CN101830839A - 一种西奥骨化醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西奥骨化醇的合成方法。主要解决现有合成方法存在的生产成本高、产品纯化困难的等技术问题。本发明以醛中间体7和叶利德类中间体2，在碱的作用下发生维蒂希/维蒂希-霍纳尔朱莉亚/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯人名反应来构造碳碳双键从而形成西奥骨化醇的前体化合物10，然后经过光照反应和脱保护基反应得到西奥骨化醇11；
Description
技术领域
本发明涉及合成西奥骨化醇的方法。
背景技术
研究表明，维生素D的类似物除了在治疗骨质疏松、佝偻病、银屑病、代谢疾病等方面有治疗效果外，对诸多癌症(包括前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌和脑肿瘤等)可以表现出抗癌活性。但是由于多数维生素D类似物的使用会导致高血钙，严重时可危及生命，而限制了人们使用大剂量的维生素D类药品来治疗癌症的目的。西奥骨化醇(Seocalcitol，EB1089，CB1089)就是在此背景下应运而生的。
西奥骨化醇是由丹麦利奥制药公司(Leo Pharmaceutical Products Ltd.)开发出来并于1991年申请了化合物专利和应用专利。2005年，美国的美洲狮生物科技公司(CougarBiotechnology)从利奥制药公司获得了全球独家授权开发西奥骨化醇。美洲狮生物科技公司研究证明西奥骨化醇对于前列腺癌具有很好的疗效。目前该药仍处于临床实验阶段。
关于西奥骨化醇的合成，利奥制药公司在其专利WO9100855和US5190935中给出了如下合成方法，
1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度。2)乙基金属试剂，加成反应。其合成策略利用醛中间体7与不饱和酮/酯中间体8反应先合成含有羰基的中间体9，然后再通过乙基金属试剂对中间体9的羰基的加成得到西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合物10然后经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。
1)光照反应。2)脱保护基/TBAF。
在由中间体9与乙基格式试剂或乙基锂试剂等金属试剂通过加成反应引入乙基的过程，会产生副反应，导致收率下降，纯化困难。在2004年，利奥制药公司在有机工艺研究和发展(Organic Process Research & Development)杂志上(2004年，8卷，133-135页)，发表了通过加入CeCl3来改进这步反应。
虽然，经过改进后，该步收率可以提升到79％，但是该反应本身会有很多结构难以鉴定的不纯物产生，必须借助制备色谱设备才能除去部分杂质，这样就大大增加了生产成本，非常不利于工业化生产。即便如此，仍有部分与西奥骨化醇11化学性质接近的杂质无法去除，而不能生产出高纯度的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本高效合成西奥骨化醇的方法，主要解决现有合成方法存在的生产成本高、产品纯化困难的等技术问题。
本发明中的一些常用缩写具有以下意义：TBS是叔丁基二甲基硅基，TES是三乙基硅基，TMS是三甲基硅基，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ph是苯基，LDA是二异丙基氨基锂，NaHMDS是双(三甲基硅基)氨基钠，Et是乙基，Me是甲基，OMe是甲氧基，OEt是乙氧基，TBSOTf是叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，TBAF是四丁基氟化铵。
本发明的技术方案为：一种西奥骨化醇的合成方法，以醛中间体7为基础原料，对不饱和酮/酯中间体8预先在侧链导入乙基来合成叶利德类中间体2，醛中间体7与叶利德类中间体2在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)/维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horne)朱莉亚(Julia)/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)等类型的人名反应来构造碳碳双键从而形成西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合物10然后经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。
1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度。2)光照反应。3)脱保护基。
其中，R1，R2和R4可以是硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种，尤其是TBS，TES，TMS，MOM，THP，Ac等保护基；R3可以是Ph3XP-，Ph2P(O)-，PhS(O2)-，R5-S(O2)-中的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；碱可以是有机金属试剂或无机碱，尤其是烷基锂，NaH，叔丁醇钾，LDA，NaHMDS，苯基锂，Cs2CO3，KOH等。
叶利德类中间体2的合成方法：以对不饱和酮/酯中间体8为起始原料，经过乙基金属试剂对羰基的加成反应，再经过选择性上保护基得到叶利德类中间体2；反应式如下：
1)乙基金属试剂，加成反应；2)选择性上保护基R4；3)导入R3；
其中R选自甲氧基、乙氧基或乙基中的一种，乙基金属试剂选自EtMgBr、EtMgCl、EtLi、ZnEt2中的一种。R3选自Ph3XP-、Ph2P(O)-、PhS(O2)-、R5-S(O2)-中的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；R4选自硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种，尤其是选自TBS、TES、TMS、MOM、THP、Ac中的一种。
本发明的有益效果是，通过对不饱和酮/酯中间体8预先在侧链导入乙基来合成叶利德类中间体2，然后再与醛中间体7反应，这样从醛中间体7到最终产品11，与利奥制药公司路线相比就缩短了一步，总收率提高了20％。另外，由于醛中间体7需要使用维生素D2经过8步反应才能得到，非常昂贵，而叶利德类中间体2的生产价格则非常低廉，因此，醛中间体7与预先在侧链导入乙基的叶利德类中间体2反应是更好的合成策略。另外，利用叶利德类中间体2与醛中间体7的反应合成中间体9的反应没有副反应，不需要借助制备色谱设备也可以纯化产品，这样就大大降低了成本，同时，产品品质会更高，更加符合临床用药的要求。整体上讲，本发明专利会生产成本降低50％，并且宜于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
1)EtMgBr/THF；2.1)对甲苯磺酸氯，吡啶，2.2)TBSOTf，吡啶，二氯甲烷；3.1)二苯基磷氢，LDA，3.2)过氧化氢水溶液；4)丁基锂/THF；5.1)光反应/光敏剂/THF，5.2)TBAF。
