JPH06172302A

JPH06172302A - １９−ノルビタミンｄ化合物の調製

Info

Publication number: JPH06172302A
Application number: JP5213537A
Authority: JP
Inventors: Hector F Deluca; エフ．デルーカヘクター; Heinrich K Schnoes; ケー．シユノーズハインリツヒ; Fariba Aria; アリアフアリバ
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1992-08-07
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 1994-06-21
Anticipated expiration: 2019-09-22
Also published as: DK0582481T3; US5599958A; ATE138908T1; US5488183A; DE69300626T2; US5856536A; KR940003910A; AU666563B2; EP0582481A1; DE69300626D1; US5525745A; KR100236252B1; AU4444793A; JP3568219B2; US5616744A; US5430196A; EP0582481B1

Abstract

(57)【要約】【目的】新規な１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物の調製方法を提供する。【構成】（ａ）生成物の環−Ｃ／Ｄ部分を有するアセ
チレン型誘導体と環−Ａ部分を有する環状ジヒドロキシ
ケトンとの縮合によって５，８−ジオール−６−イン中
間体を組み立て、（ｂ）環−Ａ及び環−Ｃ／Ｄ部分間の
６，７−アセチレン型三重結合を部分的に還元して５，
８−ジオール−６−エン中間体を得て、（ｃ）５，８−
酸素官能を還元除去して所望の５，７−ジエン生成物を
生成させ、それから直接、またはチオフェノールで促進
された異性化工程を用いる７−シス異性体の二重結合異
性化の後で、７−トランス異性体を精製する各工程を含
んでなる１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化
合物の調製方法及びそれに用いられる合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ化合物に関
し、より詳しくは１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ類似体の新しい調製方法及びそれに用いられる新
規な合成用中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明は米国政府からの基金により支援
された研究コースで行われた。１９−ノル−ビタミンＤ
化合物は典型的なすべてのビタミンＤ化合物の環Ａの環
外メチレン基（炭素１９）が除去され２つの水素原子に
より置換されたビタミンＤ類似体である。特に、これら
の化合物は細胞の分化を誘発するのに高い能力を有し、
骨の石灰化活性が極めて少ないという選択的活性側面を
示す。そのような分化活性側面はこれら化合物を悪性腫
瘍の治療ないし種々の皮膚障害の治療に有用ならしめて
いる。これら１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成には
２つの異なった方法が発表されている（ペールマンらテ
トラヘドロン・レターズ(Perlmanet al. Tetrahedron L
etters)３１，１８２３（１９９０）；ペールマンらテ
トラヘドロン・レターズ３２，７６６３（１９９１）及
びデルーカら(DeLuca et al.) 米国特許第５，０８６，
１９１号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合
物を合成する新規な方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の類似体を合成する
新しい方法がここに開発され、ここに開示される。こ

【０００５】

【外１】

【０００６】ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ）(J. Am. Chem. Soc.) １０４，５８０７，１９８
２）の１，４−ジオール−２−エン化合物を低原子価の
チタニウム試薬により１，３−ジエン類に還元すること
ができるという発見にまさるものである。ソラジー及び
ハット(Solladie and Hutt) （ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー）(J. Org. Chem.) ５２，３５
６０，１９８７）は前記の還元法をジヒドロタキステロ
ール及びジヒドロビタミンＤ化合物の調製に利用してい
る。

【０００７】１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミン
Ｄ化合物を合成する新しい方法は、（ａ）下記一般構造
ＩＩＩで表わされる目的の生成物の環−Ａ及び環−Ｃ／
Ｄ部分を結合して５，８−ジオール−６−イン系を組み
立てること、（ｂ）アセチレン型結合を部分還元して一
般構造ＩＶで表わされる５，８−ジオール−６−エン系
を得ること、及び（ｃ）５，８−酸素官能を還元除去し
て所望の５，７−ジエン生成物（下記化合物Ｖ）を生じ
させ、それを直接、または新規なチオフェノールで促進
された異性化工程を用いて７−シス（７Ｚ）異性体の二
重結合異性化を任意に行った後、目的の７−トランス
（７Ｅ）−異性体（下記化合物Ｖａ）を精製することを
含んでなる。

【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。１９−ノ
ル−ビタミンＤ誘導体の新しい合成法の第一段階は一般
構造Ｉ（目的の生成物のＣ／Ｄ−環部分を含む）のアセ
チレン型誘導体と一般構造ＩＩ（目的の生成物のＡ−環
部分を表わす）の環状ジヒドロキシケトンとの縮合が含
まれる。これらの構造式において、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₃
は同じであっても異なっていてもよく、水素またはヒド
ロキシ保護基を表わすが、本発明の方法に最適に使用す
るためには、好ましくは、それらはそれぞれヒドロキシ
保護基を表わす。Ｘ₁ 及びＸ₂ についての好ましいヒド
ロキシ保護基は塩基安定性であるが、所望の時容易に除
去できるものである。適当な基は、例えば、アルキルシ
リルまたはアルキルアリールシリル基（以下単に「シリ
ル」基と呼ぶ、例えば、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチル
シリルなど）またはアルコキシアルキル基（例えば、メ
トキシメチル−、エトキシメチル、メトキシエトキシメ
チルなど、またはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル基）である。Ｘ₃ の場合、適当な保護基は炭素
原子数１〜６のアルキル基（メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルなど）とともに上記したシリル基及び
アルコキシアルキル基である。化合物Ｉの基Ｒはさらに
以下で規定する側鎖基である。

