CN108659033A - 一种维生素d类药物中间体的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D类药物中间体的新合成方法，其以醛中间体为基础原料，先用短链三烷基膦与相应的卤代烷烃经磷叶立德中间体制得磷叶立德，再通过醛中间体与磷叶立德的Wittig反应来构建碳碳双键，以此合成边链上C‑a、C‑b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。该发明提供的合成方法反应条件温和，便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维生素D类药物中间体的新合成方法。
背景技术
1α，25-二羟维生素D3(简称为125D)是维生素D最有生理活性的代谢产物，它能够调节体内钙的平衡和骨的矿物质化、促进细胞的分化和抑制细胞增生，还与人体的免疫系统和衰老有关。基于上述生物活性功能，125D与骨质疏松、牛皮癣、肾功能不良或肾功能障碍、肿瘤等疾病有着密切的关系。但是，如将其用作治疗剂量，会产生高钙血症不良副反应。维生素D类药物作为125D的类似物，既保留了其生物活性功能，又避免了不良反应，应用日渐广泛。
有一些维生素D类药物，它们的结构通式如式1所示，其特征是分子中边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接，
这些维生素D类药物主要有钙泊三醇(式14)、帕立骨化醇(式15)、西奥骨化醇(式16)以及替索骨化酯(式17)。其中，钙泊三醇用于治疗寻常性银屑病(牛皮癣)，国内外均已上市；帕立骨化醇用于预防和治疗由Ⅲ期和Ⅳ期慢性肾衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进，国外已上市，国内正在报批审评中；西奥骨化醇用于抗肿瘤以及作为免疫抑制剂，产品尚未上市。
以上药物的合成过程中，边链上C-a、C-b之间碳碳双键的构建是很重要的实验步骤。文献Tetrahedron，1987，43(20)：4609～4619报道的钙泊三醇的合成方法中，C-a、C-b之间的碳碳双键通过以下的Wittig反应构建：
其中，反应溶剂为二甲亚砜，反应温度105℃。
专利CN 107176919所公开的帕立骨化醇的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键通过相应的醛和苯基(Ph-)膦在氨基钠存在下发生Wittig反应来构建，所用溶剂为四氢呋喃，反应温度-78℃。专利CN 101830839所公开的西奥骨化醇的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键的构建方法与专利CN 107176919类似，反应在丁基锂或者NaH存在下进行，所用溶剂为四氢呋喃或其它非质子溶剂，反应温度0～-78℃。专利WO 9407853和专利CN 1094034所公开的包括替索骨化酯在内的维生素D系列的25羧酸衍生物的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键的构建方法与文献Tetrahedron，1987，43(20):4609～4619类似，反应在DMSO或甲苯中进行，反应温度90～120℃。
以上Wittig反应中所用的磷叶立德都由苯基膦制得。反应过程中，需要使用有机金属试剂来提供碱性环境，反应温度或者很低(0～-78℃)，或者偏高(100℃左右)。过低的反应温度在给实验操作带来不便的同时，也提高了生产成本。而反应温度太高时，会发生消旋化作用，生成(20R)副产物。因此，很有必要开发一种新的合成方法，以解决上述弊端。
发明内容
鉴于以上问题，本发明的目的在于提供一种维生素D类药物中间体的合成方法，该合成方法所用的Wittig试剂由短链三烷基膦制得，简单易得。反应过程中，无需使用有机金属试剂或者无机碱来提供碱性环境，且反应温度条件比较温和，不但便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题。
为了达到上述目的，本发明提供了一种维生素D类药物中间体的新合成方
法，所述维生素D类药物中间体的结构式为具体合成路
线如下：
式中，式1为 中的一种，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为硅醚保护基；
式2为短链三烷基膦，其中R′为碳原子数为1-6的烷基；
式3为卤代烷烃，其中R″与R2取代基相同；
式4为磷叶立德中间体；
式5为磷叶立德；
式6为中的一种；
具体合成方法如下：
先用式2所示的短链三烷基膦为原料，与式3所示的卤代烷烃发生反应，得到式4所示的磷叶立德中间体；再由磷叶立德中间体制得式5所示的磷叶立德；
磷叶立德与式6所示的醛中间体发生Wittig反应来构建碳碳双键，合成式1所示的边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。
优选的，所述R′为乙基、丙基、正丁基中的任意一种，所述X为Cl、Br、I中的任意一种。
优选的，所述硅醚保护基为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的任意一种。
优选的，所述磷叶立德中间体的具体合成步骤如下：将所述短链三烷基膦与所述卤代烷烃按照1﹕1的摩尔比混合均匀，然后置于0～30℃下反应1～3h，反应完毕后往反应液中加入有机溶剂一，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入有机醚溶剂，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为所述磷叶立德中间体；
其中，所述短链三烷基膦、所述有机溶剂一以及所述有机醚溶剂的比例为0.05～0.25g：1mL：1～3mL。
