CN103922984B - 西奥骨化醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备西奥骨化醇的方法，以(S)‑2‑(1R,7AR)‑4‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑7a‑甲基‑八氢‑1H‑茚‑1‑基)丙醛与(E)‑6‑(二苯基膦)‑3‑乙基己基‑4‑烯‑3‑醇为原料，经过维悌希反应、脱保护反应、氧化反应、维悌希反应和脱保护反应得到西奥骨化醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物的新型合成方法，特别涉及化合物西奥骨化醇合成方法。
技术背景
化合物西奥骨化醇，英文名为Seocalcitol，CAS：134404-52-7，结构式为：
研究表明，维生素D的类似物除了在治疗骨质疏松、佝偻病、银屑病、代谢疾病等方面有治疗效果外，对诸多癌症(包括前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌和脑肿瘤等)可以表现出抗癌活性。但是由于多数维生素D类似物的使用会导致高血钙，严重时可危及生命，而限制了人们使用大剂量的维生素D类药品来治疗癌症的目的。西奥骨化醇(Seocalcitol，EB1089,CB1089)就是在此背景下应运而生的。西奥骨化醇是由丹麦利奥制药公司(Leo Pharmaceutical Products Ltd.)开发出来并于1991年申请了化合物专利和应用专利。200年，美国的美洲狮生物科技公司(CougarBiotechnology)从利奥制药公司获得了全球独家授权开发西奥骨化醇。美洲狮生物科技公司研究证明西奥骨化醇对于前列腺癌具有很好的疗效。
发明内容
本发明公开了一种马沙骨化醇的合成方法，以(S)-19-nor-CDA-OH为起始原料，经过缩合、脱保护得到马沙骨化醇。合成步骤如下：
(1)以(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙醛与(E)-6-(二苯基膦)-3-乙基己基-4-烯-3-醇为起始原料，发生维悌希反应得到2，
(2)把2与脱TBS保护试剂反应，得到3，
(3)把3与氧化剂反应，得到4，
(4)把3与[3S-(1Z,3A,5B)]-[2-[3,5-二[(叔丁基)二甲基硅氧基]-2-亚甲基环己亚基]乙基]二苯基氧化膦发生得到维悌希反应，得到5，
(5)把5与脱TBS保护试剂反应，得到6，即西奥骨化醇。
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的维悌希反应所用的碱选自正丁基锂；所述的脱TBS保护反应合成化合物3所用的试剂选自四丁基氟化铵；所述的合成化合物4所 用的氧化剂选自氯铬酸吡啶盐；所述的合成化合物5的维悌希反应所用的碱选自正丁基锂；所述的脱TBS保护反应合成化合物6所用的试剂选自四丁基氟化铵。
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的反应所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱TBS保护反应合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的合成化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的合成化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱TBS保护反应合成化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的反应所用的反应温度是-78℃；所述的合成化合物3的反应所用的反应温度是室温；所述的合成化合物4的反应所用的反应温度是室温；所述的合成化合物5的反应所用的反应温度是-78℃；所述的合成化合物5的反应所用的反应温度是室温。
本发明涉及一种西奥骨化醇的合成方法，该合成方法具有步骤短、操作简便，是一条适合工业化放大生产的合成路线。
附图说明
图1是西奥骨化醇的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)化合物2的合成
把3g的(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙醛、0.9g苯基锂依次加入到-78℃的50ml四氢呋喃中，搅拌1h,再加入3.4g(E)-6-(二苯基膦)-3-乙基 己基-4-烯-3-醇,继续搅拌5小时，滴加入100ml饱和氯化铵水溶液，升至室温，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物4.1g。
(2)化合物3的合成
把4.1g化合物2溶于90ml四氢呋喃，再加入12g四丁基氟化铵,室温搅拌，反应6小时，把反应液倒入400ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物3.2g。
(3)化合物4的合成
把3.2g化合物3溶于60ml二氯甲烷，再加入5.2g氯铬酸吡啶盐,室温搅拌，反应10小时，把反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物3.2g。
(4)化合物5的合成
把3.2g化合物4溶于70ml干燥四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢加入0.7g苯基锂，搅拌1h,再加入2.6g[3S-(1Z,3A,5B)]-[2-[3,5-二[(叔丁基)二甲基硅氧基]-2-亚甲基环己亚基]乙基]二苯基氧化膦，反应3小时，把反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物4.3g。
(5)化合物6的合成
把4.3g化合物2溶于100ml四氢呋喃，再加入5.6g四丁基溴化铵,室温搅拌，反应12小时，把反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物2.1g。
Claims (6)
1.一种西奥骨化醇的合成方法，其特征是以(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙醛为原料，经过维悌希反应、脱保护反应、氧化反应、维悌希反应和脱保护反应得到西奥骨化醇，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，
(1)以(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙醛与(E)-6-(二苯基膦)-3-乙基己基-4-烯-3-醇为起始原料，发生维悌希反应得到2，
(2)把2与脱TBS保护试剂反应，得到3，
(3)把3与氧化剂反应，得到4，
(4)把3与[3S-(1Z,3A,5B)]-[2-[3,5-二[(叔丁基)二甲基硅氧基]-2-亚甲基环己亚基]乙基]二苯基氧化膦发生得到维悌希反应，得到5，
(5)把5与脱TBS保护试剂反应，得到6，即西奥骨化醇，
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的维悌希反应所用的碱选自甲基锂、乙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应合成化合物3所用的试剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、稀盐酸、稀硫酸、甲醇-氨中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物4所用的氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、戴斯马丁氧化剂、重铬酸吡啶、三氧化铬中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物5的维悌希反应所用的碱选自甲基锂、乙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应合成化合物6所用的试剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、稀盐酸、稀硫酸、甲醇-氨中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的反应所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物5所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应合成化合物6所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的反应所用的反应温度是-78℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物3的反应所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物4的反应所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物5的反应所用的反应温度是-78℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物6的反应所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的反应所用的反应温度是-78℃；所述的合成化合物3的反应所用的反应温度是室温；所述的合成化合物4的反应所用的反应温度是室温；所述的合成化合物5的反应所用的反应温度是-78℃；所述的合成化合物6的反应所用的反应温度是室温。
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Denomination of invention: Method for synthesizing Seocalcitol Effective date of registration: 20200318 Granted publication date: 20160824 Pledgee: Bank of Changsha Limited by Share Ltd science and Technology Branch Pledgor: HUNAN HUATENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020980000827 |
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