【０００９】

【化１５】

【００１０】

【化１６】

【００１１】一般構造ＩＩのシクロヘキサノン誘導体は
公知であり（ペールマンらテトラヘドロン・レターズ３
２，７６６３（１９９１））、構造Ｉのアセチレン型中
間体は対応する下記一般構造Ｉａを有するペルヒドリン
デンケトン類（Ｃ／Ｄ−環ケトン類）をアセチレン型グ
リニャール試薬と反応させ、次いでヒドロキシ保護する
ことにより調製することができる（ソラジー及びハッ
ト、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー５
２，３５６０，１９８７）。異種の範囲の側鎖基（Ｒ）
を持つ所望の置換されたペルヒドリンデンケトン類は公
知でありまたは公知の方法によって調製することができ
る［例えば、ペールマンらテトラヘドロン・レターズ３
２，７６６３（１９９１）、ウイルソンらジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー(Wilson et al., J.
Org. Chem.)５７，２００７（１９９２）、カーチン及
びオカムラ(Curtin and Okamura)ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティ１１３，６９５８
（１９９１）、バギオリーニら(Baggiolini et al.) ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー５１，３
０９８（１９８６）、キーギールら(Kiegiel et al.)テ
トラヘドロン・レターズ３２，６０５７（１９９１）、
アインホーンらシンセシス(Einhorn et al., Synthesi
s) ７８７頁（１９８９）、マスカーレナスら(Mascaren
as et al.) テトラヘドロン・レターズ３２，２８１３
（１９９１）、シューエイら(Shiiuey et al.)ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー５５，２４３
（１９９０）、ハタケヤマらジェー・シー・エス・ケミ
カル・コム(Hatakeyama et al., J.C.S.Chem.Comm.) １
０３０（１９８９）］。

【００１２】

【化１７】

【００１３】構造Ｉのアセチレン型中間体と構造ＩＩの
シクロヘキサノン誘導体の間のカップリング反応にはア
セチレン型化合物の金属アセチリドへの転換が必要で、
その後ケトンと反応させることができる。このように、
反応はエーテルまたは炭化水素溶媒のような有機溶媒中
で低温において、強力な有機塩基（例えば、アルキルリ
チウム、アルキルリチウムアミドまたは類似の強塩基）
の存在下で行われる。アセチレン型化合物とケトンとの
縮合（例えば、上記のソラディの研究においてなされ
た）を遂行するための標準的条件は、典型的には、アセ
チレン型化合物を強塩基で処理してリチウムアセチリド
を作り、次いでそのアセチリドをケトン誘導体と反応さ
せることを含んでなる。しかしながら、そのような公知
の条件は構造ＩＩのケトン誘導体が脱離し易いことを証
明する２つの保護されたヒドロキシ基を含む本発明の合
成では役に立たず、目的外の生成物を生じることが見い
だされた。この難点は上記の縮合反応を強塩基（アルキ
ルリチウム、アルキルリチウムアミドなど）と希土類金
属塩、好ましくはセリウム塩、両方の存在下、低温で行
うことによって克服された［イマモトら(Imamoto et a
l.)テトラヘドロン・レターズ２５，４２３３（１９８
４）］。このように、アセチレン型中間体Ｉの低温での
アルキルリチウム塩基による処理、それに続くセリウム
クロリドによる処理とその後のシクロヘキサノン誘導体
ＩＩとの反応は望ましくない離脱反応を防止し、下記構
造ＩＩＩの目的とするアセチレン型カップリング生成物
を良好な収率で生産した。一般構造ＩＩＩの化合物類は
新しい化合物である。

【００１４】

【化１８】

【００１５】上記一般構造ＩＩＩのアセチレン型カップ
リング中間体はまた新規な別の縮合プロセス、すなわ
ち、上記一般構造Ｉａのペルヒドリンデンケトンの下記
一般構造ＩＩａのアセチレン型環−Ａユニットとのカッ
プリングによっても調製することができる。

