到化合物A-12（126.5 mg, 79%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（4）将（3）中得到的化合物A-12（46 mg, 0.08 mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（47 mg, 0.1 mmol）溶解在甲苯/三乙胺（1/1, 2 mL）中，添加四(三苯基膦)合钯（12 mg, 0.01 mmol），在氮气氛下，在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，进行减压浓缩。将残渣用薄层硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝19/1）粗纯化。将所得的粗纯化物溶解在丙酮中，添加盐酸（6N, 0.1 mL, 0.6 mmol），在0℃搅拌50分钟，进一步添加盐酸（6N, 0.2 mL, 1.2 mmol），在室温下搅拌40分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将所得的残渣用ボンドエリュートSI（バリアン制 正己烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙酸＝99/1）粗纯化。进一步将粗纯化物用反相HPLC（A=95%水/乙腈 ; B=0.5%乙酸/5%水/乙腈 ; B=65%）纯化，由此得到化合物D-1（14.6 mg, 36%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s)。
［实施例6］
（5Z，7E）-（1S，2S，3R，20R）-2-（2-（1，1-二甲基）乙氧基羰基丙基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物D-6）的制造
[化14]
Figure 381772DEST_PATH_IMAGE018
（1）将实施例5（1）中得到的化合物A-9（565 mg, 1.29 mmol）溶解在二氯甲烷中，在-78℃冷却下加入二异丁基氢化铝（1M 甲苯溶液, 2 mL, 2 mmol），在-78度搅拌2小时。加入无水甲醇（1 mL），在室温下搅拌20分钟，进一步加入饱和酒石酸钠钾水溶液，搅拌10分钟。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣溶解在四氢呋喃（18.3 mL）中，加入叔丁醇（18.3 mL）和2-甲基-2丁烯（6 mL），进行冰冷却。加入次氯酸钠（1.47 g, 13 mmol）和磷酸二氢钠（1.01 g, 6.5 mmol）的水溶液（5 mL），搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝9/1 → 7/1→ 5/1）纯化，得到化合物A-13（233.7 mg, 38%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 17.2, 1.1 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.0, 2.0, 1.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.85-1.65 (3H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.89 (19H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（2）在（1）中得到的化合物A-13（228.4 mg, 0.5mmol）中加入甲苯（5 mL），加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛（1.1 mL, 4 mmol），在80℃搅拌1小时。添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶层析法（3%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到化合物A-14（118.5 mg, 46%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83 (1H, ddd, J = 17.0, 10.0, 7.0 Hz), 5.15 (1H, dq, J = 17.2, 1.0 Hz), 5.10 (1H, dq, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 4.00 (1H, td, J = 6.2, 3.8 Hz), 2.39 (2H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 2.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.79-1.63 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.40-1.20 (4H, m), 0.89 (18H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（3）将（2）中得到的化合物A-14（59.6 mg, 0.12 mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（60 mg, 0.14 mmol）溶解在甲苯/三乙胺（1/1, 2 mL）中，添加四（三苯基膦）合钯（17 mg, 0.0147 mmol），在氮气氛下，在110℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，进行减压浓缩。将残渣用薄层硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝19/1）粗纯化。将所得的粗纯化物溶解在四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液, 0.84 mL, 0.84mmol），在60℃搅拌2小时。添加乙酸乙酯，用水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。进行减压浓缩，将所得的残渣用薄层硅胶层析法（正己烷/乙酸乙酯＝1/1）粗纯化，进一步用反相HPLC（A=95%水/乙腈 ; B=0.5%水/40%甲醇/乙腈 ; B=85%）纯化，由此得到化合物D-6（5.0 mg, 7%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 4.0 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.30-2.20 (4H, m), 2.05-1.96 (3H, m), 1.88 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.81-1.64 (8H, m), 1.56 (6H, dt, J = 15.3, 4.5 Hz), 1.51 (6H, s), 1.49-1.46 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s), 0.54 (3H, s)。