合成(E)-4-ethylhex-2-ene-1，4-diol(13)
0℃下，向装有0.3g(2.58mmol)化合物4的反应瓶中加入3mL无水四氢呋喃，氮气下滴加1mol/L的乙基溴化镁四氢呋喃溶液(8.3mL)，在0℃下搅拌2小时，终止反应，将反应液进行浓缩，然后加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。得到0.34g淡黄色油状粗品。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，1.36(4H，m)，4.14(2H，m)，5.52(2H，m)
合成(E)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-ethylhex-2-enyl 4-methylbenzenesulfonate(14)
将上面得到的0.34g粗品(13)溶入2mL吡啶中，加入0.54g(2.84mmol)对甲苯磺酰氯，室温下搅拌3小时。后加入二氯甲烷(5mL)稀释，冷却至0℃下，滴加入0.82g(3.10mmol)叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。在0℃下搅拌1小时，终止反应。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和硫酸铜水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(15g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1分离纯化，得到0.61g(自化合物4起两步总收率为79％)淡黄色固体化合物(14)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，0.95(9H，s)1.36(4H，m)，2.35(3H，s)，3.41(2H，m)，5.52(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)
合成(E)-(4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-ethylhex-2-enyl)dijphenylphosphine oxide(15)氮气下二苯基磷氢0.15g(0.82mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至0℃下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液0.43mL(0.86mmol)，在0℃下搅拌15分钟，化合物(13)0.2g(0.48mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在0℃下滴加入反应体系中。于0℃搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩。残余物溶入二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃下，加入30％的双氧水(O.5mL)搅拌1小时。加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液(15mL×2)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝8∶1分离纯化，得到0.16g淡黄色油状化合物(15)。收率75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4)，0.95(9H，s)l.36(4H，m)，3.35(2H，m)，5.52(2H，m)，7.45(6H，m，)，7.70(4H，m，)
合成(R，4E，6E)-8-((1R，3aS，7aR，E)-4-((E)-2-((3S，5R)-3，5-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-1H-inden-1-yl)-3-ethylnona-4，6-dien-3-ol(16)
化合物(14)0.15g(0.34mmol)溶入3mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，干冰丙酮浴冷却至-78℃下，滴加入2mol/L正丁基锂正己烷溶液0.17ml(O.34mmol)，反应体系在-78℃下搅拌20分钟，化合物(15)0.17g(0.31mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在-78℃下缓慢滴加入反应体系中。反应体系在-78℃下搅拌2小时，后缓慢升至室温搅拌12小时。加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1分离纯化，得到0.18g淡黄色油状化合物(16)。收率73％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(18H，m)，0.60(3H，s)，0.90(30H，s)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30-2.20(21H，m)，2.30(1H，bd)，2.56(1H，dd)，2.87(1H，m)，4.21(1H，m)，4.53(1H，m)，4.94(1H，s)，4.98(1H，s)，5.52(2H，m)，5.97(2H，m)，6.15(1H，dd，J＝15.3and 10.4Hz)，6.42(1H，d，J＝10.9Hz).Exact mass for C48H88O3Si3(M+1)requires m/z 797.4，found m/z 798
合成(R，4E，6E)-8-((1R，3aS，7aR，E)-4-((E)-2-((3S，5R)-3，5-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-1H-inden-1-yl)-3-ethylnona-4，6-dien-3-ol(11)
将化合物(16)0.1g(0.13mmol)溶入3mL四氢呋喃，依次加入蒽(15mg)，三乙胺2滴，加入石英光照反应器中，用高压汞灯在20℃下光照反应30分钟。后过滤。滤液中加入四丁基氟化铵O.13g(0.5mmol)，室温下搅拌2小时，终止反应，然后减压浓缩。残余物溶入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备薄层色谱分离纯化，得到50mg化合物(11)为类白色非晶固物质。收率90％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.60(3H，s)，0.87(6H，t)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30-2.20(18H，m)，2.30(1H，m)，2.56(1H，m)，2.87(1H，m)，4.21(1H，m)，4.53(1H，m)，4.94(1H，s)，5.22(1H，s)，5.47(2H，m)，5.94(2H，m)，6.11(1H，dd，J＝15.2and 10.4Hz)，6.42(1H，d，J＝10.8Hz).
