JP2003506435A - 新規ビタミンｄ類縁体 - Google Patents

新規ビタミンｄ類縁体

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JP2003506435A
JP2003506435A JP2001515296A JP2001515296A JP2003506435A JP 2003506435 A JP2003506435 A JP 2003506435A JP 2001515296 A JP2001515296 A JP 2001515296A JP 2001515296 A JP2001515296 A JP 2001515296A JP 2003506435 A JP2003506435 A JP 2003506435A
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ethyl
triene
secopregna
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クラウス・アーエ・スベンスゴード・ブレッティング
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Leo Pharma AS
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式I（式中、Rは水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、または任意に(C 1〜C3)アルキル、Fおよびフェニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上のにより置換されていてよい(C7〜C9)アラルキルであり、nは0、1、または2の整数であり、Xはヒドロキシまたはハロゲンを示す）で示される化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ある種の細胞（皮膚細胞および癌細胞を含む）の分化誘導および望
ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また免疫調節作用および抗炎症作用を示
すこれまで未知の種類の化合物、これらの化合物を含む医薬製剤、このような製
剤の用量単位、ならびに異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴づ
けられる疾患の治療および／または予防のための製剤の使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） イン・ビボでのカルシウム代謝に対する効果と比較して、イン・ビトロでの細
胞分化誘導活性／細胞増殖抑制活性（血清カルシウム濃度の増加および／または
カルシウム尿中排泄の増加で測定）に有利なように幾らかの選択性を示す多数の
ビタミンD類縁体が記載されているが、これは患者に安全に投与することができ
る投与量を不利に制限している。この選択性に基づいて、これらのうちで最初に
カルシポトリオール（INN）またはカルシポトリエン（USAN）が開発され、現在
、乾癬の局所治療用の有効で安全な薬物として世界中で認識されている。
【０００３】 これに基づいて選択された別のビタミンD類縁体（セオカルシトール）を用い
た研究により、全身投与したビタミンD類縁体がイン・ビボでの毒性水準下の用
量で乳癌細胞増殖を阻害することができるという概念が支持されている（Colsto
n, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)）。
【０００４】 別のビタミンD類縁体CB1093（20-エピ-22-エトキシ-23-イン-24a,26a,27a,tri
sホモ-1α,25(OH)2D3ビタミンD3）（Calverley M. J. et al.、ビタミンD、「第
9回ビタミンDワークショップ要旨集」、Orland, Florida, Walter de Gruyter,
Berlin, 1994, pp85-86およびWO 93/19044）は、イン・ビトロアッセイにおいて
ヒト癌細胞の侵襲性阻害に対して潜在的な活性を有することが示されている（Ha
nsen C. M. et al.、ビタミンD、「第9回ビタミンDワークショップ要旨集」、Or
land, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp508-509）。
【０００５】 CB1093はまた、以下の異なる型の癌細胞の増殖に対する潜在的な阻害活性なら
びに分化およびアポトーシスに対する刺激活性を有することが示されている：イ
ン・ビトロにおける脳グリア腫瘍細胞（Baudet, C. et al., Cancer Lett., 199
6, 100, 3）、イン・ビトロおよびイン・ビボにおけるMCF-7乳癌細胞（Colston,
K. W., et al.、ビタミンD、「第10回ビタミンDワークショップ要旨集」、Stra
sbourg, France, 1997, University of California, Riverside, 1997, pp443-4
50; Danielsson, C. et al.、ビタミンD、「第10回ビタミンDワークショップ要
旨集」、Strasbourg, France, 1997, University of California, Riverside, 1
997, pp485-486; Danielsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 5
52）; イン・ビトロにおけるNB4急性前骨髄球性白血病細胞（Elstner, E. et al
., J. Clin. Invest., 1997, 99, 349）; イン・ビトロにおけるHL-60およびde
novoヒト急性骨髄球性白血球細胞（Pakkaia, I. et al., Blood 1995, 86 （増
補10）, 775a）; Pakkala, I. et al., Leukemia Research 1997, 21, 321;およ
びイン・ビトロにおけるMG-63ヒト骨肉種細胞（Ryhanen, S. et al., J. Cellul
ar Biochem. 1998, 70, 414）など。
【０００６】 CB 1093はまた、二次副甲状腺機能亢進症を罹患した慢性的な尿毒症ラットに
おける血漿PTHおよびリン酸レベルを有意に減少させた（Hruby, M. et al., Nep
hrol. Dial. Transplant., 1996, 11, 1781）。
【０００７】 CB1093の古典的カルシウム血ビタミンＤ活性は、ラットにおけるカルシウムの
尿中排泄で同定したところ、1α,25-(OH)2D3の活性の27％であり、同一のアッセ
イにおけるセオカルシトールのカルシウム血活性は50％と同定されている（Dani
elsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552）。CB1093（1μg/k
g体重で28日間）による乳癌ラットのイン・ビボ治療実験では、初期腫瘍体積の4
9％が減少するが、血清カルシウム濃度は依然としてわずかに増加している（前
出）。これは、治療濃度域が依然として幾らか狭く、誘導可能な血清カルシウム
レベルの増加に関する考慮を除外することができないことを示す。
【０００８】 抗増殖性疾患（癌など）の非局所的治療におけるビタミンD類縁体使用につい
ての別の問題は、イン・ビボでの代謝安定性である。安定性は、実際の治療で使
用される化合物の一定の最少レベルを超えるべきである。表１に示すように、ラ
ット肝臓ホモジネート「S-9」を使用した代謝安定性イン・ビトロモデル（Kissm
eyer, A-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997,53, 1087）におけるCB1093の
安定性は、セオカルシトール（T1/2 1.3時間）および1α,25(OH)2D3（T1/2 2.5
時間）と比較して非常に低い。
【０００９】 従って、1α,25(OH)2D3と比較して長期間の治療活性と最小毒性との受容可能
な組み合わせを示す高細胞増殖活性および／または細胞分化誘導活性を有する新
規ビタミンD類縁体が必要とされている。本発明の目的は、このような新規化合
物を提供することにあり、この目的は本明細書中の一般式Ｉを有する新規化合物
で達成される。
【００１０】 （発明の開示） 本発明の化合物は、一般式I：
【化２】 （式中、Rは水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、または任意に(C1〜C3)アルキ
ル、Fまたはフェニルで置換されていてよい(C7〜C9)アラルキルであり、nは0、1
、または2の整数であり、Xはヒドロキシまたはハロゲンを示す） で示される新規な種類のビタミンD類縁体を構成する。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 発明の好ましい実施態様 式Iの好ましい化合物は、Rがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベン
ジル、およびｏ-メチルベンジル、ｍ-メチルベンジルおよびｐ-メチルベンジル
を示す化合物である。より好ましくは、Rはメチルまたはエチルである。nは0ま
たは1が好ましく、1がより好ましい。好ましくは、XはOH、F、またはClである。
最も好ましくはFであるか、XはOHまたはClである。
【００１２】 本発明の化合物は、式Iで記した22、25、および26の炭素原子がRおよびSの立
体配置である1つを超えるジアステレオマー形態を含むことができる。本発明は
、純粋な形態のこれら全てのジアステレオマーおよびその混合物も対象とする。
好ましい異性体は、立体配置22(S),25(S),26(S)、および22(S),25(S),26(R)を有
する化合物である。さらに、イン・ビボで水酸基に再変換することができる基と
して1つまたはそれ以上の水酸基をマスクした式Iの化合物のプロドラッグもまた
含み得る。
【００１３】 化合物Iを、有機溶媒からの濃縮または有機溶媒もしくは前記溶媒と有機また
は無機であり得る共溶媒（水など）との混合物からの結晶化もしくは再結晶のい
ずれかによって、直接結晶形態で得ることができる。結晶を、本質的に無溶媒形
態または溶媒和化合物（水和物）として単離することができる。本発明は、全て
の結晶改変物および形態ならびにその混合物も対象とする。
【００１４】 本発明の化合物の例は、以下のとおりである： 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5-エチル-1(S),5(S),6(S)-トリヒドロキシ-2
-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化合物101
）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-5-エチル-1(S)-メ
トキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物102）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物103）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-5-エチル-1(S)-(1-
プロピルオキシ)-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
リエン（化合物104）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-ベンジルオキシ-5(S),6(S)-ジヒドロキ
シ-5-エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエ
ン（化合物105）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(R),6(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物106）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(R),6(R)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物107）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(R)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物108）、 (S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4-エチル-1(S),4(S),5(S)-トリヒドロキシ-2-
へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化合物109
）、 (S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4(S),5(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-4-エ
チル-2-へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化
合物111）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4-エチル-1(S),4(R),5(S)-トリヒドロキシ-2
-へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化合物114