［实施例7］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（（叔丁基羰基氧基）甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物C-7）的制造
[化15]
Figure DEST_PATH_IMAGE019
（1）将实施例2（1）中得到的化合物A-4（164.3 mg, 0.360 mmol）溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺（1.2 mL）中，冷却至0℃，加入三乙胺（0.15 mL, 1.08 mmol）、新戊酰氧基甲基氯（
Figure DEST_PATH_IMAGE021
）（0.104 mL, 0.719 mmol），在室温下搅拌1小时。1小时后，加入碘化钠（150 mg, 1.008 mmol）, 碳酸钾（140 mg, 1.008 mmol），在50℃进一步加热搅拌30分钟。冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯＝5/1）纯化，得到化合物A-15（158.0 mg, 收率77%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.98-5.90 (1H, m), 5.76 (2H, s), 5.21 (1H, dt, J = 17.32, 1.46 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 10.37, 1.10 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.00, 3.00 Hz), 4.02-3.82 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 5.61, 3.41 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 16.83, 2.68, 5.50 Hz), 2.34 (1H, ddd, J = 16.83, 2.76, 5.50 Hz), 1.96 (1H, t, J = 2.68 Hz), 1.21 (9 H, s), 0.90 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（2）使（1）中得到的化合物A-15（40 mg, 0.07mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（36 mg, 0.085mmol）为原料，利用与实施例2（3）同样的方法得到化合物C-7（7.8 mg, 18%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.47 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.22 Hz), 5.81-5.76 (2H, m), 5.39 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.09 (1H, d, J = 2.20 Hz), 4.44 (1H, s), 4.04-3.95 (2H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.57 (6H, m), 2.28-1.81 (8H, m), 1.59-1.24 (16H, m), 1.23 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例8］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（（苯基羰基氧基）甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物C-8）的制造
[化16]
Figure 739066DEST_PATH_IMAGE022
将实施例2（1）中得到的化合物A-4（175 mg, 0.383 mmol）作为原料，将实施例7（1）中的新戊酰氧基甲基氯替换为苯甲酰氧基甲基氯，与实施例7（1）同样地进行，得到化合物A-16后，将化合物A-16（41.3 mg, 0.07 mmol）和实施例1（3）中得到的化合物B-2（34 mg, 0.08 mmol）作为起始物质，与实施例7（2）同样地，得到化合物C-8（4.9 mg, 11%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09-8.07 (2H, m), 7.62-7.44 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.05-6.01 (3H, m), 5.38 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.07 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.44 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.05-3.97 (2H, m), 3.87-3.82 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 7.56, 3.17 Hz), 2.85-2.64 (4H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.05-1.53 (9H, m), 1.49-1.24 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.34 Hz), 0.55 (3H, s)。
［实施例9］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（（2-羧基-2，2－桥亚乙基）乙氧基）-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物E-1）的制造
[化17]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
（1）将文献（例如Kittaka等，ザ?ジャーナル?オブ?オーガニック?ケミストリー（J.Org.Chem.）、2004年、69卷、7463-7471页中）记载的化合物A-17（6.03 g, 22.8 mmol）溶解在N-甲基吡咯烷酮（60 mL）中，添加叔丁醇钾（11.88 g, 114 mmol），在130度加热搅拌4小时。冷却至室温，添加水（240 mL），添加ダイヤイオンHP-20SS（三菱化学制、30 g（干燥重量）），在室温下搅拌一夜。进行过滤，将固体用饱和氯化铵水溶液（100 mL）、水（200 mL）洗涤，用丙酮（500 mL）洗脱。将洗脱液减压浓缩,用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将使有机层减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯＝1/4）纯化，得到化合物A-18（1.78 g, 21%）。