【００１６】

【化１９】

【００１７】構造ＩＩａのアセチレン型環−Ａシントン
類は新しい化合物であり、上記式ＩＩのシクロヘキサノ
ン誘導体の金属アセチリド、好ましくはセリウムアセチ
リドとの反応を上記のアセチレン型中間体ＩとケトンＩ
Ｉとの縮合についての一般的な操作に準じて行うことに
より調製される。式ＩＩａの化合物類において、Ｘ₁、
Ｘ₂ 及びＸ₄ は同じであっても異なっていてもよく、水
素またはヒドロキシ保護基を表わす。Ｘ₁ 及びＸ₂ につ
いての好ましいヒドロキシ保護基はシリル及びアルコキ
シアルキル基であり、Ｘ₄ について好ましい基にはシリ
ル、アルコキシアルキル、及び上記に規定したようなＣ
_1-6 アルキル基もまた特に含まれる。ケトンＩａとアセ
チレン型中間体ＩＩａの間のカップリングはＩＩａをエ
ーテルまたは炭化水素溶媒中で低温下、強塩基（例え
ば、アルキルリチウム、またはアルキルリチウムアミ
ド、または同様の塩基、またはアルキルグリニャール試
薬）で処理することによってＩＩａを対応する金属アセ
チリド（例えば、リチウムアセチリド、またはマグネシ
ウムハロアセチリド）に転換することにより行われる。
それに続くこのアセチリドの一般構造ＩａのＣ／Ｄケト
ンとの反応は上記のアセチレン型カップリング生成物Ｉ
ＩＩを与える。代わりに、このカップリング反応もまた
上記のアセチレンＩとシクロヘキサノンＩＩの反応と同
様にセリウム塩のような希土類金属塩の存在下で行うこ
とができよう。

【００１８】アセチレン型誘導体Ｉのシクロヘキサノン
誘導体ＩＩとの縮合によって得られた化合物ＩＩＩにお
いて、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₃ の基はそれぞれケトン及びア
セチレン型誘導体中に本来存在するヒドロキシ保護基を
表わすが、一方Ｘ₄ は水素である。化合物ＩＩＩが一般
構造Ｉａのペルヒドリンデンケトンと式ＩＩａの環−Ａ
アセチレン型誘導体とのカップリングで得られる時はＩ
ＩＩ中のＸ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₄ の基はそれぞれアセチレン
ＩＩａに本来存在するヒドロキシ保護基を表わすが、一
方Ｘ₃ は水素である。

【００１９】しかしながら、化合物ＩＩＩの遊離のヒド
ロキシ基も、必要により、所望のヒドロキシ保護基のど
れかで保護することができる。例えば、Ｘ₄ ＝Ｈである
化合物ＩＩＩを公知の方法でアルキル化してＸ₄ ＝アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）の誘導
体を得ることができ、あるいはシリル化またはアルコキ
シアルキル化してＸ₄ が上記に示したいずれかのシリル
またはアルコキシアルキル保護基を表わす誘導体にする
ことができる。代わりに、もし必要ならば、化合物ＩＩ
Ｉに本来存在するヒドロキシ保護基（Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ
₃ ）の１つ以上を公知の方法により除去してＸ₁ 、Ｘ
₂ 、Ｘ₃ の１つ以上が水素であるＩＩＩの誘導体を得る
ことができる。例えば、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ がアルキルシ
リル基を表わし、Ｘ₄ が水素である化合物ＩＩＩは公知
の方法により加水分解されてＸ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ 及びＸ₄
のすべてが水素を表わす化合物を得ることができる。同
様に、もし化合物ＩＩＩが例えばＸ₁ とＸ₂ がシリル基
を表わし、Ｘ₃ がアルキルでＸ₄ が水素であるような化
合物として得られるならば、公知の条件下で加水分解し
てＸ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₄ が水素でＸ₃ がアルキルである部
分的に脱保護された化合物ＩＩＩとすることができる。
また、例えばＸ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₃ がシリルまたはアルコ
キシアルキル基でありＸ₄ がアルキルである化合物ＩＩ
Ｉの誘導体を加水分解してＸ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₃ が水素を
表わしＸ₄ がアルキルである生成物を得ることができ、
かつそのような生成物のどの遊離のヒドロキシ基も、も
ちろん再保護して例えばＸ₁ 及びＸ₂ がシリルまたはア
ルコキシアルキル基を表わし、Ｘ₃が水素でＸ₄ がアル
キルである構造ＩＩＩの誘導体とすることができる。こ
のように、出発物質（カップリング反応に付される）Ａ
−環及びＣ／Ｄ−環中の保護基を適当に選ぶこと及び以
後の最適の保護または脱保護反応あるいはそれらの組み
合わせによって中間体ＩＩＩは遊離のテトラオールまた
はいかなる所望の部分的または完全ヒドロキシ保護形と
して得ることができることは明らかである。一般に、Ｘ
₁ 及びＸ₂ が独立して水素またはアルコキシアルキル、
シリルから選ばれるヒドロキシ保護基を表わし、Ｘ₃ 及
びＸ₄ が独立して水素またはアルコキシアルキル、シリ
ル、アルキルから選ばれるヒドロキシ保護基である化合
物ＩＩＩの誘導体はプロセスの次の工程に適している。
好ましい誘導体はＸ₁ 及びＸ₂ がともに水素であり、Ｘ
₃ 及びＸ₄ がともに水素またはともにアルキルである
か、またはＸ₃ 及びＸ₄ の一方が水素で他方がアルキル
である化合物類である。

【００２０】プロセスの次の工程は化合物ＩＩＩ中の
６，７−三重結合を部分的に還元して対応する下記一般
構造ＩＶにより特徴づけられる６，７−オレフィン化合
物を得ることを含んでなる。