）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4(R),5(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-4-
エチル-2-へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
化合物116）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(S)-フルオロ-5(S
)-ヒドロキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリ
エン（化合物149）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(R)-フルオロ-5(S
)-ヒドロキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリ
エン（化合物150）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S),5(R/S)-ジヒドロキシ-5-エチル-6(S)-
フルオロ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン
（化合物157）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(S)-フルオロ-2-
ヘプチン-5(R/S)-ヒドロキシ-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
リエン（化合物158）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S),5(R/S)-ジヒドロキシ-5-エチル-6(R)-
フルオロ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン
（化合物159）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(R)-フルオロ-2-
ヘプチン-5(R/S)-ヒドロキシ-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
リエン（化合物160）。
【００１５】 本明細書中で使用される以下の用語は以下の意味を有する。 「アルキル」は、任意の炭素原子から水素原子が除去されたアルカンに由来す
る一価の基をいい、通常のアルキル（n-アルキル）のサブクラス、ならびに第一
級、第二級、第三級アルキル基、特定の数の炭素原子を有する基、例えば、(C1
〜C3)アルキル、(C1〜C6)アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびn-ヘキ
シルが含まれる。アルカンは、一般式CnH2n+2を有し、したがって、もっぱら水
素原子および飽和炭素原子からなる非環式直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。
【００１６】 「(C7〜C9)アラルキル」は、フェニルなどの芳香基で置換され、特定の全炭素
原子数を有するアルキル基をいい、(C７〜C８)アラルキル基が好ましい。例は、
ベンジル、2-フェニル-エチル、o‐メチルベンジル、m-メチルベンジル、および
p-メチルベンジルである。 「ハロゲン」は、同一または異なるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
を意味する。
【００１７】 本発明は、側鎖の第26位にさらなる水酸基またはハロゲン原子が存在すること
によって特徴づけられる、これまで未開示の一連のビタミンD類縁体を提供する
。先行技術のビタミンD類縁体（例としてCB1093）と比較して、本発明の新規ビ
タミンD類縁体は、まさに以下の要求される性質を有する（表1）：カルシウム活
性は半分以下であり（ラットカルシウム尿モデル）且つさらにより高い代謝安定
性を有する（S-9ラット肝臓ホモジネートモデル）が、抗増殖活性はわずかに減
少するのみである（2つの異なる癌アッセイ：U937白血病細胞アッセイ（Kissmey
er, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087）およびMCF-7哺乳動
物癌細胞アッセイ（Danielsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997,66,5
52））こと。さらに、HaCatアッセイ（乾癬モデル（Kissmeyer, A.-M. et al.,
Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087）における本発明の化合物Iの活性は、CB
1093の活性よりもわずかに高い。セオカルシトールへ26-水酸基を同様に導入す
るとU937およびHaCaTアッセイの両方で活性が劇的に減少する化合物が得られる
ことは公知であるので、本発明の26-ヒドロキシまたは26-ハロゲンビタミンD類
縁体の有利な性質は、全く予想外である。４つ全ての可能な26-ヒドロキシ-セオ
カルシトール類縁体は、イン・ビトロおよびイン・ビボラットならびにイン・ビ
トロヒトにおけるセオカルシトールの天然の代謝産物であることが示されている
（Binderup, E., et al., ビタミンD、「第10回ビタミンDワークショップ要旨」
、Strasbourg, France, 1997, University of California, Riverside, 1997, p
p89-90、Kissmeyer, A-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997,53, 1087）。
【００１８】
【表１】 （表１） 表１の注： §R＝エチル、ｎ＝１、および22(S)-立体配置。 ＄参照化合物：26-OH基なし；その他は化合物103/108と同じ。 ＊関連したアッセイで対象である化合物を用いた全実験における1α,25(OH)2D に対する比の幾何平均；高い値ほど、化合物の効力がより高い。 ＃１時間の培養後に残った割合。
【００１９】 下記の標準的な略語を本明細書を通して使用する： AcOH＝酢酸 18C6＝18-クラウン-6 b.p.＝沸点 Bn＝ベンジル Bu＝n−ブチル Comp＝化合物番号 DMAP＝4−ジメチルアミノピリジン DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル Exam＝実施例番号 eqv＝当量（モル） Ether＝ジエチルエーテル G.P.＝一般手順番号 Hal＝Cl、BrまたはI h＝時間 Me＝メチル m.p.＝融点 Ms＝メタンスルホネート PG＝保護基 Ph＝フェニル Pr＝n−プロピル Prep＝製造例番号 PPTS＝p−トルエンスルホン酸ピリジニウム Py＝ピリジン TBAF＝テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド TBS＝tert−ブチルジメチルシリル Tf＝トリフルオロメタンスルホニル THF＝テトラヒドロフラン THP＝テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル TMS＝トリメチルシリル Tol＝トルエン Ts＝4−トルエンスルホニル
【００２０】 表４に示す式Ｉの化合物は、反応式１の一般法によって製造することができる
： 反応式１
【化３】 反応式１の注： 一般： X1＝O-PG2、F、Cl、BrまたはI PG1およびPG2＝水素または保護基：同じかまたは異なるか、または組合された二
官能価基 Q＝HまたはMe3Si；n＝1、2または3 (a) CH3NH-OCH3、HCl；EtMgBr（3eqv） (b) i）Q-C≡C-(CH2)n-Met；（Met＝-Li、-MgHal；-AlBr2、-Br＋SmI2）； PG1＝TMSおよびX1＝O-PG2＝O-TBSおよびQ＝Hが望ましい場合（Q＝Hの場合のみ）
： ii）Me3SiCl/Et3N/CH2Cl2/DMAP、 または、PG1-PG2＝-C(CH3)2-、即ち、X1＝O-PG2(-PG1-)、およびQ＝Hが望ましい
場合： ii）TBAF/THF、（→PG1＝PG2＝Q＝H） iii）CH2=C(CH3)-O-CH3または(CH3)2C(OCH3)2/TsOH または、PG1-TMSおよびX1＝Fが望ましい場合： 化合物509または510（例えば、反応式１aのように製造）が反応式１の化合
物503および504に置き換わる； または、PG1＝TMSおよびX1＝F、CL、BrまたはI、およびQ＝Hが望ましい場合： ii）TBAF/THF、（→PG1＝PG2＝Q＝H、即ち、X1＝OH） iii）X1（＝OH）のX1＝F、Cl、BrまたはIへの変換、例えば、反応式２に示
す； iv）PG1＝HからPG1＝TMSへの任意変換、例えば、Me3SiCl/Et3N/CH2Cl2/ DM
APを使用 (c) i）II＋BuLi；ii）1；iii）RZ/塩基（Z＝良好な脱離基、例えば、Hal、Ms
、TsまたはTf）を使用する22-OHの任意アルキル化 (d) i）ビタミンDトリエン、5(6)(E)〜5(6)(Z)の三重項増感光異性化；ii）RZ/
塩基を使用する22-OHの任意アルキル化 (e) i）HF/CH3CN/EtOAcまたはTBAF/THF、任意に、次に、またはその前に、PPTS
/EtOHを使用する脱保護。
【００２１】 反応式１a
【化４】 反応式１aの注： （a） KF、HCONH2、70℃（Frits-Langhals, E.ら、Tetr. Lett. 1993, 34, 293
の方法） （b） CH3NH-OCH3、HCl、EtMgBr（3eqv）
【００２２】 化合物ＩはビタミンD誘導アルデヒド化合物1から製造することができ、その合
成は公表されており（Calverley, M.J., Tetrahedron, 1987, 43, 4609）、例え
ば、反応式１に概説する経路によって、一般式IIの側鎖構成単位の有機金属誘導
体との反応によって合成することができる。
【００２３】 X＝OHの化合物Ｉの製造に使用される化合物IIは、下記のように合成すること
ができる： L(−)エチルラクテートまたはD(＋)エチルラクテート（または対応するメチル
エステル）をtert−ブチルジメチルシリルクロリドを使用するシリル化によって
保護して、対応するエチルTBS−ラクテート（501、502）を得る。これを、Willi
ams, J. M.ら（Tetr. Lett., 1995, 36, 5461）の方法によって、臭化エチルマ
グネシウムを使用する直接法によって、中間体N−メトキシ−N−メチルアミドを
経て、対応するエチルケトン（503、504）に変換する。
【００２４】 ケトン503または504を、Q-C≡C-(CH2)n-Met（Met＝-Li、-MgHal；-AlBr2；-Ha
l＋例えばSmI2；Q＝HまたはMe3Si；n＝1、2または3）型の有機金属試薬を使用す
る反応によって、一般式IIの部分的に保護された側鎖シントンに変換する。Q-C
≡C-(CH2)n-Hal＋例えばSmI2の場合、ハロゲン化物、ケトン、および金属/金属
塩のBarbier型反応が使用される。
【００２５】 ２つのジアステレオマー（偏左右異性体）の混合物が一般に形成される：反応
式１に（25）で示される炭素原子におけるRおよびS異性体であり、この炭素原子
は式Ｉの最終化合物における炭素原子C(25)になる炭素原子である。必要であれ
ば、2つのジアステレオマーを、この段階か、またはより有利であれば後の側鎖
シントンIIの合成の際に、分離することができる。
【００２６】 充分に保護された側鎖シントンIIの合成における次の段階は以下の通りである
：1）Qがトリメチルシリルである場合、Qを、例えば塩基によって脱保護して、
水素に変換する。2）炭素原子(25)における非保護ヒドロキシ基を、例えば、TMS
-Clを使用してシリル化することによって保護し、従ってPG1＝TMS（およびPG2＝
TBS）である。
【００２７】 または、化合物IIのTBS基（PG2）を、例えばTBAFによって除去することができ
る（Q＝TMSの場合、これは同時にHに変換される）。炭素原子(25)および(26)に
それぞれ存在する2つのヒドロキシ基を、例えば2−メトキシプロペンまたは2,2
−ジメトキシプロパンおよび酸を使用して、環状アセタールまたはケタール、例
えばアセトニド（イソプロピリデンケタール）に変換することによって、1段階
で保護することができ、それによってPG1およびPG2が結合して１つの基-C(CH3)2
-になる。1,2−ジオールを保護する他の方法は、文献、例えば、Greene, T.W.お
よびWuts, P.G.M.,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第二版、Joh
n Wiley and Sons, New York, 1991, pp.118-142に記載されている。環状アセタ
ールまたはケタール、例えばアセトニドを、化合物IIの保護基として使用する利
点は、それらが、Nuclear Overhauser Enhancement（NOE）NMR分光分析法によっ
て炭素（25）および（26）における立体化学を確認するのに特に適しているから
である。
【００２８】 X＝Hの化合物Ｉを製造するのに使用される化合物IIは、反応式１aの方法およ
び表１aの中間体を使用して、ケトン509または510から合成することができる。
【００２９】
【表２】 （表１ａ） 反応式１ａのフッ素化側鎖構成単位
【００３０】 XがCl、BrまたはIの化合物Ｉの製造に使用される化合物IIは、例えば反応式２
に示すように、O-PG1およびO-PG2（＝X1）が両方ともOHである対応する化合物II
から製造するのが好ましい（およびX＝Fについても製造することができる）。 反応式２
【化５】 反応式２の注 X1＝ClまたはIの化合物IIは、例えば、本明細書の開示の一部を構成するR. C. L