1H NMR（CDCl3）δ: 7.51-7.36 (5H, m), 5.54 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.40-4.29 (2H, m), 4.08 (1H, t, J = 4.27 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.27, 2.68 Hz), 3.93 (1H, br s), 3.83-3.75 (3H, m), 3.60-3.50 (3H, m), 3.41 (3H, s), 0.59-0.41 (3H, m)。
（2）将（1）中得到的化合物A-18（2.97 g, 8.10 mmol）溶解在无水吡啶（30 mL）中，冷却至0℃，添加新戊酰氯（1.15 mL, 9.32 mmol），在相同温度下搅拌1小时。添加无水甲醇（3 mL），在室温下搅拌5分钟，进行减压浓缩。溶解在甲苯中，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩、干燥。将该粗品溶解在无水二氯甲烷（20 mL）中，冷却至0℃，添加2，6-二甲基吡啶（1.3 mL, 11.6 mmol）、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯（2.14 mL, 9.32 mmol）后，在室温下搅拌1小时。添加无水甲醇（5 mL）后，进行减压浓缩。溶解在甲苯中，用水洗涤后，使有机层用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩了的残渣用硅胶柱层析法（5%乙酸乙酯/正己烷→10%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到化合物A-19（3.19 g, 收率69%）。
1H NMR（CDCl3）δ: 7.49-7.34 (5H, m), 5.56 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.29-4.25 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 11.22 Hz), 3.98-3.92 (3H, m), 3.75 (1H, t, J = 12.08 Hz), 3.65 (1H, t, J = 2.68 Hz), 3.56 (2H, dd, J = 29.76, 9.51 Hz), 3.35 (3H, s), 1.19 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.61-0.51 (4H, m), 0.10 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
（3）将（2）中得到的A-19（3.17 g, 5.61 mmol）溶解在环己烷（63 mL）中，添加碳酸钡（775 mg, 3.92 mmol）、过氧化苯甲酰（136 mg, 0.56 mmol）、N-溴琥珀酰亚胺（1.21 g, 6.73 mmol），加热回流1小时。冷却后，进行セライト过滤，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将有机层进行减压浓缩，得到粗品（4.0 g）。将该粗品溶解在1-丙醇（36 mL）和水（4 mL）的混合溶剂中，添加活性化了的锌（7.38 g, 112.2 mmol）和氰基硼氢化钠（1.42 g, 22.4 mmol），加热回流1小时。冷却后，进行セライト过滤，将固体用1-丙醇洗涤后，将液体进行减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将使有机层减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯＝90/10 → 80/20）纯化，得到化合物A-20（1.50 g, 收率 50%）。
1H NMR（CDCl3）δ: 8.05-8.02 (2H, m), 7.59-7.43 (3H, m), 6.11 (1H, ddd, J = 11.00, 17.32, 6.00 Hz), 5.78-5.75 (1H, m), 5.41 (1H, dt, J = 17.32, 1.34 Hz), 5.30 (1H, dt, J = 10.49, 1.22 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.47 Hz), 3.96-3.93 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11.47, 5.12 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.50 (1H, d, J = 9.76 Hz), 1.18 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.55 (4H, t, J = 1.95 Hz), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s)。
（4）使（3）中得到的A-20（2.41 g, 4.5mmol）溶解在乙腈（25 mL）中，以三乙胺（1.26 mL, 9 mmol）、三甲基胺盐酸盐（86 mg, 0.9 mmol）、对甲苯磺酰氯（1.30 g, 6.8 mmol）的顺序添加，在室温下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，进行减压浓缩，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将该粗品（3.31 g）溶解在四氢呋喃（18 mL）中，添加四丁基氟化铵（1M 四氢呋喃溶液, 13.5 mL, 13.5mmol），加热回流1.5小时。冷却后，进行减压浓缩后，用甲苯稀释，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯＝90/10）纯化，得到化合物A-21（851 mg, 收率 47%）。
1H NMR（CDCl3）δ: 8.06-8.02 (2H, m), 7.61-7.44 (3H, m), 6.10-6.01 (1H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J = 17.24, 1.34 Hz), 5.32 (1H, dt, J = 10.57, 1.22 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 27.32, 11.22 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.24 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 7.32, 5.37 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 4.39 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 4.88, 2.93 Hz), 1.19 (9H, s), 0.55 (4H, s)。