【００２１】

【化２０】

【００２２】使用される還元条件に応じて、この段階で
得られる生成物ＩＶは６，７−シスまたは６，７−トラ
ンス二重結合立体配置のどちらかを有する。このよう
に、化合物ＩＩＩ（Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ 、Ｘ₄ のおのおの
は同じであつても異なっていてもよく、水素または上記
に規定したヒドロキシ保護基を表わす）のパラジウム触
媒の存在下での水素による還元で６，７−シス生成物Ｉ
Ｖａ（Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃、Ｘ₄ のおのおのは水素または
ヒドロキシ保護基を表わす）が得られる。

【００２３】

【化２１】

【００２４】代わりに、化合物ＩＩＩは有機溶媒中でヒ
ドリド還元剤（例えば、エーテル溶媒中ＬｉＡｌＨ₄ な
ど）で還元して、下記構造ＩＶｂ（Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ 及
びＸ₄ は水素または前記に規定したヒドロキシ保護基を
表わす）で特徴づけられる６，７−トランス−エン生成
物を得ることができる。

【００２５】

【化２２】

【００２６】ＩＶａまたはＩＶｂタイプの生成物は新し
い化合物であり、これら中間体の両方は目的の最終生成
物へさらに転換するのに適している。

【００２７】上記のようにして得られた中間体ＩＶ（す
なわち６，７−シス異性体ＩＶａまたは対応するトラン
ス異性体ＩＶｂのどちらか一方）は次いで上記ウォルボ
ルスキー及びウエストの研究で利用されたタイプの低原
子価のチタニウム還元剤を使用してさらなる還元工程に
付される。このように、中間体ＩＶ（Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ
₃ 、Ｘ₄ のおのおのは独立して水素またはヒドロキシ保
護基を表わし、二重結合立体配置はシスまたはトランス
であってよい）の有機溶媒中のチタニウムクロリド及び
金属ヒドリド混合物による処理で一般構造Ｖ（式中Ｘ₁
及びＸ₂ は独立して水素または前駆体ＩＩＩで規定した
ようなヒドロキシ保護基を表わす）の５，７ジエン生成
物の７，８−シス及び７，８−トランス−二重結合立体
異性体の混合物として得られる。

【００２８】

【化２３】

【００２９】また生成物Ｖ（７，８−シス及びトランス
異性体の混合物として）は金属ヒドリド／チタニウム還
元剤を用いる反応によるアセチレン型カップリング中間
体ＩＩＩから単一段階で得ることができることが発見さ
れた。例えば、ＩＩＩの金属ヒドリドとチタンクロリド
の反応により調製された低原子価のチタニウム試薬によ
る直接処理は５，７−ジエン生成物Ｖを７，８−シス及
び７，８−トランス立体異性体の混合物として与える。
このように、ＩＩＩのＶへの転換はこの一段階法ととも
に上記の２つ変法の二段階操作によって遂行することが
できる。最上の収量は触媒水素化を含む二段処理とそれ
に続く金属ヒドリド／チタニウム試薬による還元によっ
て得られた。

【００３０】７，８−シス及び７，８−トランス異性体
の混合物はクロマトグラフィー（好ましくは高性能液体
クロマトグラフィー）によって分離し、７，８−トラン
ス異性体、すなわち構造式Ｖａによって特徴づけられる
公知の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合
物類と構造Ｖｂによって特徴づけられる７，８−シス異
性体（式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は水素またはヒドロキシ保護
基を表わす）を別々に得ることができる。

【００３１】

【化２４】

【００３２】

【化２５】

【００３３】一般構造Ｖｂの７，８−シス異性体類は新
しい化合物である。化合物類ＶａまたはＶｂ中に存在す
るどのヒドロキシ保護基ももちろん通常の方法によって
除去することができ、対応する遊離のヒドロキシ化合
物、すなわちＸ₁ 及びＸ₂ がともに水素を表わすＶａ及
びＶｂが得られる。一般構造Ｖｂの７，８−シス異性体
類はまた構造Ｖａの７，８−トランス化合物の生産に有
用な中間体として役立たせることができる。シス異性体
Ｖｂのチオール試薬（例えばチオフェノール）での処理
は７，８−シス二重結合を異性化し、対応の７，８−ト
ランス異性体Ｖａが得られることが発見された。この異
性化反応は単離された７，８−シス異性体について行う
ことができるが、好ましくは、特に７，８−トランス異
性体Ｖａが本プロセスの単独の最終生成物として望まれ
る場合、異性化はもとの７，８−シス及び７，８−トラ
ンス異性体混合物に対して直接行われる。このようにチ
タニウム還元工程から得られた中間体生成物の混合物Ｖ
（Ｘ₁ 及びＸ₂ が独立して水素またはヒドロキシ保護基
を表わす）を有機溶媒中でチオール処理することにより
特別に７，８−トランス異性体Ｖａが得られる。もしヒ
ドロキシ保護基が存在すれば、そのいずれもその後通常
の方法によって除去することができ、１α−ヒドロキシ
−１９−ノル−ビタミンＤ生成物（化合物Ｖａ、Ｘ₁ 及
びＸ₂ は水素を表わす）が得られる。上記のチオール試
薬を用いる異性化反応は本来定量的であり、ビタミンＤ
系列の７，８−シス異性体をその（一般に目的とする）
７，８−トランス異性体形に転換する簡便な方法を提供
する。