arock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New
York, N.Y., USA, 1989, pp. 337-339に記載されているような一般法によって、
相互に変換することができ、またはX1＝FまたはBrの対応する化合物に変換する
ことができる。
【００３１】
【表３】 （表２） 一般式IIの側鎖構成単位（反応式１） 表２の注：X1＝O-PG2
【００３２】
【表４】 （表２ａ） 一般式IIのフッ素化側鎖構成単位（反応式１）
【００３３】 アルデヒド1と、側鎖構成単位IIから誘導される有機金属試薬との反応は、有
機金属試薬をカルボニル化合物に求核付加する一般法によって行うことができる
；即ち、アルキン中間体IIを、グリニヤール試薬、例えば、臭化エチルマグネシ
ウムまたはアルキルリチウム、例えばブチルリチウム（一般手順7）と、好適な
無水溶媒、例えばエーテルおよび/またはTHF中で反応させて、金属アセチリドを
得、次に1を添加し、一般的な水性ワークアップ（反応式１の全ての反応におい
て一般に行われる）を行った後にIIIを得る。一般に、反応生成物IIIは、本明細
書においてIIIAおよびIIIBと称される2つの可能なC-22エピマーの混合物である
。IIIAおよびIIIBエピマーを分離するのが一般に好ましく、分離はクロマトグラ
フィーによって行うのが有利である。
【００３４】 そのような式IIIの化合物の非制限的な例を表３および表３aに示す。化合物II
IAは、一般に約95：5の比率で、対応するIIIBエピマーより高い収量で生成され
る。化合物IIIA、IVAおよびIAは、22(S)立体化学を有し、末尾にBを有する対応
する化合物は22(R)立体化学を有する。化合物ＩAが好ましい。
【００３５】 Rが（C1〜C6）アルキル、フェニルまたは（C7〜C9）アラルキルである対応す
る化合物IIIまたはIVを得るための、一般式IIIまたはIVの22−ヒドロキシ化合物
の任意アルキル化は、当業者によく知られている一般法によって行うことができ
る。例示であり、制限するものではないこの種の化合物を表３に示す。
【００３６】 アルキル化反応において、アルキル化試薬RZ［Zは、良好な脱離基、例えば、H
al、Ms、Ts、Tfを表す］を使用するのが好ましい；RZは、適当な強塩基、例えば
、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属またはアルカリ金属ハロゲ
ン化物によってそれから誘導される適切な化合物IIIまたはIV（R=H）のアニオン
と反応することができる。好適なクラウンエーテルを相転移剤として添加して、
アルキル化工程を促進することができる。有効な方法を一般手順9に記載する。
【００３７】 ビタミンDトリエン5(6)(E)、反応式１の化合物IIIの、5(6)(Z)、反応式１の化
合物ＩVへの光異性化は、三重項増感剤、例えばアントラセンの存在下に、紫外
線を使用して行われる；有効な方法を一般手順8および8aに示す。一般式IVのそ
のような化合物の非制限的な例を、表３および表３aに各化合物の製造番号と共
に示す。
【００３８】 ビタミンDトリエン5(6)(E)、化合物IIIの、5(6)(Z)、化合物ＩVへの三重項増
感光異性化、および22-O-R化合物（R≠H）を生成するRHal/塩基での22-OH基の（
任意の）アルキル化は、それぞれの場合にいずれが最も有利であるかに依存して
任意の順序で行うことができる。
【００３９】 表４に例を示す本発明の化合物Ｉの合成の最終段階は、反応式１の一般式IVの
化合物の全ての保護基を脱離する１つまたはそれ以上の脱保護手順である。脱保
護は、例えば、TMSまたはTBS基（一般手順4）のようなシリル基を除去するTBAF
を使用するか、またはシリル基および酸感受性保護基、例えばイソプロピリデン
（ケタール）基（一般手順10）を除去するHFを使用して行うことができる。また
は、両方の種類の保護基を除去する場合、例えばWO97/46522に記載されているよ
うに、2種類の選択手順を順に使用することができる（一般手順7）：シリル基を
TBAFで除去し、次に、酸感受性保護基を選択的に除去するPPTSを使用する（また
は逆の順序でもよい）。
【００４０】
【表５】 （表３） 一般式IIIおよびIVの中間体（反応式１） 表２の注：X1＝O-PG2
【００４１】
【表６】 （表３ａ） 一般式IIIおよびIVのフッ素化中間体（反応式１）
【００４２】 本発明の例示化合物Ｉを表４に示し、番号を付けた実施例は、例示的合成法お
よび例示化合物の分光分析データを記載する。
【００４３】 化合物110、112-113、115および117-156は、化合物101-109、111、114、116お
よび157-160の製造、実施例1-12および16-19に使用した順序と同様の合成段階の
順序で製造される。
【００４４】 化合物１および一般式IIの適切な側鎖構成単位、H-C≡C-(CH2)n-C(C2H5)(OPG1
)-CH(X1)CH3を、一般手順7（G.P.7）によって反応させて、対応する式IIIの化合
物を得る。
【００４５】 表２または表２aに示されていない場合、目的とする化合物IIは、表２または
表２aに示される化合物IIの合成に使用されるのと同様の方法によって製造する
ことができる。
【００４６】 式IIIの化合物を、一般手順8または8aによって光異性化して、対応する式IVの
化合物を得る。
【００４７】 場合により、式IVの化合物および適切なアルキル化剤RZを、一般手順9によっ
て反応させて、対応する式IV（R≠H）の化合物を得る。場合によっては、光異性
化段階およびアルキル化段階を逆の順で行うこともできる。
【００４８】 最後の段階として、式IVの化合物を、一般手順4または一般手順10によって脱
保護して、目的とする化合物Ｉを得る。
【００４９】
【表７】 （表４） 一般式Ｉの化合物
【表８】 （表４つづき）
【００５０】 本発明の化合物は、ヒトまたは動物の疾患、例えば、乾癬（掌せき膿疱症、連
続性先端皮膚炎および爪乾癬を含む）および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患
、創傷、種々の癌、例えば、白血病、乳癌、脳グリア腫瘍（brain glial tumor
）、骨肉腫、骨髄線維症、黒色腫、他の皮膚癌など、並びに免疫系の疾患または
平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応および移植片拒絶、自己
免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫
型慢性皮膚疾患（例えば強皮症および尋常性天疱瘡) 、炎症性疾患、例えば喘息
およびリューマチ様関節炎、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症（特に
、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、認識障害または老人性痴呆（ア
ルツハイマー病）および他の神経変性疾患、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚萎
縮（例えばステロイド誘発性皮膚萎縮）、皮膚老化（光老化を包含する）の局所
的または全身的治療または予防、骨形成の促進、骨粗鬆症および骨軟化症の治療
／予防に有用な、医薬組成物における使用が意図されている。
【００５１】 本発明の化合物は、他の薬剤または処置法と組み合わせて使用することもでき
る。乾癬の処置においては、本発明の化合物を、抗乾癬剤、例えばステロイドと
組み合わせて、または他の処置、例えば、光処置またはＵＶ光処置、あるいは組
合せＰＵＶＡ処置と組み合わせて、使用することができる。癌の処置においては
、本発明の化合物を、他の抗癌剤、または放射線療法のような抗癌療法と組み合
わせて使用することができる。移植拒絶反応および移植片対宿主反応の防止にお
いて、または自己免疫疾患の処置においては、本発明の化合物を、他の免疫抑制
または免疫調節のための剤または処置（例えばシクロスポリンＡ）と組み合わせ
て好都合に使用し得る。
【００５２】 化合物Ｉ(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投
与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化
合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発
明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾患の処置に
好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚疾患または眼疾の処置においては、
局所または経腸の形態が好ましい。 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与
することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０.１ppmないし０.
１重量％である。
【００５３】 すなわち、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に
、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は
、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。 製剤には、例えば、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含
む)、経皮、関節内、および局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含
まれる。
【００５４】 「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、
すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希
釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量
を意味する。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら
れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また
はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤
は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合
し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【００５５】 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカ
プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末も
しくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態
；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨
丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体を組み合わせた坐剤の形態、または浣
腸の形態であってよい。
【００５６】 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(
好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。経皮製剤は、硬膏の形態
であり得る。 関節内または眼投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌
水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節
内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー
系を使用してもよい。
【００５７】 局所または眼投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメン
ト剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤
、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば
滴剤を含む。 鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴
霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
【００５８】 前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例え
ば希釈剤、結合剤、保存剤などを含有し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物（例
えば免疫学的疾患の処置における他の免疫抑制剤、または皮膚疾患の処置におけ
るステロイド）を更に含有し得る。
【００５９】 本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、
該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単
独で、あるいは前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１
種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物およ