优选的，所述有机醚溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。
优选的，所述磷叶立德的具体合成步骤如下：将所述磷叶立德中间体用有机溶剂一溶解后，再用浓度为1～6mol/L的NaOH溶液提取；提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到所述磷叶立德；
其中，所述磷叶立德中间体、所述有机溶剂一以及所述NaOH溶液的比例为0.05～0.15g：1mL：1mL。
优选的，所述有机溶剂一为甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯仿中的任意一种。
优选的，所述维生素D类药物中间体的具体合成步骤如下：
将所述醛中间体与有机溶剂二按照1kg﹕2.5L～7.5L的比例混合均匀，得到醛中间体溶液；
将所述的磷叶立德与有机溶剂二按照1kg﹕0.5L～2.5L的比例混合均匀，得到磷叶立德溶液；
将所述磷叶立德溶液滴加到所述醛中间体溶液中，且所述醛中间体与所述的磷叶立德的摩尔比为1﹕1～5，滴加完毕后于0～60℃下进行Wittig反应，反应6～10h后停止反应，即得到所述维生素D类药物中间体。
优选的，所有机溶剂二为二甲亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的任意一种。
与现有方法相比，本发明的有益效果在于：
本发明公开了一种维生素D类药物中间体的新合成方法，其以醛中间体为基础原料，先用短链三烷基膦与相应的卤代烷烃经磷叶立德中间体制得磷叶立德，再通过醛中间体与磷叶立德的Wittig反应来构建碳碳双键，以此合成边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。本发明提供的合成方法反应条件温和，便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域方法人员更好地理解本发明的方法方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
需要说明的是，实施例1-4中溴代烷烃中的Br用Cl和I替代后效果相同；三正丁基膦中的正丁基用乙基、丙基替代后效果相同；
得到的中间体中叔丁基二甲基硅基(TBS)和三甲基硅基(TMS)用三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的任意一种替代后效果相同。
实施例1合成钙泊三醇中间体
1、合成磷叶立德中间体23
将240g溴代烷烃22与300g三正丁基膦21混合均匀，然后置于0℃下反应3h，反应完毕后往反应液中加入2L二氯甲烷，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入2.5L乙醚，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为磷叶立德中间体23，本步反应得到478g磷叶立德中间体23，产率为89.0％；
2、合成磷叶立德24
将165g磷叶立德中间体23溶于2.5L二氯甲烷中，所得溶液用2.5L浓度为2mol/L的NaOH溶液提取，提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到磷叶立德24；本步反应得到110g磷叶立德24，产率为86.1％；
3、合成钙泊三醇中间体26
将400g醛中间体25溶解在2.5L的四氢呋喃中，得到醛中间体溶液；
将550g磷叶立德24溶于0.5L四氢呋喃中，得到磷叶立德溶液；
将上述磷叶立德溶液滴加到上述醛中间体溶液中，滴加完毕后于0℃下进行Wittig反应，反应10h后停止反应，然后将反应液减压浓缩至四氢呋喃不出，即得到钙泊三醇中间体26。
制备出的钙泊三醇中间体26的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，6.05(d，1H，J＝12Hz)，5.20(d，1H，J＝8Hz)，3.62(t，1H，J＝8Hz)，3.57～3.51(m，1H)，3.46～3.42(m，1H)，3.17～3.13(m，1H)，3.03～2.99(m，1H)，2.47～2.21(m，5H)，2.11～1.99(m，2H)，1.79～1.74(m，1H)，1.68～1.42(m，7H)，1.38～1.16(m，6H)，1.14(d，3H，J＝4Hz)，1.06(s，9H)，1.05(s，9H)，0.90～0.74(m，4H)，0.80(s，3H)，0.08(s，12H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ270.1，154.8，146.4，128.5，118.1，78.9，74.0，67.2，56.1，55.7，46.9，45.4，40.8，40.5，40.3，39.8，37.7，34.0，32.6，30.9，28.0，25.8，23.9，23.2，19.5，18.1，18.0，14.1，12.6，﹣4.3，﹣4.9。
实施例2合成帕立骨化醇中间体CD环
1、合成磷叶立德中间体28
将25g溴代烷烃27与20g三正丁基膦21混合均匀，然后置于30℃下反应1h，反应完毕后往反应液中加入200m甲苯，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入300mL异丙醚，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为磷叶立德中间体28，本步反应得到42g磷叶立德中间体28，产率为92.3％；
2、合成磷叶立德29