（5）将三甲基甲硅烷基乙炔（1.62 mL, 11.5 mmol）的四氢呋喃溶液（3 mL）处于氮氛围下，将溶液用干冰-丙酮冷却。向其中添加正丁基锂的己烷溶液（2.64 M, 3.97 mL, 10.5 mmol），搅拌45分钟。向其中添加（4）中得到的化合物A-21（846 mg, 2.1 mmol）的四氢呋喃溶液（6 mL）、三氟硼烷-乙醚络合物（0.343 mL, 2.73 mmol），在干冰-丙酮冷却下搅拌2小时,在0℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，恢复至室温，用乙酸乙酯稀释。将溶液以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水的顺序洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将有机层进行减压浓缩。将所得的残渣溶解在无水甲醇（10 mL）中，加入甲醇钠（870 mg, 6.3 mmol），在50℃加热搅拌1小时。冷却后，进行减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将有机层进行减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯＝60/40 → 50/50 → 35/65）纯化，得到化合物A-22（311.5 mg, 收率62%）。
1H NMR（CDCl3）δ: 5.57 (1H, ddd, J = 17.00, 11.00, 6.00 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 17.00, 1.70 Hz), 4.73 (1H, dt, J = 11.00, 1.70 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 3.51 (1H, ddd, J = 8.42, 5.73, 2.07 Hz), 3.16 (1H, d, J = 9.50 Hz), 3.05 (1H, d, J = 9.50 Hz), 2.85 (2H, dd, J = 4.63, 2.20 Hz), 2.12-1.92 (2H, m), 1.85 (1H, t, J = 2.68 Hz)。
（6）将（5）中得到的化合物A-22（534.4 mg, 2.26 mmol）溶解在无水吡啶（7.5 mL）中，在0℃加入新戊酰氯（0.276 mL, 2.26 mmol），在相同温度下搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液。用甲苯稀释，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得的残渣溶解在无水二氯甲烷（10 mL）中，在0℃加入2，6-二甲基吡啶（1.1 mL, 9.22 mmol）、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯（1.7 mL, 7.55 mmol），在相同温度下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯＝99/1→85/15）纯化，得到化合物A-23（1.08 g, 收率91%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.00-5.91 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 17.32 Hz), 5.13 (1H, d, J = 11.00 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 7.07, 3.90 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 19.03, 11.22 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.73, 5.85 Hz), 3.64 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.45 (1H, d, J = 9.76 Hz), 3.39 (1H, t, J = 4.27 Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 16.83, 6.00, 3.00 Hz), 2.36 (1H, ddd, J = 16.71, 6.10, 2.56 Hz), 1.95 (1H, t, J = 2.56 Hz), 1.19 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.55-0.48 3H, m), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
（7）将（6）中得到的化合物A-23（70 mg, 0.15 mmol）和实施例1（4）中得到的化合物B-3（69 mg, 0.16 mmol）作为起始物质，与实施例1（5）同样地使其反应，由此得到化合物AB-3（48.1 mg, 37.4%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.18 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.47 Hz), 5.32 (1H, s), 5.01 (1H, s), 4.47 (1H, s), 4.03 (1H, q, J = 4.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 9.03 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.10, 4.03 Hz), 3.46-3.39 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 9.51 Hz), 3.21 (1H, br s), 2.80 (1H, t, J = 7.81 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.42 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.34, 3.42 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 13.66, 4.15 Hz), 2.05-1.84 (4H, m), 1.66-1.49 (12H, m), 1.43-1.30 (4H, m), 1.07 (4H, d, J = 6.59 Hz), 0.98-0.83 (36H, m), 0.82-0.81 (2H, m), 0.70-0.64 (9H, m), 0.57-0.54 (6H, m), 0.51-0.36 (6H, m), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s)。