び／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い
得る。
【００６０】 全身的処置において、化合物Ｉを１日当たり０.００１〜２μg／kg体重、好ま
しくは０.００２〜０.３μg／kg哺乳動物体重、例えば０.００３〜０.２μg／kg
の用量で投与し、これは通例、大人に対する１日の用量０.２〜１５μgに相当す
る。皮膚疾患の局所処置においては、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g、好まし
くは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する
。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g、好まし
くは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組
成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０.０５〜５０μg、好ましくは０.１〜２５
μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。
【００６１】 本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明する:
【００６２】 （実施例） 一般手順、製造例および実施例 一般： THFは4A分子篩で乾燥した。他に指定しない限り、反応は一般にアルゴン雰囲
気中で行った。標準ワークアップ手順では、反応混合物を水に注ぎ、適当な有機
溶媒で3回抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、生成物を得、シリカゲル（40〜63μm
）でのクロマトグラフィー、結晶化または蒸留によって精製した。
【００６３】 1H核磁気共鳴スペクトル（300MHz）および13C NMR（75.6MHz）に関しては、化
学シフト値（δ）（ppm）を、記載されている場合を除いてデューテロクロロホ
ルム溶液について、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（
δ＝7.25）またはデューテロクロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）に対し
て記録する。範囲が記載されている場合（s＝一重項、b＝広域）を除いて、ほぼ
中点値における、指定される（二重項（d）、三重項（t）、四重項（q））かま
たは指定されない（m）多重項についての数値を記載する。
【００６４】 一般手順 一般手順1 ケトン503および504の合成 乾燥THF（800mL）中の、適当なシリル化乳酸エチル、化合物501または502（23
.2g、0.1mol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（12.2g
、0.125mol）の溶液/懸濁液に、エーテル（167mL、0.5mol）中の臭化エチルマグ
ネシウムの3.0モル溶液を、攪拌し-5℃に冷却しながら１時間かけて添加した。
攪拌を25℃で18時間継続し、次に、反応混合物を、水（1.2L）中の塩化アンモニ
ウム（160ｇ）の溶液に注ぐことによって加水分解した。エーテルでワークアッ
プした後、粗生成物をクロマトグラフィ−(溶離剤：石油エーテル中0％〜1％の
エーテル）によって精製して、目的とする化合物を得た。
【００６５】 変更法： 一般手順1a ケトン509および510の合成 乾燥THF（300mL）中の、適当なRまたはS、メチルまたはエチル、2−フルオロ
プロピオネート（0.1mol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（10.7g、0.11mol）の溶液/懸濁液に、エーテル（107mL、0.32mol）中の臭
化エチルマグネシウムの3.0モル溶液を、攪拌し0℃〜-5℃に冷却しながら１時間
かけて添加した。攪拌を0℃で4時間および25℃で16時間継続し、次に、25％塩化
アンモニウム水溶液（300ml）を激しく攪拌しながら添加することによって反応
混合物を加水分解した。温度を約35℃に上げ、湯浴でその温度に維持し、pHメー
ターでpHを調節した（pH約8）。15分後、4N塩酸水溶液でpHを3に調節し、攪拌を
15分間継続した。得られた2相混合物を分離し、水性相をエーテル（50mL）で2回
抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液（25mL）で2回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物の溶液を、大気圧で、効率蒸留器（7c
mのカラムに充填した1/16" Dixonゲージリング）によってエーテルおよびいくら
かのTHFを留去することによって濃縮した。残渣（約200g）を、ドライアイス冷
却凝縮器および受器につないだ15cm Vigreuxカラムで分別した。圧力を0.25バー
ルに徐々に下げることによって、THFおよび増加する部分の標記化合物から成る
留分を収集した（高沸点中間生成物および副生物の残渣を残す）。必要であれば
、第一留分を再蒸留によって濃縮することもできる。純粋な標記化合物は約45℃
/27mbarの沸点を有する；しかし、THFと混合した留分は、乾燥し、NMRによって
標記化合物の割合を測定した場合、次の合成段階で使用することができた。
【００６６】 一般手順2 第三級プロパルギルアルコール、化合物IIの合成 アルミニウムスケール（0.45g）、塩化水銀（II）（12mg）および乾燥THF（10
mL）の混合物を、20分間攪拌した。乾燥THF（5mL）中の臭化プロパルギル（1.88
mL、2.97g、25mmol）の溶液を、25〜30℃で攪拌しながら20分かけて添加した。
攪拌を40℃で30分間継続した。乾燥THF（10mL）中の適当なケトン、化合物503ま
たは504（5.0ｇ、23mmol）の溶液を、25℃で10分かけて添加し、反応混合物を25
℃でさらに１時間30分攪拌し、次に、エーテルでワークアップした。粗生成物を
クロマトグラフィ−(溶離剤：石油エーテル中1％のエーテル）によって精製し、
画分の適当な組合せを使用してこの手順を2回繰り返して、2つの異性体標記化合
物をそれぞれ純粋な状態で得た。
【００６７】 変更法： 一般手順2a フッ素化第三級プロパルギルアルコール、化合物IIの合成 エーテル（13mL、約20mmol）中の臭化アレニルマグネシウムの1.5M溶液（L. B
randsma、"Preparative Acetylenic Chemistry"、第2版、Elsevier, Amsterdam
1988, pp.35-36）を-40℃に冷却し、THF（20mL）中のケトン509または510（16mm
ol）の乾燥溶液を攪拌しながら30分間で加え、次に、-30℃〜-40℃に冷却しなが
ら10分間攪拌した。反応混合物を25％の塩化アンモニウム水溶液（50mL）に、攪
拌し氷で冷却しながら注いだ。水性相をエーテル（20mL）で抽出し、合わせた有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を油状物として得
た。この生成物は、約3:1の比率の2つのエピマーから成り、さらに精製せず次の
合成段階で使用した。
【００６８】 一般手順3 第三級アセチレエンアルコール、化合物IIの合成 乾燥THF（250mL）中のリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体（5.3g、58
mmol）の攪拌した懸濁液に、乾燥THF（50mL）中の適当なケトン、化合物503また
は504（12.5g、58mmol）を、35℃で20分かけて添加した。攪拌を25℃で4時間継
続し、次に、反応混合物を、水（200mL）中の塩化ナトリウム（70g）の溶液に注
ぐことによって加水分解した。エーテルでワークアップした後、粗生成物をクロ
マトグラフィ−(溶離剤：石油エーテル中0％〜2％のエーテル）によって精製し
て、2つの異性体標記化合物を、部分的にのみ分離可能であるが、それ以外は純
粋な混合物として得た。この混合物をそのまま次の段階のシリル保護基の脱離に
使用し、次に、2つの異性体25,26−ジオールをクロマトグラフィーによって分離
することができた。
【００６９】 一般手順3a 第三級トリメチルシリルアセチレンアルコール、化合物IIの合成 乾燥THF（6mL）中のトリメチルシリルアセチレン（0.25mL、0.177g、1.8mmol
）の撹拌溶液に、ヘキサン（0.83mL、1.3mmol）中のブチルリチウムの1.6モル溶
液を、-60℃で10分かけて添加した。攪拌を-60℃で10分間および25℃で30分間継
続した。得られたリチウムトリメチルシリルアセチリドの溶液を-60℃に再び冷
却し、乾燥THF（1mL）中の適当なケトン、化合物503または504（0.3g、1.4mmol
）の溶液を、2分かけて添加した。攪拌を-60℃で3時間継続し、次に、反応混合
物を、水（20mL）中の塩化アンモニウム（2g）の溶液に注ぐことによって加水分
解した。エーテルでワークアップした後、粗生成物をクロマトグラフィ−(溶離
剤：石油エーテル中0％〜1％のエーテル）によって精製して、2つの異性体標記
化合物を分離できない混合物として得た。これをそのまま次の段階の両方のシリ
ル保護基の脱離に使用し、次に、２つの異性体25,26−ジオールをクロマトグラ
フィーによって分離することができた。
【００７０】 一般手順4 TBAFを使用するシリル保護化合物の脱保護 THF（10mL）中の、適当なモノ−シリル保護化合物（0.4mmol）またはジ−シリ
ル保護化合物（0.2mmol）またはテトラ−シリル保護化合物（0.1mmol）の溶液に
、TBAF三水和物（0.32ｇ、1.0mmol）（即ち、シリル保護基1モル当量につき2.5m
olのTBAF）を添加し、混合物を攪拌しながら１時間にわたって加熱還流した。1M
炭酸水素（10mL）を添加した後、混合物をエーテルまたは酢酸エチルでワークア
ップした。残渣をクロマトグラフィーによって精製して目的とする化合物を得た
。
【００７１】 一般手順5 2−メトキシプロペンを使用する25,26−ジオールIIのアセトニドとしての保護 乾燥DMF（2mL）中の、非保護25,26−ジオール、化合物II（0.35mmol）、2−メ
トキシプロペン（50mg、0.7mmol）およびp−トルエンスルホン酸（1mg）の、3Å
分子篩（1/16"ロッド、約0.1g）を含有する溶液を、攪拌しながら30分間で70℃
に加熱した。エーテルでワークアップした後、粗生成物をクロマトグラフィ−(
溶離剤：石油エーテル中5％のエーテル）によって精製して、純粋なアセトニド
、化合物IIを得た。
【００７２】 一般手順5a 2,2−ジメトキシプロパンを使用する25,26−ジオールIIのアセトニドとしての保
護 乾燥アセトン（10mL）中の、非保護25,26−ジオール、化合物II（2.0mmol）、
2,2−ジメトキシプロパン（2mL、1.7g、16mmol）およびp−トルエンスルホン酸
（38mg）の溶液を、25℃で2時間攪拌した。トリエチルアミン（1mL）を添加し、
短い（約3cm）Vigreuxカラムを沸点約30℃/0.4barで使用して反応混合物を約2mL
に濃縮した。水（2mL）および1Mの炭酸水素ナトリウム（1mL）を添加し、混合物
をエーテル（3×8mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、約0.5mLに濃縮した（前記と同様）。粗生成物をクロマトグラフィ−(
溶離剤：石油エーテル中5％のエーテル）によって精製した。合わせた適当な画
分を濃縮して（前記と同様）、純粋なアセトニド、化合物IIを得た。
【００７３】 一般手順6 トリメチルシリル化による25−モノヒドロキシ化合物IIの保護 乾燥ジクロロメタン（10mL）中の、25−ヒドロキシ−26−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−(または26−フルオロ−）化合物II（5.0mmol）、トリエチルア
ミン（1.51g、15mmol）およびDMAP（5mg）の攪拌溶液に、トリメチルクロロシラ
ン（1.08g、10mmol）を、0℃で10分かけて添加した。攪拌を25℃で48時間継続し
た。ワークアップ（エーテルを使用）した後、粗生成物をクロマトグラフィ−(
溶離剤：石油エーテル）によって精製して、純粋な25−トリメチルシリルオキシ
−26−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−(または26−フルオロ−）化合物II
を得た。
【００７４】 一般手順7 化合物1および側鎖構成単位IIからの化合物IIIの合成 乾燥THF（5mL）中の適当な側鎖構成単位、化合物II（3.0mmol）の溶液に、-78
℃に冷却し、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら、n−ブチルリチウム（ヘキサン
中1.6M、1.5mL）の溶液を2分間で滴下した。攪拌を-78℃で15分間および20℃で
さらに15分間継続した。混合物を-78℃に再び冷却し、乾燥THF（5mL）中のアル
デヒド、化合物1（1.5mmol）の溶液を4分間で滴下し、次に、攪拌を-78℃で30分
間継続した。反応混合物をワークアップし（エーテル）、異性体22−ヒドロキシ
化合物A（低極性）およびB（高極性）を含有する粗生成物を得た。これらをクロ
マトグラフィ−(溶離剤：酢酸エチルと石油エーテルの混合物）によって分離し
て、純粋な化合物IIIを得た。
【００７５】 変更法：一般手順7a 1.87mLのn−ブチルリチウム（1.6M）および3mmolの化合物1を使用して、一般
手順7と同様に行った。