Exact mass for C48H46O3Si3(M+1)requires m/z 454.6，found m/z 455
实施例2
1.1)对甲苯磺酸氯，吡啶；1.2)TBSOTf，吡啶，二氯甲烷；2.1)二苯基磷氢，LDA；2.2)过氧化氢水溶液；3)丁基锂/THF；4.1)光反应/光敏剂/THF；4.2)TBAF。
合成(E)-4-ethyl-4-(triethylsilyloxy)hex-2-enyl 4-methylbenzenesulfonate(17)将化合物(13)0.2g(1.39mmol)溶入1.5mL吡啶中，加入0.29g(1.53mmol)对甲苯磺酰氯，室温下搅拌3小时。后加入二氯甲烷(4mL)稀释，冷却至0℃下，滴加入0.46g(1.84mmol)三乙基硅基三氟甲磺酸酯。在0℃下搅拌1小时，终止反应。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和硫酸铜水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1分离纯化，得到0.34g淡黄色固体化合物(17)。收率86％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，0.95(9H，s)1.36(4H，m)，2.35(3H，s)，3.41(2H，m)，5.52(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(2H，d J＝8.2Hz)。
合成中间体18
氮气下二苯基磷氢0.12g(0.62mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至0℃下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液0.34mL(0.68mmol)，在0℃下搅拌15分钟，化合物(17)0.15g(0.36mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在0℃下滴加入反应体系中。于0℃搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩。残余物溶入二氯甲烷(2mL)中，冷却至0℃下，加入30％的双氧水(0.3mL)搅拌1小时。加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液(10mL×2)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝8∶1分离纯化，得到0.11g淡黄色油状化合物(18)。收率74％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，0.95(9H，s)1.36(4H，m)，3.35(2H，m)，5.52(2H，m)，7.45(6H，m，)，7.70(4H，m，)
合成
((1R，3S，E)-5-((E)-2-((1R，3aS，7aR)-1-((R，3E，5E)-7-ethyl-7-(triethylsilyloxy)nona-3，5-dien-2-yl)-7a-methyldihydro-1H-inden-4(2H，5H，6H，7H，7aH)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1，3-diyl)bis(oxy)bis(tert-butyldimethylsilane)(19)
化合物(18)0.10g(0.23mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，干冰丙酮浴冷却至-78℃下，滴加入2mol/L的LDA溶液0.11ml(0.23mmol)，反应体系在-78℃下搅拌20分钟，化合物(7)0.12g(0.21mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在-78℃下缓慢滴加入反应体系中。反应体系在-78℃下搅拌2小时，后缓慢升至室温搅拌12小时。加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1分离纯化，得到0.14g淡黄色油状化合物(19)，收率75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(18H，m)，0.60(3H，s)，0.90(30H，s)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30-2.20(21H，m)，2.30(1H，bd)，2.56(1H，dd)，2.87(1H，m)，4.21(1H，m)，4.53(1H，m)，4.94(1H，s)，4.98(1H，s)，5.52(2H，m)，5.97(2H，m)，6.15(1H，dd，J＝15.3and 10.4Hz)，6.42(1H，d，J＝10.9Hz).Exact mass for C48H88O3Si3(M+1)requires m/z 797.4，found m/z 798
合成(R，4E，6E)-8-((1R，3aS，7aR，E)-4-((E)-2-((3S，5R)-3，5-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-1H-inden-1-yl)-3-ethylnona-4，6-dien-3-ol(11)
将化合物(19)80mg(0.10mmol)溶入3mL四氢呋喃，依次加入蒽(10mg)，三乙胺1滴，加入石英光照反应器中，用高压汞灯在20℃下光照反应30分钟。后过滤。滤液中加入四丁基氟化铵0.10g(0.4mmol)，室温下搅拌1小时，终止反应，然后减压浓缩。残余物溶入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC分离纯化，得到40mg化合物(11)为类白色非晶固物质。收率90％。
实施例3
1)氯代丁二酰亚胺，三苯基磷；2)TBSOTf，吡啶，二氯甲烷；3.1)二苯基磷氢，LDA；3.2)过氧化氢水溶液；
合成(E)-6-chloro-3-ethylhex-4-en-3-ol(20)
将0.2g(1.39mmol)化合物(13)中加入5mL无水二氯甲烷，0℃下依次加入三苯基磷0.44g(1.67mmol)，氯代丁二酰亚胺0.22g(1.67mmol)，在0℃下搅拌30分钟，后室温搅拌2小时，终止反应，将反应液进行浓缩，然后加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(8g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1分离纯化，得到0.18g淡黄色油状化合物(20)。收率81％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，1.36(4H，m)，2.6(2H，m)，5.52(2H，m)合成(E)-tert-butyl(6-chloro-3-ethylhex-4-en-3-yloxy)dimethylsilane(21)