【００３４】上記に示したどの構造式においても、すな
わち構造Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにおいて、側鎖基Ｒは
現在公知のすべてのステロイド側鎖型を表わす。より詳
しくは、Ｒは直鎖、分枝鎖または環状の、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エス
テル、エポキシ、アミノまたはその他のヘテロ原子基な
どの付加置換基を１つ以上含んでいてもよい炭素原子数
１〜３５の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを表わ
す。この型の好ましい側鎖は下記の構造で表わされる。

【００３５】

【化２６】

【００３６】ここに立体化学中心（ステロイド番号づけ
でＣ−２０に対応）はＲまたはＳ配置（すなわち、約炭
素２０の天然立体配置または２０−エピ立体配置）であ
ってよく、ＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ
及び−ＣＨ＝ＣＨＹからなる群から選ばれ、ここに二重
結合はシスまたはトランス形を有していてよく、Ｙは水
素、メチル、−ＣＲ⁵ Ｏ及び下記の構造式のラジカルか
らなる群から選ばれ、

【００３７】

【化２７】

【００３８】ここにｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５
の整数を表わし、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖も
しくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは
保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_1-5 のアルキル
からなる群から選ばれ、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ
独立に水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖も
しくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは
保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_1-5 のアルキル
からなる群から選ばれ、かつＲ¹ 及びＲ² は一緒になっ
てオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ² Ｒ³ 、または−
（ＣＨ₂ ）_p −基（ｐは２から５の整数である）を表わ
し、かつＲ³ 及びＲ⁴ は一緒になってオキソ基または−
（ＣＨ₂ ）_q −基（ｑは２から５の整数である）を表わ
し、Ｒ⁵ は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
またはＣ_1-5 のアルキルを表わす。

【００３９】「保護されたヒドロキシ基」はヒドロキシ
官能の一時的または永久的保護に通常用いられるいかな
る基、例えば、前記に規定したようなシリル、アルコキ
シアルキルまたはアルキル基によって保護されたヒドロ
キシ基である。

【００４０】

【実施例】新しいプロセスの反応の具体的な態様を以下
の例によって示す。プロセススキーム１はこれらの例に
おいて述べる化合物の構造を、アラビア数字（例えば、
１、２、３、３ａなど）で識別した生成物がプロセスス
キーム中の同じ数字の構造に対応するよう示している。
略字「ＴＢＳ」はｔ−ブチルジメチルシリル−ヒドロキ
シ保護基を意味する。

【００４１】例１アセチレン型５，８−ジオール中間体、化合物３の調製セリウムクロリド（２７５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）をか
きまぜながら真空下（０．０１ｔｏｒｒ）１４０℃で２
時間乾燥してから冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３
ｍｌ）をアルゴン下かきまぜながら添加し、２時間かき
まぜを続けた。次に、得られた懸濁物を−７８℃に冷却
し、ＣＤ−環リチウムアセチリド［ＣＤ環アセチレン
（化合物１）のＴＦＨ溶液（３４０ｍｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ）へ０．５６Ｍ・ＢｕＬｉ（１．９８ｍｌ）を室温
（ＲＴ）で添加して調製した］を添加した。懸濁物の色
が黄色に変わったが、かきまぜを同じ温度で３０分間続
けた。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３，５−トラ
ンス−ジヒドロキシシクロヘキサノン化合物２（２００
ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分
間かきまぜ、ＮＨ₄ Ｃｌの飽和水溶液で処理し、エーテ
ル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。統合した抽出液をブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真
空濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、生成物３を３２２ｍｇ，８７％
得た。 NMR ¹H (CDCl₃), δ ppm, 0.05, 0.06, 0.07 (TBS-Me),
0.84(26, 27, 21, 18Me), 0.87(s, TBS-Me), 1.72(dd,
J=14.49 Hz, J=2.22 Hz, 1H), 1.90(d, J= 12.62 Hz,
1H), 1.99(d, J=12.66 Hz, 1H), 2.10(d, J=14.3 Hz, 1
H), 2.18(d, J=14.14 Hz, 1H), 2.35(d, m, J=13.25 H
z, 1H), 3.24(s, 3H, OMe), 4.22(dd d,J=14.66 Hz, J=
9.33 Hz, J=4.0 Hz, 1H, H-3), 4.28(1s, 1H, H-1), 4.
58 (s, 1H, OH). MS: m/e (相対強度), 662 (M+, 14
%), 644 (28%), 630 (27%), 605 (5%), 301 (20%), 14
3 (53%), 75 (100%).

【００４２】例２３の３ａへの加水分解３（８１．５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍ
ｌ）中溶液へＨＦ４８％（０．５ｍｌ）を添加した。混
合物を室温で３０分間かきまぜ、炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液で中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ｘ２０ｍｌ）で抽
出した。統合した有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮
した。生成物、化合物３はさらに精製することなく次の
反応に使用した。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.84, 0.85, 0.86 (3s, 12
H), 2.15 (m, 3H), 2.32(dm, J=9.97 Hz, 1H), 2.89 (1
s, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.27 (m,1H).