【００７６】 一般手順8 化合物IIIから化合物IVへの光異性化 25mLの丸底パイレックス（登録商標）フラスコ中で、ジクロロメタン（16mL） 中の、適当な化合物III（0.28mmol）、アントラセン（0.1g）およびトリエチル アミン（0.20mL、1.4mmol）の溶液を、高圧紫外線灯、タイプTQ760Z2（Hanau） からの紫外線によって、約700Wで、約10℃で攪拌しながら30分間（0.08mmolスケ ールで15分間）照射した。反応混合物を真空蒸発し、残渣を石油エーテル（2×2 mL）で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して 、目的とする化合物IVを得た。
【００７７】 変更法：一般手順8a 10mLの丸側パイレックス試験管中で、トルエン（5mL）中の、適当な化合物III
（0.13mmol）、9−アセチルアントラセン（23mg）およびトリエチルアミン（0.1
0mL、0.7mmol）の溶液を、高圧紫外線灯、タイプTQ150Z2（Hanau）（150W）から
の紫外線によって、約10℃で60分間照射した。反応混合物を-20℃に冷却し、濾
過した。濾液を真空蒸発し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、目的
とする化合物IVを、最終（脱保護）工程後に除去されるいくらかの9−アセチル
アントラセンと一緒に得た。
【００７８】 一般手順9 C−22−ヒドロキシ化合物IIIまたはIVのアルキル化 乾燥THF（5mL）中の適当な22−ヒドロキシ化合物（R＝H）（0.5mmol）の溶液
に、アルゴン雰囲気中で20℃で攪拌しながら、鉱油（0.2mL）中の水素化カリウ
ムの20％の懸濁液、次に、アルキル化剤、RZ（1.5mmol）、最後に、5分間で、乾
燥THF（2mL）中の18−クラウン−6（0.13g）の溶液を添加した。25℃で2時間攪
拌を継続し、次に、反応混合物をワークアップした（エーテル）。粗生成物をク
ロマトグラフィ−(溶離剤：エーテルと石油エーテルの混合物）によって精製し
て、目的とするアルコキシ化合物IIIまたはIVを得た。
【００７９】 一般手順10 化合物IVをHFで脱保護することによる化合物Ｉの合成 酢酸エチル（3mL）中の適当な化合物IV（0.25mmol）の撹拌溶液に、アセトニ
トリル（6mL）、次に、アセトニトリル−H2O 7:1（4mL）中のフッ化水素酸の5
％溶液を添加した。25℃で2時間攪拌した後、酢酸エチル（40mL）および1M炭酸
水素ナトリウム（20mL）を添加し、反応混合物をワークアップした（酢酸エチル
）。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、目的とする化合物Iを得た。
【００８０】 一般手順11 酪酸エステルメシレートの合成 tert−ブチルメチルエーテル（100mL）中の塩化メタンスルホニル（18.6mL、2
7.5g、0.24mol）の溶液を、tert−ブチルメチルエーテル（200mL）中の適当なR
またはS、メチルまたはエチル、ラクテート（0.20mol）、トリエチルアミン（28
.3g、0.28mol）およびDMAP（0.24g、0.002mol）の撹拌溶液に、氷浴で冷却しな
がら１時間かけて添加した。攪拌を氷浴中で30分間、次に、25℃で2時間継続し
た。反応混合物を氷浴で再び冷却し、温度を10℃未満に維持しながら水（250mL
）をゆっくり添加した。さらに20分間攪拌した後、相を分離し、水性相をエーテ
ル（100mL）で2回抽出した。合わせた有機層を、1N硫酸（100mL）、水（100mL）
、1M炭酸水素ナトリウム（100mL）、水（2×100mL）および塩化ナトリウム飽和
水溶液（100mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮し（35
℃、0.2bar）、残渣を、45cm Podbielniak型カラムで真空分別して、目的とする
標記化合物を得た。
【００８１】 一般手順12 RまたはS、メチルまたはエチル、2−フルオロプロピオネートの合成 適当な酪酸エステルメシレート（0.125mol）の溶液を、攪拌し油浴で60℃に加
熱したホルムアミド（70mL）中の（凍結乾燥）フッ化カリウム（29g、0.5mol）
の溶液/懸濁液に、約27mbarの減圧において約１時間かけて添加した。フラスコ
にクライゼン型サイドアームを取り付け、これをドライアイス冷却器およびドラ
イアイス冷却受器につなぎ、この中で反応から連続的に蒸留される2−フルオロ
プロピオン酸エステルを凝縮させた。60℃および20mmHgにおける攪拌を、留出物
が凝縮しなくなるまで継続した（4〜5時間）。留出物（いくらかの水を含有して
いた）をエーテル（40mL）で稀釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、前記の製造に
使用したのと同様の器具で蒸留することによって精製し、浴温度を50℃〜60℃に
かなり一定に維持し、圧力を徐々に下げて、純粋な標記化合物を受器に収集した
。
【００８２】 製造例1 化合物502 乾燥DMF（50mL）中の、（+)−エチルD−ラクテート（R−異性体、非天然）（5
.2g、44mmol）、イミダゾール（13.6g）およびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド（15g）の溶液を、25℃で１時間攪拌した。酢酸エチル（200mL）を添加し、
その有機溶液を、水（2×100mL）、3M CaCl2（2×100mL）、水（100mL）および3
5％NaCl（100mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィ−(溶離剤：石油エーテル中1％のエーテル）によって精製し
て、化合物502を油状物として得た。 [α]D 20+30.5°（c 2.14、CHCl3）。13 C MNR δ 173.9、68.3、60.5、25.5、21.1、18.1、14.0、-5.1、-5.5。
【００８３】 製造例2 化合物503 方法： 一般手順1 出発物質： エチル(S)−(−)−O-tert-ブチルジメチルシリルラクテート（化合
物501） クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜5％のエーテル。 [α] D 20-10.85°（c 2.17、CHCl3）13 C MNR δ 214.7、74.6、29.9、25.5、20.8、17.8、7.1、-4.9、-5.3
【００８４】 製造例3 化合物504 方法： 一般手順1 出発物質： 化合物502 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜5％のエーテル13 C MNR δ 214.7、74.6、29.9、25.5、20.8、17.8、7.1、-4.9、-5.3
【００８５】 製造例4 化合物201（＋化合物205） 方法： 一般手順2 出発物質： 化合物503 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1％のエーテル13 C MNR δ 1H NMR d 81.1、75.6、71.3、70.0、26.5、25.8、25.6、17.8、17.1
、7.4、-4.3、-5.2
【００８６】 製造例5 化合物202 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物201 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中25％〜50％のエーテル13 C MNR δ 80.7、75.5、71.2、71.1、27.1、26.0、17.1、7.6
【００８７】 製造例6 化合物203 方法： 一般手順5 出発物質： 化合物202 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 106.8、82.4、80.2、78.2、70.8、28.3、26.7、25.6、25.0、14.6、
7.2
【００８８】 製造例7 化合物204 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物201 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル [α] D 20-4.4°（c 1.8、CHCl3）13 C MNR δ 82.2、80.1、71.4、70.3、28.8、25.8、24.9、17.9、17.3、7.5、2.
4、-4.4、-4.9
【００８９】 製造例8 化合物205（＋化合物201） 方法： 一般手順2 出発物質： 化合物503 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1％のエーテル13 C MNR δ 80.8、75.1、72.3、70.2、27.8、25.6、24.4、17.8、17.6、7.4、-4
.3、-5.2
【００９０】 製造例9 化合物206 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物205 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中25〜50％のエーテル13 C MNR δ 80.8、75.2、71.6、71.1、29.1、24.7、17.0、7.4
【００９１】 製造例10 化合物207 方法： 一般手順5 出発物質： 化合物206 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 106.9、83.1、81.0、76.8、70.1、28.4、28.2、26.5、24.5、14.5、
8.1
【００９２】 製造例11 化合物208 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物205 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル [α] D 20+6.9°（c 1.6、CHCl3）13 C MNR δ 82.0、79.8、72.7、70.5、27.9、27.0、25.8、25.7、17.6、8.3、2.
5、-4.4、-5.0
【００９３】 製造例12 化合物209（＋化合物211） 方法： 一般手順2 出発物質： 化合物504 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1％〜2％のエーテル13 C MNR δ 81.1、75.6、71.3、70.0、26.5、25.8、25.6、17.8、17.1、7.4、-4
.3、-5.2
【００９４】 製造例13 化合物210 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物209 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル [α] D 20+4.1°（c 2.1、CHCl3）13 C MNR δ 82.2、80.1、71.4、70.3、28.8、25.8、25.0、17.9、17.3、7.5、2.
4、-4.4、-4.9
【００９５】 製造例14 化合物211（＋化合物209） 方法： 一般手順2 出発物質： 化合物504 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1%〜2%のエーテル13 C MNR δ 80.8、75.1、72.3、70.2、27.8、25.6、24.4、17.8、17.6、7.4、-4
.3、-5.2
【００９６】 製造例15 化合物212 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物211 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル [α] D 20-7.0°（c 1.2、CHCl3）13 C MNR δ 82.0、79.8、72.8、70.5、27.9、27.0、25.7、17.8、17.6、8.3、2.
5、-4.4、-5.0
【００９７】 製造例16 化合物213＋化合物217 方法： 一般手順3 出発物質： 化合物503 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜2％のエーテル 化合物2131 H MNR δ 3.70（q、1H）、2.51（s、1H）、1.80（m、1H）、1.64（m、1H）、1.
25（d、3H）、0.98（t、3H）、0.88（s、9H）、0.20（s、6H） 化合物21713 C MNR δ 83.9、74.7、73.3、73.1、31.0、25.6、25.5、18.6、8.1、-4.3、-5
.1
【００９８】 製造例17 化合物214＋化合物218 方法： 一般手順3a 出発物質： 化合物503 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜1％のエーテル 化合物21413 C MNR δ 105.9、89.2、74.6、73.5、30.9、25.7、18.7、17.2、8.3、-0.3、-
4.5、-4.9 化合物21813 C MNR δ 105.9、89.6、75.1、73.4、30.9、25.7、25.6、18.7、8.3、-0.3、-
4.2、-5.0
【００９９】 製造例18 化合物215＋化合物219 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物213＋化合物217、または 化合物214＋化合物218 クロマトグラフィー溶離剤： a）石油エーテル中40％のエーテル b）石油エーテル中33％のエーテル 化合物2151 H MNR δ 3.84（1H、q）、2.49（1H、s）、1.74（1H、m）、1.61（1H、m）、1.
27（3H、d）、1.09（3H、t） 化合物219 エーテル/n−ヘプタンから結晶化、融点52℃〜53℃1 H MNR δ 3.65（q、1H）、2.46（s、1H）、1.65（m、2H）、1.31（d、3H）、1.