将25g磷叶立德中间体28溶于400mL甲苯中，所得溶液用400mL浓度为3mol/L的NaOH溶液提取，提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到磷叶立德29；本步反应得到17g磷叶立德29，产率为82.6％；
3、合成帕立骨化醇中间体CD环31
将40g醛中间体30溶解在300mL二甲亚砜中，得到醛中间体溶液；
将120g磷叶立德29溶于200mL二甲亚砜中，得到磷叶立德溶液；
将上述磷叶立德溶液滴加到上述醛中间体溶液中，滴加完毕后于30℃下进行Wittig反应，反应8h后停止反应，然后将反应液减压浓缩至二甲亚砜不出，即得到帕立骨化醇中间体CD环31。
制备出的帕立骨化醇中间体CD环31的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.35(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，5.06(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，3.94～3.90(m，1H)，2.56～2.42(m，2H)，1.98～1.91(m，1H)，1.66～1.29(m，17H)，1.10(d，3H，J＝4Hz)，1.08(d，3H，J＝4Hz)，0.92(s，3H)，0.08(s，18H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ133.5，131.1，77.8，74.4，53.3，52.9，47.3，42.1，39.8，39.6，30.8，27.8，26.2，22.5，20.5，18.3，15.2，13.7，1.88，0.38。
实施例3合成西奥骨化醇中间体
1、合成磷叶立德中间体33
将65g溴代烷烃32与40g三正丁基膦21混合均匀，然后置于15℃下反应2h，反应完毕后往反应液中加入250mL正己烷，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入500mL甲基叔丁基醚，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为磷叶立德中间体33，本步反应得到86g磷叶立德中间体33，产率为82.2％；
2、合成磷叶立德34
将85g磷叶立德中间体33溶于1L正己烷中，所得溶液用1L浓度为4mol/L的NaOH溶液提取，提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到磷叶立德34；本步反应得到60g磷叶立德34，产率为83.8％；
3、合成西奥骨化醇中间体36
将60g醛中间体35溶解在350mL甲基四氢呋喃中，得到醛中间体溶液；
将140g磷叶立德34溶于200mL甲基四氢呋喃中，得到磷叶立德溶液；
将上述磷叶立德溶液滴加到上述醛中间体溶液中，滴加完毕后于60℃下进行Wittig反应，反应6h后停止反应，然后将反应液减压浓缩至甲基四氢呋喃不出，即得到西奥骨化醇中间体36。
制备出的西奥骨化醇中间体36的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.02(d，1H，J＝12Hz)，5.95(d，1H，J＝12Hz)，5.88(d，1H，J＝12Hz)，5.81～5.80(m，2H)，5.86(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，4.95(d，1H，J＝12Hz)，4.84(d，1H，J＝12Hz)，4.26～4.16(m，1H)，3.56～3.50(m，1H)，2.47～2.37(m，2H)，2.21～2.11(m，2H)，2.02～1.92(m，3H)，1.83～1.30(m，18H)，1.10～1.06(m，30H)，0.89～0.85(m，9H)，0.08(s，18H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ147.0，141.8，141.4，134.5，133.0，132.0，129.0，124.1，118.0，111.3，80.1，72.2，67.6，56.43，56.35，45.72，40.4，39.9，38.7，37.7，33.8，30.6，27.5，25.85，25.82，23.5，22.3，20.7，18.3，18.2，18.1，12.4，8.1，﹣1.8，﹣4.3，﹣4.8。
实施例4合成替索骨化酯中间体
1、合成磷叶立德中间体38
将300g溴代烷烃37与200g三正丁基膦21混合均匀，然后置于15℃下反应2h，反应完毕后往反应液中加入1.2L氯仿，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入2.5L乙醚，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为磷叶立德中间体38，本步反应得到420g磷叶立德中间体38，产率为86.6％；
2、合成磷叶立德39
将180g磷叶立德中间体38溶于2L氯仿中，所得溶液用2L浓度为6mol/L的NaOH溶液提取，提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到磷叶立德39；本步反应得到127g磷叶立德39，产率为83.8％；
3、合成替索骨化酯中间体41
将300g醛中间体40溶解在1.5L四氢呋喃中，得到醛中间体溶液；
将1000g磷叶立德39溶于1.5L四氢呋喃中，得到磷叶立德溶液；
将上述磷叶立德溶液滴加到上述醛中间体溶液中，滴加完毕后于50℃下进行Wittig反应，反应7h后停止反应，然后将反应液减压浓缩至甲基四氢呋喃不出，即得到替索骨化酯中间体41。