【００４３】例４３ａの４ａへの触媒水素化３ａのトリオール（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（４ｍｌ）溶液中へキノリン（１１．５μｌ，
０．０９ｍｍｏｌ）とリントラー(Lindlar) 触媒（５７
ｍｇ＝０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、水素気下室温で４
５分間かきまぜた。反応混合物をセライト上で洗浄に酢
酸エチルを使用しながらろ過した。ＥｔｏＡｃ／ヘキサ
ン（４：１）を用いるシリカゲル上の精製で４８．１１
ｍｇの純生成化合物４ａを３ａからの収率９０％で得
た。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.83, 0.84, 0.86, 0.87 (4
s, 12H), 1.97 (dm, J=13.74 Hz, 2H), 2.09 (dm, J=1
4.67 Hz, 1H), 2.20 (dm, J=14.67 Hz, 1H), 2.29 (d
m, J=12.83 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H, OMe), 4.14 (m, 1
H), 4.36 (m, 1 H), 4.75 (d, J=9.69 Hz, 1H), 4.90
(d, J=13.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=13.55 Hz,1H), 7.11
(s, 1H, OH). MS: m/e ( 相対強度), 436(M+, 18%), 41
8 (9%), 404(48%), 361 (100%), 345 (15%), 302 (15
%), 247 (11%), 195 (12%), 147 (13%), 95 (18%), 81
(19%), 55 (27%), 43 (45%).

【００４４】例５１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノル−ビタ
ミンＤ₃ ５ａ及び５ｂアルゴン下のＴｉＣｌ₃ （２６８
ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．４ｍｌ）
溶液へエーテル（０．６８ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）中
のＬＡＨの１Ｍ溶液を室温で添加した。黒色の懸濁物が
形成され、３０分間かきまぜた。次にＴＨＦ（０．７ｍ
ｌ）中のトリオール４ａ（１６ｍｇ；０．０３６ｍｍｏ
ｌ）溶液を添加し、３時間加熱還流し、室温まで冷却
し、その後１Ｍの冷ＨＣｌ（１０ｍｌ）でゆっくり加水
分解した。混合物をエーテル（１ｘ２０ｍｌ）とＣＨ₂
Ｃｌ₂ （２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して、５，７−ジエン化合
物５ａと５ｂ（２：３）を得た。この生成物はさらに精
製することなく異性化反応に使用した。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.52, 0.62 (2s, 3H, 18-M
e), 0.85 (2d, J=6.77Hz, J=5.25 Hz, 6H), 0.9及び0.9
1 (2d, J=6.14 Hz, 5.1 Hz, 3H), 2.72及び 2.75 (2 d
m, J=9.32 Hz及び J=10.33 Hz,1H), 4.03 (m, 1H), 4.0
9 (m, 1H), 5.83 及び6.09 (2d, J=11.19 Hz 及び J=1
1.3 Hz, 1H), 6.29 及び 6.46 (2d, J=11.22 Hz 及び J
=11.63 Hz, 1H).

【００４５】例６５ｂの５ａへの異性化例５で得た生成物（５ａ／５ｂの混合物）へＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （８ｍｌ）とチオフェノール（１μｌ，０．００９７
ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間かきまぜた。異性化
はＨＰＬＣ［逆相、ＭｅＯＨ：水（９：１）］により監
視した。完全な異性化が１時間後に観測された。真空
下、室温で溶媒を除去した後ＥｔｏＡｃ：ヘキサン
（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで５
ａを４ａからの収率７５％で得た。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.52 (s, 3H, 18-Me), 0.85
(d, J=6.50 Hz, 6H,26,27-Me), 0.90 (d, J=6.05 Hz, 3
H, 20-Me), 2.19 (m, 2H), 2.46 (dm, J=13.27 Hz, 1
H), 2.72 (dd, J=13.17 Hz, J=3.60 Hz, 1H), 2.78 (d
m, J=12.85 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.
83 (d, J=10.98 Hz, 1H), 6.29(d, J=11.2 Hz, 1H). M
S: m/e ( 相対強度), 388(M+, 100%), 275 (33%), 247
(30%), 180 (21%), 133 (38%), 95 (52%), 81 (43%),
55 (46%), 43 (81%). UV EtOHλ_max: 261 (21000), 251.1 (31000), 242.6 (2
6000)

【００４６】例７３ａの４ｂへのヒドリド還元０℃のアセチレン型アルコール３ａ（２４．７ｍｇ，
０．０５９ｍｍｏｌ）のエーテル（１ｍｌ）溶液中へＴ
ＨＦ（２６２μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）中のＬＡＨの１
Ｍ溶液を添加した。混合物を０℃で１時間かきまぜ、１
ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）でクェンチ（反応停止）し、エ
ーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層を
ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、
濃縮して、生成物４ｂを得た。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.85 (26,27,21,18-Me), 3.2
4 (s, 3H), 4.21 (m,1H), 4.27 (m, 1H), 5.51 (2d, AB
システム, J=15.5 Hz, 2H).