08（t、3H）
【０１００】 製造例19 化合物216 方法： 一般手順5a 出発物質： 化合物219 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 108.6、83.9、79.3、79.2、72.8、29.3、28.3、26.0、13.6、8.2
【０１０１】 製造例20 化合物220 方法： 一般手順5a 出発物質： 化合物215 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 108.6、82.8、81.3、78.4、75.1、31.3、27.6、27.1、15.8、8.8
【０１０２】 製造例21 化合物301＋化合物302 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物204 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜10％のエーテル 化合物30113 C MNR δ 153.4、142.8、135.3、121.5、116.4、106.5、83.2、82.9、80.3、7
1.6、70.1、67.0、64.6、56.0、51.4、45.5、43.8、41.0、39.6、36.4、29.0、2
8.7、26.4、25.8、25.7、25.6、25.2、23.2、21.9、18.1、17.9、17.9、17.3、1
3.0、12.4、7.6、2.5、-4.3、-5.0、-5.1 化合物30213 C MNR δ 152.5、141.9、134.3、120.5、115.4、105.5、82.3、82.0、79.3、7
0.7、69.1、66.0、64.7、55.1、51.1、44.6、42.8、41.5、39.2、35.5、28.0、2
7.7、26.0、24.9、24.7、24.6、24.4、22.3、21.0、17.1、17.0、16.9、16.4、1
2.4、10.8、6.6、1.5、-5.3、-5.8、-5.9
【０１０３】 製造例22 化合物401 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物301 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜2％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.4、135.0、122.9、117.9、111.0、83.1、82.9、80.3、7
1.8、71.6、67.3、64.6、55.9、51.4、45.8、45.3、44.6、41.0、39.7、29.0、2
8.6、26.5、25.8、25.7、25.6、25.2、23.2、21.8、18.0、17.9、17.3、13.0、1
2.3、7.6、2.5、-4.3、-4.9、-5.0、-5.3
【０１０４】 製造例23 化合物402 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物401 アルキル化剤： 沃化メチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.6、134.9、122.9、117.8、111.0、83.9、80.8、80.4、7
3.6、7.18、71.7、67.4、56.0、55.8、51.4、45.8、45.3、44.6、40.4、39.4、2
9.1、28.7、26.5、25.9、25.7、25.6、25.3、23.3、21.8、19.2、18.0、18.0、1
7.4、13.8、12.4、7.6、2.5、-4.4、-4.9、-5.0、-5.3
【０１０５】 製造例24 化合物403 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物401 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.7、134.8、123.0、117.7、111.0、83.3、81.4、80.4、7
2.0、71.8、71.7、67.4、63.8、55.9、51.4、45.8、45.4、44.6、40.3、39.3、2
9.1、28.7、26.4、25.9、25.7、25.6、25.3、23.3、21.8、18.1、18.0、17.4、1
5.0、13.9、12.4、7.6、2.5、-4.4、-4.9、-5.0、-5.3
【０１０６】 製造例25 化合物404 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物401 アルキル化剤： 臭化プロピル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.8、134.8、123.0、117.7、111.0、83.3、81.5、80.5、7
2.1、71.8、71.7、70.1、67.4、55.9、51.4、45.8、45.4、44.6、40.4、39.5、2
9.1、28.7、26.3、25.9、25.7、25.6、25.3、23.3、22.9、21.8、18.0、18.0、1
7.3、13.9、12.4、10.7、7.6、2.5、-4.4、-4.9、-5.0、-5.3
【０１０７】 製造例26 化合物405 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物401 アルキル化剤： 臭化ベンジル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.7、138.5、134.9、128.2、128.0、127.6、127.4、127.1
、122.9、117.7、111.0、84.1、81.0、80.4、71.8、71.7、70.1、67.4、55.8、5
1.4、45.8、45.4、44.6、40.4、39.4、29.2、28.7、26.3、25.9、25.7、25.6、2
5.3、23.2、21.8、18.0、18.0、17.4、14.0、12.4、7.7、2.5、-4.4、-4.8、-4.
9、-5.0、-5.3
【０１０８】 製造例27 化合物303 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物208 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜5％のエーテル13 C MNR δ 153.4、142.8、135.3、121.5、116.4、106.5、83.1、82.9、80.0、7
7.0、72.9、70.1、67.0、64.6、56.0、51.4、45.5、43.8、41.0、39.6、36.4、2
8.7、28.0、27.2、26.4、25.8、25.7、25.7、25.6、23.2、21.9、18.1、17.9、1
7.7、13.0、12.4、8.4、2.5、-4.4、-5.0、-5.1、-5.1
【０１０９】 製造例28 化合物406 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物303 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜5％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.5、135.0、122.9、117.9、111.0、83.1、82.9、80.0、7
2.9、71.8、67.3、64.6、55.9、51.4、45.8、45.3、44.6、41.0、39.7、28.6、2
8.0、27.2、26.5、25.8、25.7、25.7、25.6、23.2、21.8、18.0、17.9、17.9、1
7.7、13.0、12.3、8.4、2.5、-4.4、-4.9、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１０】 製造例29 化合物407 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物406 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜2％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.8、134.8、123.0、117.7、111.0、83.1、81.4、80.1、7
2.9、71.9、71.8、67.4、63.8、55,9、51.4、45.8、45.4、44.6、40.4、39.4、2
8.7、28.0、27.2、26.5、25.8、25.7、25.6、23.3、21.8、18.0、18.0、17.9、1
7.7、15.0、13.9、12.4、8.3、2.4、-4.4、-4.9、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１１】 製造例30 化合物304 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物210 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 153.4、142.8、135.3、121.5、116.4、106.5、83.2、82.9、80.3、7
1.6、70.1、67.0、64.6、56.0、51.4、45.5、43.8、41.0、39.6、36.4、28.9、2
8.7、26.4、25.8、25.7、25.6、25.2、23.2、21.9、18.1、18.0、17.9、17.3、1
3.0、12.4、7.6、2.5、-4.3、-4.9、-5.0、-5.1、-5.1
【０１１２】 製造例31 化合物408 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物304 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中5％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.4、135.0、122.9、117.9、111.0、83.1、83.0、80.3、7
1.8、71.6、67.3、64.6、55.9、51.4、45.8、45.3、44.6、41.0、39.7、28.9、2
8.6、26.5、25.8、25.7、25.7、25.6、25.2、23.2、21.8、18.0、17.9、17.3、1
3.0、12.3、7.6、2.5、-4.3、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１３】 製造例32 化合物409 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物408 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.7、134.8、123.0、117.7、111.0、83.4、81.4、80.4、7
2.0、71.8、71.7、67.8、67.4、63.8、55.9、51.3、45.8、45.4、44.6、40.3、3
9.3、29.0、28.7、26.3、25.8、25.7、25.6、25.4、25.3、23.3、21.8、18.0、1
8.0、17.4、15.0、14.0、12.4、7.6、2.5、-4.4、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１４】 製造例33 化合物305 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物212 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中3％のエーテル13 C MNR δ 263.2、153.4、142.8、135.3、121.5、116.4、106.5、82.9、80.0、
72.9、70.1、67.0、64.7、56.0、51.4、45.5、43.8、41.0、39.6、36.4、28.7、
28.0、27.2、26.4、25.7、25.7、25.6、23.2、21.9、18.1、17.9、17.6、13.0、
12.4、8.4、2.5、-4.4、-5.0、-5.1
【０１１５】 製造例34 化合物410 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物305 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中3％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.5、135.0、122.9、117.9、111.0、83.1、82.9、80.0、7
2.9、71.8、67.3、64.7、55.9、51.4、45.8、45.3、44.6、41.0、39.7、28.7、2
8.0、27.2、26.5、25.7、25.7、25.6、23.2、21.8、18.1、18.0、17.9、17.6、1
3.0、12.3、8.4、2.5、-4.4、-4.9、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１６】 製造例35 化合物411 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物410 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中1％のエーテル13 C MNR δ 148.2、140.8、134.8、123.0、117.7、111.0、83.0、81.4、80.1、7
2.9、72.0、71.8、67.4、63.8、55.9、51.4、45.8、45.4、44.7、40.3、39.3、2
8.7、28.0、27.2、26.4、25.8、25.7、25.6、23.3、21.8、18.0、18.0、17.9、1
7.6、15.0、14.0、12.4、8.4、2.5、-4.4、-4.9、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１７】 製造例36 化合物306 方法： 一般手順7a 出発物質： 化合物216 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜20％のエーテル13 C MNR δ 153.4、142.7、135.4、121.5、116.4、108.1、106.5、85.6、84.8、
79.3、78.9、70.1、67.0、64.4、55.9、51.2、45.5、43.8、40.6、39.5、36.4、
28.7、28.2、28.0、26.2、25.9、25.7、25.6、23.2、21.9、18.1、17.9、13.5、
13.1、12.4、8.2、-5.0、-5.1、-5.1
【０１１８】 製造例37 化合物412 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物306 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中10％のエーテル13 C MNR δ 148.1、140.3、135.0、122.9、117.9、111.0、108.1、85.6、84.7、
79.3、78.9、71.9、67.3、64.4、55.8、51.2、45.8、45.3、44.6、40.6、39.5、
28.6、28.2、28.0、26.2、25.9、25.7、25.6、23.1、21.8、18.0、17.9、13.5、
13.1、12.4、8.2、-4.9、-5.0、-5.3
【０１１９】 製造例38 化合物413 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物412 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜2％のエーテル1 H MNR δ 6.22（d、1H）、6.00（d、1H）、5.17（d、1H）、4.85（d、1H）、4.