（8）将（7）中得到的化合物AB-3（48.1 mg, 0.056 mmol）作为原料，用与实施例1（6）同样的方法进行处理。将该反应物（28.5 mg, 0.0327 mmol）溶解在无水二氯甲烷/乙腈（1/1 1 mL）的混合溶剂中，冷却至0℃后，添加对甲苯磺酸一水合物（31 mg, 0.163 mmol）、四氟硼酸锂（30 mg, 0.327 mmol），在相同温度下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩而得的残渣用薄层硅胶层析法（乙酸乙酯/丙酮＝9/1+0.5%乙酸）粗纯化，进一步地用反相HPLC（A=95%水/乙腈 ; B=0.5%水/40%甲醇/乙腈 ; B=85%）纯化，由此得到化合物E-1（4.9 mg, 16.6%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 11.22 Hz), 6.01 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 1.46 Hz), 4.48 (1H, d, J = 2.68 Hz), 4.06-3.82 (2H, m), 3.55-3.25 (2H, m), 2.88-2.60 (2H, m), 2.28-1.54 (13H, m), 1.42-1.20 (10H, m), 1.10-1.08 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.91 (3H, d, J = 4.88 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例10］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-羧基乙氧基）-26，27-二甲基-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物F-1）的制造
[化18]
（1）将三甲基甲硅烷基乙炔（1.84 mL, 13.0 mmol）溶解在1，4-二噁烷（15 mL）中，在氩气氛下，一边在冰浴中冷却一边用10分钟滴加正丁基锂（1.59 M 正己烷溶液, 8.18 mL, 13.0 mmol）。向其中添加将由Tanaka等的方法（国际公开WO98/58909说明书）合成的化合物B-4（1.91 g, 4.33 mmol）溶解在1，4-二噁烷（10 mL）中而成的物质,在110℃加热回流24小时。冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用正己烷萃取。将所得的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥，将其进行减压浓缩。将残渣溶解在四氢呋喃-甲醇（1 : 1, 20 mL）中，添加碳酸钾（718 mg, 5.20 mmol），在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水后，用正己烷萃取，将所得的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥。进行减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷）纯化，得到化合物B-5（1.14 g, 收率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.25 (1H, dt, J = 16.6, 3.0 Hz), 2.10-1.88 (5H, m), 1.72-1.25 (9H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.58 (3H, s)ppm。
（2）将（1）中得到的化合物B-5（301 mg, 1.02 mmol）溶解在四氢呋喃（10 mL）中，在氩氛围下，一边冷却至-78℃一边滴加正丁基锂（1.59 M 正己烷溶液, 0.673 mL, 1.02 mmol），搅拌30分钟。向其中添加3-戊酮（0.216 mL, 2.04 mmol），在-78℃的状态下搅拌1小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，升温至室温。将反应液用乙酸乙酯萃取，将所得的有机层用饱和食盐水洗涤，使其用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=9 / 1）纯化，得到化合物B-6（205 mg, 收率53%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.39 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.44 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.11-4.07 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J = 7.4, 3.3 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.29-2.20 (3H, m), 2.15-1.83 (6H, m), 1.70-1.22 (14H, m), 1.08-1.01 (9H, m), 0.55 (3H, s) ppm。
（3）将（2）中得到的化合物B-6（396 mg, 1.04 mmol）溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺（4 mL）中，添加三乙基氯硅烷（0.283 mL, 1.68 mmol）、咪唑（152 mg, 2.23 mmol）、4-二甲基氨基吡啶（27 mg, 0.22 mmol），在50℃加热搅拌1小时。冷却至室温，添加无水甲醇（1 mL），搅拌30分钟。用甲苯稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将使有机层减压浓缩而得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=90/10）纯化，得到化合物B-7（454.8 mg, 收率88%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.91-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.54 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 16.58, 6.83 Hz), 2.02-1.88 (4H, m), 1.71-1.58 (9H, m), 1.54-1.24 (7H, m), 1.08 (3H, d, J = 8.00 Hz), 0.98-0.91 (22H, m), 0.73-0.64 (9H, m), 0.58 (3H, s), 0.52 (2H, q, J = 7.97 Hz)。
（4）将实施例2（1）中得到的化合物A-4（457 mg, 1 mmol）溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺（5 mL）中，添加三乙胺（0.421 mL, 3 mmol）、氯甲基苄基醚（0.276 mL, 2 mmol），在0℃搅拌1小时45分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱层析法（正己烷/乙酸乙酯=95/5）纯化，得到化合物A-24（485 mg, 收率84%）。