【００４７】例８４ｂから１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノ
ル−ビタミンＤ₃ ５ａ及び５ｂＴｉＣｌ₃ （１０９ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）溶液をＬＡＨ（３５３μｌ，０．３５ｍｍ
ｏｌ）の１Ｍ溶液で処理した。黒色の懸濁物が形成さ
れ、室温で３０分間かきまぜた。例７で得られた生成物
４ｂ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を
添加し、室温で３０分間かきまぜた後、１時間還流処理
し、５時間以上かけて室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（１
０ｍｌ）でクェンチし、エーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽
出した。統合した有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン
（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空下
濃縮した。残留物のＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１：９）
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで３．６３ｍｇ
のジエン５ａ（及び５ｂ）の混合物を得た。（３ａから
の収率１６％）¹ H NMR (300 MHz)(CDCl₃),δ ppm, 0.52, 0.62 (2S, 3
H, 18-Me), 0.85 (d, J=6.45 Hz, 6H), 0.9 (m, 3H),
2.72, 2.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 5.
83及び 6.09 (2d, J=11.2 Hz, J=11.3 Hz, 1H), 6.29及
び 6.45 (2d, J=11.2 Hz 及び J=11.3 Hz, 1H).

【００４８】例９３ａから１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノ
ル−ビタミンＤ₃ ５ａ及び５ｂＴｉＣｌ₃ （２６６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液をＴＨＦ（８６０μｌ，０．８６ｍｍｏ
ｌ）中の１ＭのＬＡＨ溶液で室温で３０分間処理した。
得られた黒色の懸濁物へＴＨＦ（３ｍｌ）中の３ａのト
リオール（５３ｍｇ，０．１２３ｍｌ）を０℃で添加し
た。混合物を８時間還流処理し、室温まで冷却して１２
時間かきまぜた後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）でクェン
チしＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層
を統合し、ＮａＨＣＯ₃ の飽和溶液（２０ｍｌ）、ブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真
空下濃縮した。残留物のシリカゲルＴＬＣ分取クロマト
グラフィーで８．２５ｍｇの５ａと５ｂの混合物（１７
％）が得られた。¹ H NMR 500 MHz (CDCl₃), δ ppm, 0.52, 0.62 (2S, 3
H, 18-Me), 0.85 (2d,J=6.8 Hz及びJ=5.2 Hz, 6H), 0.9
及び0.91 (2d, J=6.14 Hz, J=5.1 Hz, 3H), 2.72, 2.75
(2dm, J=9.32 Hz及びJ=10.33 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H),
4.09 (m ,1H),5.83 及び 6.09 (2d, J=11.04 Hz 及び
J=11.61 Hz, 1H), 6.29及び6.46 (2d,J=11.12 Hz, J=1
1.56 Hz, 1H).

【００４９】例１０３の４ｃへの触媒水素化化合物３（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（０．３ｍｌ）溶液中へキノリン（１μｌ，０．００７
ｍｍｏｌ）とリントラー触媒（１．１ｍｇ，０．０００
５ｍｍｏｌ）を添加し、水素気下室温で１５時間かきま
ぜた。反応混合物をセライト上でろ過し濃縮した。残留
物の酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いるシリカ
ゲル上の精製で４．７７ｍｇの純粋な４を収率６８％で
得た。¹ H NMR (CDCl₃), δ ppm, 0.02, 0.03, 0.08 (TBS-Me),
1.82 (m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.21 (s,
3H), 4.14 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.91 (d, J=14.22
Hz, 1H), 5.65 (d, J=14.19 Hz, 1H), 6.02 (1s, 1
H).

【００５０】

【化２８】

【００５１】

【発明の効果】本発明方法の１α−ヒドロキシ−１９−
ノル−ビタミンＤ化合物の調製方法は高度な選択的生理
活性を有する１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミン
Ｄ化合物の調製方法として好適である。前記方法は、本
発明の合成中間体を用いることによって初めて可能とな
った。本発明はまた、７，８−シス−ビタミンＤ化合物
を対応の７，８−トランス異性体に好適に転換する方法
を提供する。