36（m、1H）、4.30（q、1H）、4.20（d、1H）、4.16（m、1H）、3.72（m、1H）
、3.30（m、1H）、2.82（dd、1H）、2.43（dd、1H）、2.20（dd、1H）、1.99（t
、1H）、2.0-2.8（m、15H）、1.44（s、3H）、1.40（s、3H）、1.26（d、3H）、
1.18（t、3H）、1.07（t、3H）、1.00（d、3H）、0.87（s、18H）、0.51（s、3H
）、0.05（s、12H）
【０１２０】 製造例39 化合物307 方法： 一般手順7a 出発物質： 化合物220 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜20％のエーテル13 C MNR δ 153.4、142.7、135.3、121.5、116.4、108.2、106.5、87.9、83.8、
81.2、78.4、70.1、67.0、64.4、55.9、51.3、45.4、43.8、40.7、39.5、36.4、
31.3、28.7、27.6、26.8、26.3、25.7、25.6、23.2、21.9、18.1、17.9、15.8、
13.1、12.4、8.7、-5.0、-5.1、-5.1
【０１２１】 製造例40 化合物414 方法： 一般手順8 出発物質： 化合物307 クロマトグラフィーは行わない： 粗生成物を次の段階で使用13 C MNR δ 6.22（1H、d）、6.01（1H、d）、5.17（1H、d）、4.85（1H、d）、4
.67（1H、s）、4.36（1H、m）、4.17（1H、m）、3.85（1H、q）、2.82（1H、dd
）、2.43（1H、dd）、2,21（1H、dd）、1.89（1H、t）、1.85-1.00（13H、m）、
1.68（2H、q）、1.51（3H、s）、1.35（3H、d）、1.33（3H、s）、1.06（3H、t
）、1.04（3H、d）、0.87（18H、s）、0.53（3H、s）、0.05（12H、s）
【０１２２】 製造例41 化合物415 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物414 アルキル化剤： 臭素化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜2％のエーテル13 C MNR δ 148.1、140.7、134.9、122.9、117.8、111.0、108.1、86.5、84.2、
81.3、78.5、71.9、71.8、67.3、63.9、55.9、51.4、45.9、45.4、44.6、40.2、
39.3、31.4、28.7、27.5、26.9、26.3、25.7、25.6、23.3、21.8、18.0、18.0、
15.8、15.0、14.0、12.4、8.8、-4.9、-5.0、-5.3
【０１２３】 製造例42 化合物505 方法： 一般手順11 出発物質： メチル(R)−(+)−ラクテート 精製： 蒸留；沸点94℃/1.3mbar；[α] D 20+54.4°（c 2.29、CHCl3）13 C MNR δ 170.0、74.1、52.8、39.1、18.4
【０１２４】 製造例43 化合物506 方法： 一般手順11 出発物質： エチル(S)−(-)−ラクテート 精製： 蒸留；沸点98℃/1.5mbar；[α] D 20-53.1°（c 2.03、CHCl3）（文献
：Breitschuh, R. et al, Synthesis, 1992, 1170：[α] D 20-54.6°（c 4.36
、CHCl3））
【０１２５】 製造例44 化合物507 方法： 一般手順12 出発物質： 化合物505 精製： 蒸留；沸点39℃/53mbar；[α] D 20-2.8°（c 2.21、CHCl3）1 H MNR δ 5.02（dq、1H）、3.80（s、3H）、1.58（dd、3H）
【０１２６】 製造例45 化合物508 方法： 一般手順12 出発物質： 化合物506 精製： 蒸留；沸点34℃/27mbar；[α] D 20+3.8°（c 2.32、CHCl3）13 C MNR δ 170.5、85.7、61.5、18.3、14.1
【０１２７】 製造例46 化合物509 方法： 一般手順1a 出発物質： 化合物507 精製： 蒸留；沸点約45℃/27mbar；[α] D 20-51.6°（近似値）（c 2.1、CHCl 3 ：THF 4:1）1 H MNR δ 4.88（dq、1H）、2.64（m、2H）、1.47（dd、3H）、1.08（t、3H）
【０１２８】 製造例47 化合物510 方法： 一般手順1a 出発物質： 化合物508 精製： 蒸留；沸点約45℃/27mbar；[α] D 20+43.3°（近似値）（c 2.0、CHCl 3 ：THF 7:3）13 C MNR δ 210.8、92.6、30.7、17.7、6.8
【０１２９】 製造例48 化合物221 方法： 一般手順2a 精製： せず 出発物質： 化合物50913 C MNR δ 主要成分： 93.4、79.6、74.3、71.3、27.8、25.0、14.8、7.4 少量成分： 93.0、80.0、74.6、71.0、27.0、25.4、14.7、7.2
【０１３０】 製造例49 化合物222 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物221 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル
【０１３１】 製造例50 化合物223 方法： 一般手順2a 出発物質： 化合物210 精製： せず13 C MNR δ 主要成分： 93.4、79.7、74.3、71.4、27.8、25.0、14.8、7.4 少量成分： 93.0、80.0、74.8、71.0、27.0、25.4、14.7、7.2
【０１３２】 製造例51 化合物224 方法： 一般手順6 出発物質： 化合物223 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル13 C MNR δ 主要成分： 93.2、80.4、78.3、70.5、28.1、25.9、14.9、7.7、2.1 少量成分： 92.5、80.6、78.2、70.3、27.9、25.1、14.6、7.2、2.1
【０１３３】 製造例52 化合物308 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物1および化合物222 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜20％のエーテル
【０１３４】 製造例53 化合物416 方法： 一般手順8a 出発物質： 化合物308 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中50％のジクロロメタン
【０１３５】 製造例54 化合物417 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物416 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜10％のエーテル
【０１３６】 製造例55 化合物309 方法： 一般手順7 出発物質： 化合物1および化合物224 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜20％のエーテル13 C MNR δ 153.4、142.7、135.4、121.5、116.4、106.5、93.3、83.1、81.5、7
8.5、70.1、67.0、64.6、55.9、51.4、45.5、43.8、41.2、40.9、39.6、36.4、2
8.9、28.7、28.3、27.5、26.3、25.7、25.6、23.2、22.4、21.9、20.2、19.2、1
8.1、17.9、15.1、14.8、14.1、13.0、12.4、11.2、7.8、2.2、-5.0、-5.1、-5.
1
【０１３７】 製造例56 化合物418 方法： 一般手順8a 出発物質： 化合物309 クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中50％のジクロロメタン1 H MNR δ 6.22（d、1H）、6.02（d、1H）、5.17（d、1H）、4.85（d、1H）、4.
62（dq、1H）、4.60（m、1H）、4.37（m、1H）、4.18（m、1H）、2.83（d，1H）
、2.50-2.80（m、24H）、1.31（dd、3H）、1.01（d、3H）、0.85（s、18H）、0.
83（d、3H）、0.12（s、9H）、0.06（d、12H）
【０１３８】 製造例57 化合物419 方法： 一般手順9 出発物質： 化合物418 アルキル化剤： 臭化エチル クロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル中0％〜10％のエーテル13 C MNR δ 148.1、140.6、134.9、122.9、117.8、111.0、93.4、82.6、80.5、7
4.3、71.9、67.3、64.0、55.8、51.3、45.9、45.4、44.6、40.1、39.3、28.7、2
7.8、26.2、25.7、25.6、25.0、23.3、21.8、18.0、17.9、14.7、14.0、12.4、7
.2、2.2、-4.9、-5.0、-5.3
【０１３９】 実施例 実施例1： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5−エチル−1(S),5(S),6(S)−
トリヒドロキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(
19)−トリエン 化合物101 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物401 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR（CD3OD）δ 149.8、142.5、135.8、124.9、119.0、112.1、84.3、82.4
、77.1、71.6、71.5、67.4、65.5、57.3、52.7、46.9、46.2、43.7、42.4、40.9
、30.1、28.5、27.0、26.2、24.5、23.2、17.3、14.0、13.1、7.9
【０１４０】 実施例2： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(S),6(S)−ジヒドロキシ−5−
エチル−1(S)−メトキシ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),
7(E),10(19)−トリエン 化合物102 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物402 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.9、133.1、124.9、117.2、111.8、82.4、82.0、75.6、7
3.8、71.3、70.9、66.8、56.4、56.0、51.5、45.7、45.3、42,9、40.3、39.4、2
9.1、27.2、26.5、26.4、23.5、22.1、17.1、14.1、12.6、7.7
【０１４１】 実施例3： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(S),6(S)−ジヒドロキシ−1(S
)−エトキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),
7(E),10(19)−トリエン 化合物103 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物403 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.9、133.2、124.8、117.2、111.8、82.6、81.9、75.6、7
2.3、71.3、70.8、66.8、64.2、56.0、51.5、45.8、45.3、42.8、40.2、39.3、2
9.1、27.2、26.4、26.3、23.5、22.2、17.1、15.2、14.2、12.7、7.7
【０１４２】 実施例4： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(S),6(S)−ジヒドロキシ−5−
エチル−1(S)−(1−n−プロピルオキシ)−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコ
プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物104 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物404 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、143.0、133.0、125.0、117.1、111.8、82.9、81.7、75.6、7
2.4、71.3、70.9、70.5、66.9、56.0、51.5、45.8、45.3、42.9、40.3、39.5、2
9.1、27.2、26.5、26.3、23.5、23.1、22.2、17.1、14.2、12.7、10.9、7.7
【０１４３】 実施例5： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1(S)−ベンジルオキシ−(5(S),
6(S)−ジヒドロキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ
−5(Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物105 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物405 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.9、138.5、133.1、128.2、127.7、127.4、124.9、117.1
、111.8、82.6、82.2、75.6、71.9、71.3、70.8、70.4、66.8、56.0、51.5、45.
8、45.3、42.9、40.3、39.4、29.0、27.2、26.4、26.3、23.5、22.1、20.8、17.
1、12.7、7.7
【０１４４】 実施例6： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(R),6(S)−ジヒドロキシ−1(S
)−エトキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),
7(E),10(19)−トリエン 化合物106 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物407 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.8、133.2、124.8、117.2、111.8、82.9、81.9、75.4、7
2.3、71.2、70.8、66.8、64.2、56.0、51.5、45.8、45.2、42.9、40.2、39.3、2
9.2、29.1、26.2、25.1、23.5、22.2、17.1、15.2、14.2、12.7、7.5
【０１４５】 実施例7： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(R),6(R)−ジヒドロキシ−1(S
)−エトキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),
7(E),10(19)−トリエン 化合物107 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物409 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.9、133.2、124.9、117.2、111.8、82.6、81.9、75.6、7
2.3、71.3、70.8、66.8、64.2、56.0、51.5、45.8、45.2、42.8、40.2、39.3、2
9.1、27.2、26.4、26.3、23.5、22.1、17.1、15.2、14.2、12.7、7.7
【０１４６】 実施例8： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5(S),6(R)−ジヒドロキシ−1(S
)−エトキシ−5−エチル−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),
7(E),10(19)−トリエン 化合物108 方法： 一般手順4 出発物質： 化合物411 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNR δ 147.7、142.8、133.2、124.8、117.2、111.8、83.0、81.9、75.4、7
2.3、71.2、70.8、66.8、64.2、56.0、51.5、45.8、45.2、42.9、40.2、39.3、2
9.3、29.1、26.3、25.1、23.5、22.1、17.1、15.2、14.2、12.7、7.5
【０１４７】 実施例9： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−1(S),4(S),5(S)−
トリヒドロキシ−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(
19)−トリエン 化合物109 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物412 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル1 H MNR（CD3OD）δ 6.32（d、1H）、6.08（d、1H）、5.28（d、1H）、4.90（d、
1H）、4.57（d、1H）、4.35（t、1H）、4.12（m、1H）、3.63（q、1H）、2.86（
dd、1H）、2.55（dd、1H）、2.25（dd、1H）、2.0-1.0（m、16H）、1.27（d、3H
）、1.23（d、3H）、1.05（t、3H）、0.56（s、3H）
【０１４８】 実施例10： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4(S),5(S)−ジヒドロキシ−1(
S)−エトキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z)
,7(E),10(19)−トリエン 化合物111 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物413 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル1 H MNRδ 6.37（d、1H）、6.01（d、1H）、5.32（t、1H）、5.00（d、1H）、4.4
2（t、1H）、4.41（m、2H）、3.81（q、1H）、3.73（m、1H）、3.31（m、1H）、
2.83（dd、1H）、2.59（dd、1H）、2.31（m、2H）、21.-1.0（m、14H）、1.25（
d、3H）、1.21（t、3H）、1.08（t、3H）、1.02（d、3H）、0.55（s、5H）
【０１４９】 実施例11： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4−エチル−1(S),4(R),5(S)−
トリヒドロキシ−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(
19)−トリエン 化合物114 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物414 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル13 C MNRδ（CD３OD） 149.9、142.4、135.8、130.2、124.9、119.1、112.1、73.