（5）将（3）中得到的化合物B-7（44 mg, 0.09 mmol）和（4）中得到的化合物A-24（43 mg, 0.075 mmol）作为起始原料，按照实施例5（4）记载的方法，进行偶联反应和去保护反应。所得的反应粗品用薄层硅胶层析法（乙酸乙酯/丙酮＝4/1+乙酸（1.5v/v%））粗纯化后，进一步用反相HPLC（A=95%水/乙腈 ; B=0.5%水/40%甲醇/乙腈 ; B=75%）纯化，由此得到化合物F-1（4.7 mg, 12%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.37 (1H, d, J = 1.46 Hz), 5.08 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.47 (1H, d, J = 2.93 Hz), 4.08-3.94 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 8.17, 3.05 Hz), 2.83 (1H, d, J = 12.20 Hz), 2.69-2.60 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.98 (2H, d, J = 11.71 Hz), 1.91-1.80 (1H, m), 1.72-1.24 (16H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.34 Hz), 1.03 (8H, t, J = 7.44 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例11］
（5Z，7E）-（1R，2S，3R，20R）-2-（2-羧基乙氧基）-26，27-失碳-25-环戊基-23-炔-9，10-开环-5，7，10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇（化合物F-2）的制造
[化19]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
（1）将实施例10（1）中得到的化合物B-5（442 mg, 1.5 mmol）作为起始物质，按照与实施例10（2）同样的方法，得到化合物B-8和环戊酮的混合物（427.2 mg）。将该粗品作为起始物质，使用无水N，N-二甲基甲酰胺（4.5 mL）、三乙基氯硅烷（0.283 mL, 1.68 mmol）、咪唑（152 mg, 2.23 mmol）、4-二甲基氨基吡啶（27 mg, 0.22 mmol），利用与实施例10（3）同样的方法，得到化合物B-9（506.2 mg, 收率68%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.65 (1H, s), 2.92-2.85 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.46, 3.29 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 16.10, 6.83 Hz), 2.02-1.57 (19H, m), 1.54-1.26 (7H, m), 1.07 (4H, d, J = 7.56 Hz), 0.98-0.91 (15H, m), 0.73-0.63 (8H, m), 0.57 (3H, s), 0.52 (3H, q, J = 7.97 Hz)。
（2）将（1）中得到的化合物B-9（44 mg, 0.09 mmol）和实施例10（4）中得到的化合物A-24（43 mg, 0.075 mmol）作为起始物质，利用与实施例10（5）同样的方法，得到化合物F-2（2.0 mg, 收率5%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J = 10.98 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.98 Hz), 5.36 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.46 (1H, s), 4.10-3.93 (2H, m), 3.78 (1H, br s), 3.30 (1H, d, J = 6.59 Hz), 3.07-2.62 (9H, m), 2.30-2.19 (2H, m), 2.05-1.24 (25H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.59 Hz), 0.54 (3H, s)。
［实施例12］
VDR亲和性评价
VDR的评价使用市售的测定评价试剂盒、例如インビトロジェン公司售卖的ポーラースクリーン ビタミンD レセプター コンペティター アッセイ レッド（POLARSCREEN VITAMIN D RECEPTOR COMPETITOR ASSAY，RED （invitrogen） Cat.No.PV4569），按照以下的步骤进行评价。
在384孔黑板中每2孔各添加化合物溶液10μL。在各孔中各自添加10μL试剂盒中含有的VDR/Fluoromone VDR Complex，使其在室温下反应2小时。2小时后，测定荧光偏振，评价亲和性。
应予说明，亲和性用以1，25-（OH）2-维生素D3的亲和性设为1时的相对值（1/X）来评价。
[表2]
本发明中得到的化合物被确认具有强的VDR亲和性。特别地，确认化合物C-1、化合物D-1具有非常强的VDR亲和性。
［实施例13］
人成骨细胞（HOS细胞）中的VDR转录活性
（1）报告载体如下来构建，即，使用pGL3载体（promega公司），将由文献已知的方法（Ozono等，ザ?ジャーナル?オブ?バイオロジカル?ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry ）、265卷、21881-21888页、1990年）得到的人骨钙素基因启动子部分的序列利用由HOS细胞（由ATCC获得）获取的cDNA克隆，并组入到荧光素酶基因的上游中。表达载体通过在pCDNA3载体（Invitrogen公司）中插入编码人VDR和人RXR的DNA序列来构建。HOS细胞用含有10%FBS的DMEM培养基在37℃、5%CO2的条件下培养，每2天或3天进行传代。
（2）将传代培养了的细胞离心回收，使其在无血清、不含酚红的DMEM培养基中以4×105cells/ml的密度分散，在96孔板中以0.1mL/孔接种。在该体系中，使用Lipofectamine2000（Invitrogen公司）试剂将（1）中记载的各种载体以每孔0.05mL的量添加。在37℃孵育3小时后，在各孔中各添加2μL各种浓度的受试化合物的乙醇溶液或作为对照的乙醇。在37℃孵育24小时后，去除培养基，将细胞用PBS（-）洗涤一次后，使用DualGlo-荧光素酶分析试剂盒（Promega公司）通过照度计（ベルトールド公司）测定荧光素酶活性。
其结果表明本发明的化合物都具有EC50值为20nM以下的转录活性。进一步地，表明对于化合物C-1、C-2、D-1、E-1、F-1、F-2，具有EC50值为0.2nM以下的转录活性。特别地，表明对于化合物D-1、F-1、F-2，具有EC50值为0.02nM以下的转录活性。
［实施例14］
骨质疏松症模型（卵巢摘除）大鼠中的骨密度增强作用（比较试验）
将12周龄的SD系雌性大鼠（チャールズリバージャパン）的两侧卵巢摘除，放置4周后，将本发明的化合物、以及国际公开WO01/62723号小册子中记载的2α-（3-羟基丙基）氧基ー1α，25-二羟基维生素D3分别口服施与4周，一周施与5次。最后施与24小时后，在醚麻醉下进行采血，使其安乐死。在麻醉下，使用双重X射线骨盐量测定装置（QDR-2000，HOLOGIC）测定第4第5腰椎的骨密度。为了进行比较，对于假手术（sham）组（进行剖腹手术，但不摘除卵巢，不进行试验化合物的施与）和卵巢摘除（OVX）组（摘除卵巢，但不进行试验化合物的施与），也在解剖时进行腰椎的骨密度的测定。另外，还进行各组中的血清中的钙浓度的测定。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE027