フロントページの続き (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者フアリバアリアアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンユニバーシテイハウス 19Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造【化１】（式中、Ｒは次の構造で表わされ、【化２】ここに側鎖中の炭素２０での立体化学中心はＲまたはＳ
配置であってよく、ＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ ＯＹ、−
Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹからなる群から選ばれ、こ
こに二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有し
ていてよく、Ｙは水素、メチル−ＣＲ⁵ Ｏ及び下記の構
造のラジカルからなる群から選ばれ、【化３】ここにｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わ
し、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖
であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒ
ドロキシ置換基を有するＣ_1-5 のアルキルからなる群か
ら選ばれ、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立に水素、
フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖
であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒ
ドロキシ置換基を有するＣ_1-5 のアルキルからなる群か
ら選ばれ、かつＲ¹ 及びＲ² は一緒になってオキソ基、
アルキリデン基、＝ＣＲ² Ｒ³ 、または−（ＣＨ₂ ）_p
−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ³
及びＲ⁴ は一緒になってオキソ基、または−（ＣＨ₂）_q
−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ⁵ は
水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ
_1-5 のアルキルを表わす。）を有する１α−ヒドロキシ
−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製方法であって、
下記構造【化４】を有する６，７−アセチレン型化合物の三重結合を部分
的に還元して下記構造【化５】（式中、６，７−二重結合はシスまたはトランス立体化
学配置を有していてよく、Ｒは上で規定したのと同じ意
味を表し、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ 及びＸ₄ はそれぞれ独立に
水素またはヒドロキシ保護基を表わす。）を有する６−
エン−化合物を得、その後５，８酸素成分を除去して下記構造【化６】（式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ はそれぞれ独立に水素またはヒド
ロキシ保護基を表わし、７，８−二重結合はシスまたは
トランス立体化学配置を有していてよい。）を有する
５，７ジエン生成物の混合物を発生させ、及び該混合物
から７，８−トランス異性体を単離して目的とする１α
−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を得る各
工程を含んでなる方法。
【請求項２】７，８−トランス異性体を単離する工程
がクロマトグラフィーにより遂行される請求項１記載の
方法。
【請求項３】７，８−トランス異性体を単離する工程
が７，８−シス異性体を対応する７，８−トランス異性
体に転換することにより遂行される請求項１の方法。
【請求項４】７，８−シス異性体を転換する工程が
７，８−シス異性体または７，８−シス及び７，８−ト
ランス異性体の混合物をチオール試薬で処理することに
より目的の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ
誘導体を得て、任意に該誘導体のヒドロキシ保護基を除
去することにより１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物を得ることにより遂行される請求項３の方
法。
【請求項５】６，７−アセチレン型化合物が下記式【化７】で表わされるアセチレン型誘導体と下記式【化８】（式中、Ｒ、Ｘ₁ 及びＸ₂ は請求項１で規定したのと同
じ意味を表わす。）で表わされる環状ケトンとの縮合に
よって得られる請求項１の方法。
【請求項６】６，７−アセチレン型化合物が下記式【化９】で表わされるケトンと下記式【化１０】（式中、Ｒ、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₄ は請求項１で規定した
のと同じ意味を表わす。）で表わされるアセチレン型単
位との縮合によって得られる請求項１の方法。
【請求項７】５，８酸素成分の還元除去の工程が前記
６−エン化合物を低原子価のチタニウム還元剤で処理し
て５，７−ジエン生成物の混合物を得ることを含んでな
る請求項１の方法。
【請求項８】６，７−アセチレン型カップリング生成
物がヒドリド還元に付され、それにより６，７−二重結
合がトランス−立体配置を有する６−エン生成物を得る
請求項１の方法。
【請求項９】６，７−アセチレン型カップリング生成
物が触媒的水素化に付され、それにより６，７−二重結
合がシス−立体配置を有する６−エン生成物を得る請求
項１の方法。
【請求項１０】還元に付された６，７−アセチレン型
カップリング生成物においてＸ₁ 及びＸ₂ が水素を表わ
し、Ｘ₃ 及びＸ₄ が独立してそれぞれ水素またはアルキ
ル基から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１１】還元に付された６，７−アセチレン型
カップリング生成物においてＸ₁ 及びＸ₂ が水素を表わ
し、Ｘ₃ 及びＸ₄ が独立してそれぞれ水素またはアルキ
ル基から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１２】アセチレン型カップリング生成物のヒ
ドリド還元工程及びそれに続く６−エン化合物の低原子
価チタニウム還元工程が６，７−アセチレン型カップリ
ング生成物を金属ヒドリドとチタニウムクロリドを含ん
でなる試薬を用いる直接的還元に付すことにより統合さ
れ、それにより５，７−ジエン生成物の混合物を得る請
求項１の方法。
【請求項１３】７，８−シス−ビタミンＤ化合物を対
応する７，８−トランス異性体に転換する方法であっ
て、７，８−シス−ビタミンＤ化合物または７，８−シ
ス−および７，８−トランス−ビタミンＤ化合物の混合
物をチオール試薬を用いる処理に付すことを含んでなる
方法。
【請求項１４】７，８−トランス異性体が１α−ヒド
ロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である請求項１
３の方法。
【請求項１５】下記式で表わされる化合物。【化１１】（式中、Ｒは請求項１で規定した側鎖基であり、Ｘ₁ 、
Ｘ₂ 、Ｘ₃ 及びＸ₄ はそれぞれ独立して水素またはヒド
ロキシ保護基を表わす。）
【請求項１６】下記式で表わされる化合物。【化１２】（式中、Ｒ及びＸ₁ 、Ｘ₂ 、Ｘ₃ 及びＸ₄ は請求項１５
で規定したのと同じ意味を表わし、６，７−二重結合は
シスまたはトランス立体化学を有している。）
【請求項１７】下記式で表わされる化合物。【化１３】（式中、Ｒ、Ｘ₁ 及びＸ₂ は請求項１５で規定したのと
同じ意味を表わす。）
【請求項１８】下記式で表わされる化合物。【化１４】（式中、Ｘ₁ 、Ｘ₂ 及びＸ₄ はそれぞれ独立して水素ま
たはヒドロキシ保護基を表わす。）