将化合物(20)0.14g(0.86mmol)溶入3mL无水二氯甲烷中，加入0.14g(1.72mmol)吡啶，冷却至0℃下，滴加入0.27g(1.03mmol)叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。在0℃下搅拌1小时，终止反应。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和硫酸铜水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(8g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝40∶1分离纯化，得到0.21g淡黄色油状化合物(21)。收率88％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，0.95(9H，s)1.36(4H，m)，2.6(2H，m)，5.52(2H，m)。
合成(15)
氮气下二苯基磷氢0.15g(0.79mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至0℃下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液0.43mL(0.87mmol)，在0℃下搅拌15分钟，化合物(21)0.13g(0.47mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在0℃下滴加入反应体系中。于0℃搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩。残余物溶入二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃下，加入30％的双氧水(0.5mL)搅拌1小时。加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液(10mL×2)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯＝8∶1分离纯化，得到0.15g淡黄色油状化合物(15)。收率71％。
实施例4
1)三苯基膦，乙醚；2)NaH，四氢呋喃
合成(22)
将0.15g(0.55mmol)化合物(21)中加入5mL无水乙醚，加入三苯基磷0.15g(0.58mmol)加热回流1小时，终止反应，将反应液进行浓缩，得到0.3g淡黄色油状化合物粗品(22)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.05(6H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)，0.95(9H，s)，1.36(4H，m)，3.35(2H，m)，5.52(2H，m)，7.50(15H，m，)
合成(16)
化合物(22)0.10g(0.18mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冰水浴冷却至0℃下，加入氢化钠(含量60％)7.6mg(0.19mmol)，反应体系在0℃下搅拌20分钟，然后撤去冰水浴，干冰丙酮浴冷却至-78℃，化合物(22)0.11g(0.20mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在-78℃下缓慢滴加入反应体系中。反应体系在-78℃下搅拌2小时，后缓慢升至室温搅拌12小时。加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC分离纯化，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1分离纯化，得到0.10g淡黄色油状化合物(16)，两步收率49％。
Claims (6)
1.一种西奥骨化醇的合成方法，以醛中间体7为基础原料，先合成西奥骨化醇的前体化合物10，前体化合物10经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11，其特征在于醛中间体7和叶利德类中间体2，在碱的作用下发生维蒂希/维蒂希-霍纳尔朱莉亚/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯人名反应来构造碳碳双键形成西奥骨化醇的前体化合物10，反应式如下：
1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度；2)光照反应；3)脱保护基；
其中，R1，R2和R4选自硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种；R3选自Ph3XP-、Ph2P(O)-、PhS(O2)-、R5-S(O2)-中的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；碱为有机金属试剂或无机碱。
2.根据权利要求1所述的一种西奥骨化醇的合成方法，其特征在于R1，R2和R4选自TBS、TES、TMS、MOM、THP、Ac中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种西奥骨化醇的合成方法，其特征在于所述碱选自烷基锂、NaH、叔丁醇钾、LDA、NaHMDS、苯基锂、Cs2CO3、KOH中的一种。
4.叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于以不饱和酮/酯中间体8为起始原料，经过乙基金属试剂对羰基加成反应，再经过选择性上保护基得到叶利德类中间体2；反应式如下：
1)乙基金属试剂，加成反应；2)选择性上保护基R4；3)导入R3；
其中R选自甲氧基、乙氧基或乙基中的一种，R3选自Ph3XP-、Ph2P(O)-、PhS(O2)-、R5-S(O2)-中的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；R4选自硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种。
5.根据权利要求4所述的叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于所述的乙基金属试剂选自EtMgBr、EtMgCl、EtLi、ZnEt2中的一种。
6.根据权利要求4所述的叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于R4选自TBS、TES、TMS、MOM、THP、Ac中的一种。
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