制备出的替索骨化酯中间体41的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.23(d，1H，J＝12Hz)，5.99(d，1H，J＝12Hz)，5.68(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，5.67(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，5.19(s,1H),5.11(s,1H),4.71(d，1H，J＝4Hz)，4.20～4.16(m，1H)，3.56～3.50(m，1H)，2.58～2.52(m，1H)，2.40～2.34(m，1H)，2.29～2.25(m，1H)，2.10～1.97(m，3H)，1.87～1.73(m，2H)，1.62～1.52(m，2H)，1.41～1.13(m，21H)，1.03～0.97(m，1H)，0.78(s，3H)，0.08(s，27H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.2，147.1，141.8，138.5，134.5，128.6，124.1，118.0，112.5，77.2，72.5，70.7，66.5，56.5，56.4，47.9，45.8，40.5，40.4，38.7，37.7，30.6，27.2，23.5，22.3，21.7，21.4，20.9，12.4，﹣0.01，﹣0.16，﹣0.22。
综上可知，本发明提供的合成方法反应条件温和，便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。
需要说明的是，本发明说明书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例1～4相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种维生素D类药物中间体的新合成方法，所述维生素D类药物中间体的结构式为其特征在于，具体合成路线如下：
式中，式1为 中的一种，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为硅醚保护基；
式2为短链三烷基膦，其中R′为碳原子数为1-6的烷基；
式3为卤代烷烃，其中R″与R2取代基相同；
式4为磷叶立德中间体；
式5为磷叶立德；
式6为中的一种；
具体合成方法如下：
先用式2所示的短链三烷基膦为原料，与式3所示的卤代烷烃发生反应，得到式4所示的磷叶立德中间体；再由磷叶立德中间体制得式5所示的磷叶立德；
磷叶立德与式6所示的醛中间体发生Wittig反应来构建碳碳双键，合成式1所示的边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。
2.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述R′为乙基、丙基、正丁基中的任意一种，所述X为Cl、Br、I中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述硅醚保护基为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述磷叶立德中间体的具体合成步骤如下：将所述短链三烷基膦与所述卤代烷烃按照1﹕1的摩尔比混合均匀，然后置于0～30℃下反应1～3h，反应完毕后往反应液中加入有机溶剂一，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入有机醚溶剂，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为所述磷叶立德中间体；
其中，所述短链三烷基膦、所述有机溶剂一以及所述有机醚溶剂的比例为0.05～0.25g：1mL：1～3mL。
5.根据权利要求4所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述有机醚溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述磷叶立德的具体合成步骤如下：将所述磷叶立德中间体用有机溶剂一溶解后，再用浓度为1～6mol/L的NaOH溶液提取；提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到所述磷叶立德；
其中，所述磷叶立德中间体、所述有机溶剂一以及所述NaOH溶液的比例为0.05～0.15g：1mL：1mL。
7.根据权利要求4或6所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述有机溶剂一为甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯仿中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述维生素D类药物中间体的具体合成步骤如下：
将所述醛中间体与有机溶剂二按照1kg﹕2.5L～7.5L的比例混合均匀，得到醛中间体溶液；
将所述的磷叶立德与有机溶剂二按照1kg﹕0.5L～2.5L的比例混合均匀，得到磷叶立德溶液；
将所述磷叶立德溶液滴加到所述醛中间体溶液中，且所述醛中间体与所述的磷叶立德的摩尔比为1﹕1～5，滴加完毕后于0～60℃下进行Wittig反应，反应6～10h后停止反应，即得到所述维生素D类药物中间体。
9.根据权利要求8所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所有机溶剂二为二甲亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的任意一种。
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