5、71.5、67.4、65.3、61.6、57.3、52.7、46.9、46.2、43.8、42.2、40.9、32.
1、30.1、27.1、24.6、23.2、18.3、14.5、14.0、13.0、9.0
【０１５０】 実施例12： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4(R),5(S)−ジヒドロキシ−1(
S)−エトキシ−4−エチル−2−ヘキシン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z)
,7(E),10(19)−トリエン 化合物116 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物415 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNRδ 147.6、142.9、133.0、125.0、117.1、111.9、85.8、85.3、75.5、73
.2、72.0、70.9、66.9、64.3、56.0、51.5、45.7、45.3、42.9、40.2、39.4、31
.0、29.1、26.4、23.5、22.1、18.5、15.2、14.2、12.7、8.3
【０１５１】 実施例１３： 化合物１０３を含有するカプセル 化合物１０３をピーナツ油に溶解して、化合物１０３の最終濃度１μｇ／ｍｌ
油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０.
０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセル
を形成した。これに、各カプセルが化合物１０３を０.１μｇずつ含有するよう
に、化合物１０３の油溶液を１００μｌずつ充填した。
【０１５２】 実施例１４： 化合物１０２を含有する皮膚用クリーム アーモンド油（１ｇ）に、化合物１０２（０.０５ｍｇ）を溶解した。この溶
液に、鉱油（４０ｇ）および自己乳化性蜜蝋（２０ｇ）を加えた。混合物を加熱
して液化した。高温水（４０ｍｌ）を加えた後、混合物をよく混合した。得られ
るクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物１００を約０.５μｇ含有する。
【０１５３】 実施例１５： 化合物１０８を含有する注射用溶液 １０μg 化合物１０８（活性物質） １５.４mg リン酸二ナトリウム二水和物（緩衝剤） ２mg リン酸二水素ナトリウム二水和物（緩衝剤） ０.８mg 塩化ナトリウム ５mg アスコルビン酸ナトリウム（酸化防止剤） ５mg Solutol（登録商標）HS15（可溶化剤） 注射用水を加えて1mlにする。 Solutol（登録商標）HS15を、注射用水に、最高８０℃の温度に加熱して溶解
する。窒素フードを使用する。緩衝剤および塩化ナトリウムを加え、次いで、溶
液を最高３０℃に冷却する。その後、アスコルビン酸ナトリウムを加え、最後に
、得られた溶液に化合物１０８を溶解する。 溶液を滅菌濾過し、適当な温度条件でオートクレーブ処理する。
【０１５４】 実施例16： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1(S),5(R/S)−ジヒドロキシ−
5−エチル−6(S)−フルオロ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(
Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物157 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物416 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル
【０１５５】 実施例17： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1(S)−エトキシ−5−エチル−
6(S)−フルロロ−2−ヘプチン−5(R/S)−ヒドロキシ−1−イル)−9,10−セコプ
レグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物158 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物417 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％の石油エーテル
【０１５６】 実施例18： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1(S),5(R/S)−ジヒドロキシ−
5−エチル−6(R)−フルオロ−2−ヘプチン−1−イル)−9,10−セコプレグナ−5(
Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物159 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物418 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％〜0％の石油エーテル13 C MNRδ 147.7、142.7、133.2、124.9、117.3、111.8、93.4、84.2、88.5、74
.5、78.9、66.9、64.8、56.0、51.5、45.7、45.3、42.9、41.0、39.6、29.0、28
.0、26.4、25.3、23.4、22.1、14.9、13.3、12.6、7.5
【０１５７】 実施例19： 1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(1(S)−エトキシ−5−エチル−
6(R)−フルオロ−2−ヘプチン−5(R/S)−ヒドロキシ−1−イル)−9,10−セコプ
レグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン 化合物160 方法： 一般手順10 出発物質： 化合物419 クロマトグラフィー溶離剤： 酢酸エチル中50％の石油エーテル １H MNRδ 6.37（d、1H）、6.02（d、1H）、5.33（s、1H）、5.00（s、1H）、4.
68（dq，1H）、4.43（m、1H）、4.23（m、1H）、4.13（s、1H）、3.73（m、1H）
、3.30（m、1H）、2.84（dd、1H）、2.58（m、2H）、2.40（dd、1H）、2.31（dd
、1H）、2.05-1.20（m、19H）、1.38（dd、3H）、1.20（t、3H）、1.01（d、3H
）、0.96（t、3H）、0.54（s、3H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA16 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA42 ZA59 ZA89 ZA96 ZA97 ZB01 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 4H006 UA13 UA41 UA42 UA50 UA52

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式I： 【化１】 （式中、Rは水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、または任意に(C1〜C3)アルキ
    ル、Fまたはフェニルで置換されていてよい(C7〜C9)アラルキルであり、nは0、1
    、または2の整数であり、Xはヒドロキシまたはハロゲンを示す） で示される化合物、または純粋な形態の式Iのジアステレオマーおよび式Iのジア
    ステレオマーの混合物。
  2. 【請求項２】 Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル
    、ｏ-メチルベンジル、ｍ-メチルベンジルおよびｐ-メチルベンジルからなる群
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 nは、0または1、好ましくは1である請求項１または２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Xは、OH、FおよびClからなる群から選択される置換基を表す
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 立体配置22(S),25(S),26(S)、または22(S),25(S),26(R)を有
    する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5-エチル-1(S),5(S),6(S
    )-トリヒドロキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-
    トリエン（化合物101）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-5-エチル-1(S)-メ
    トキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物102）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
    エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物103）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(S)-ジヒドロキシ-5-エチル-1(S)-(1-
    プロピルオキシ)-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
    リエン（化合物104）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-ベンジルオキシ-5(S),6(S)-ジヒドロキ
    シ-5-エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエ
    ン（化合物105）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(R),6(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
    エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物106）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(R),6(R)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
    エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物107）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5(S),6(R)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-5-
    エチル-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物108）、 (S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4-エチル-1(S),4(S),5(S)-トリヒドロキシ-2-
    へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化合物109
    ）、 (S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4(S),5(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-4-エ
    チル-2-へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化
    合物111）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4-エチル-1(S),4(R),5(S)-トリヒドロキシ-2
    -へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（化合物114
    ）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(4(R),5(S)-ジヒドロキシ-1(S)-エトキシ-4-
    エチル-2-へキシン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン（
    化合物116）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(S)-フルオロ-5(S
    )-ヒドロキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリ
    エン（化合物149）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(R)-フルオロ-5(S
    )-ヒドロキシ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリ
    エン（化合物150）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S),5(R/S)-ジヒドロキシ-5-エチル-6(S)-
    フルオロ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン
    （化合物157）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(S)-フルオロ-2-
    ヘプチン-5(R/S)-ヒドロキシ-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
    リエン（化合物158）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S),5(R/S)-ジヒドロキシ-5-エチル-6(R)-
    フルオロ-2-ヘプチン-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン
    （化合物159）、 1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(1(S)-エトキシ-5-エチル-6(R)-フルオロ-2-
    ヘプチン-5(R/S)-ヒドロキシ-1-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-ト
    リエン（化合物160） からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ａ）1(S),3(R)-ビス-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-20(R
    )-ホルミル-9,10-セコプレグナ-5(E),7(E),10(19)-トリエンを、側鎖構成単位HC
    ≡C-(CH2)n-C(C2H5)(OPG1)(CHX1CH3)（式中、nおよびRは前記と同意義である。X 1 はO-PG2、フッ素、塩素、臭素または沃素；PG1およびPG2は、同じまたは異なっ
    て、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリルを表すか、またはPG1およ
    びPG2は一緒になって二官能性イソプロピリデンケタール保護基を表す）と反応
    させて、式IIIの化合物を生成し、 ｂ）所望により、ジアステレオマーから工程ａ）で生成した化合物を分離し、 ｃ）工程ａ）または工程ｂ）で生成した化合物を、三重項増感光異性化に付し
    て５(Ｚ)異性体とし、 ｄ）所望により、工程ｃ）で生成した化合物の22-ヒドロキシ基を、塩基また
    は相間移動触媒の存在下に、臭化または沃化(C1〜C6)アルキルまたは（C7〜C9)
    アラルキルによりアルキル化し、 ｅ）工程ｃ）またはｄ）で生成した化合物を脱保護して、式Iの化合物を得る
    ことを特徴とする、式Iの化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の有効量を、薬学的
    に許容し得る無毒性担体および／または助剤とともに含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 異常な細胞の分化誘導および増殖により特徴付けられる疾患
    、例えば、乾癬（掌せき膿疱症、連続性先端皮膚炎および爪乾癬を含む）および
    他の角化障害；ＨＩＶ関与皮膚疾患；創傷；種々の癌、例えば、白血病、乳癌、
    脳グリア腫瘍、骨肉腫、骨髄線維症、黒色腫、他の皮膚癌など；免疫系の疾患ま
    たは平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応；移植片拒絶；自己
    免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫
    型慢性皮膚疾患（例えば強皮症および尋常性天疱瘡) ；炎症性疾患、例えば喘息
    およびリューマチ様関節炎；多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症（特に
    、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）；認識障害または老人性痴呆（ア
    ルツハイマー病）および他の神経変性疾患；高血圧症；アクネ；脱毛症；皮膚萎
    縮（例えばステロイド誘発性皮膚萎縮）；皮膚老化（光老化を包含する）；骨形
    成の促進、骨粗鬆症および骨軟化症の処置および／または予防方法であって、請
    求項８に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することからなる方法。
  10. 【請求項１０】 異常な細胞の分化誘導および増殖により特徴付けられる疾
    患、例えば、乾癬（掌せき膿疱症、連続性先端皮膚炎および爪乾癬を含む）およ
    び他の角化障害；ＨＩＶ関与皮膚疾患；創傷；種々の癌、例えば、白血病、乳癌
    、脳グリア腫瘍、骨肉腫、骨髄線維症、黒色腫、他の皮膚癌など；免疫系の疾患
    または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応；移植片拒絶；自
    己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免
    疫型慢性皮膚疾患（例えば強皮症および尋常性天疱瘡) ；炎症性疾患、例えば喘
    息およびリューマチ様関節炎；多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症（特
    に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）；認識障害または老人性痴呆（
    アルツハイマー病）および他の神経変性疾患；高血圧症；アクネ；脱毛症；皮膚
    萎縮（例えばステロイド誘発性皮膚萎縮）；皮膚老化（光老化を包含する）；骨
    形成の促進、骨粗鬆症および骨軟化症の処置および／または予防のための医薬の
    製造における請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
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