[表4]
Figure 410722DEST_PATH_IMAGE028
通过实施手术，可以确认OVX组的骨密度与假手术组（sham）组相比降低。通过施与维生素D衍生物，可以确认骨密度的恢复。但是，对于国际公开WO01/62723号小册子中记载的2α-（3-羟基丙基）氧基ー1α，25-二羟基维生素D3施与组，与骨密度的增加一起，血中钙值升高，在为了使骨密度为sham组以上而需要的施与量（25ng/kg）中，血清钙值升高幅度大大上升，为1mg/dL以上。
另一方面，对于本发明的化合物，可知其血清钙值与OVX的血清钙值相比，升高范围在1mg/dL以下的范围内，可使骨密度增强至与sham组同等以上的骨密度。
由以上结果可知，本发明的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物与目前报道的维生素D3衍生物相比，具有优异的对骨的作用。
产业上的可利用性
本发明的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物可用作药物。

Claims (13)

1.下式（1）所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，
[化1]
其中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基（各烷基的碳原子数为1～6）、或芳基羰基氧基烷基（芳基的碳原子数为6～10，烷基的碳原子数为1～6）；R2表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R2和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；R3表示碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R3和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；X表示氧原子或亚甲基，n表示1或2的整数。
2.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，X表示氧原子。
3.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，X表示亚甲基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，n为1。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R2表示氢原子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R1表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔丁基羰基氧基甲基、或苯基羰基氧基甲基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R2表示氢原子，n为1。
8.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R1表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔丁基羰基氧基甲基、或苯基羰基氧基甲基，R2表示氢原子、或与另一R2和它们结合的碳原子一起形成环丙基，R3表示甲基、乙基、或与另一R3和它们结合的碳原子一起形成环丙基，X表示氧原子或亚甲基，n＝1。
9.下述任一维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物：
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-羧基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-乙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-丙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-（1-甲基）乙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-（1，1-二甲基）乙氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（（叔丁基羰基氧基）甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（（苯基羰基氧基）甲氧基羰基乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-羧基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-甲氧基羰基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-乙氧基羰基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-丙氧基羰基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-（1-甲基）乙氧基羰基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1S,2S,3R,20R）-2-（2-（1，1-二甲基）乙氧基羰基丙基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（（2-羧基-2,2－桥亚乙基）乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（（2-羧基-2,2―二甲基）乙氧基）-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-羧基乙氧基）-26，27-二甲基-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇
（5Z,7E）-（1R,2S,3R,20R）-2-（2-羧基乙氧基）-26，27-失碳-25-环戊基-23-炔-9,10-开环-5,7,10（19）-胆甾三烯-1,3,25-三醇。
10.药物组合物，其包含权利要求1～9中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、和制药学上可接受的载体。
11.选自骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮和皮炎中的一种以上疾病的治疗剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的疾病的治疗剂，其中，疾病为骨质疏松症。
13.下式（2）所示的化合物，
[化2]
Figure 427868DEST_PATH_IMAGE002
其中，R2、X和n与上式（1）相同，另外R4表示上式（1）中的R1、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或苄基氧基甲基；R5表示羟基的保护基。
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