CN109369718A - 一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素，该左磷右铵盐的制备方法以纯化水为溶剂合成顺丙烯膦酸，然后以固体碱催化剂为催化剂合成左磷右铵盐，使得本发明的左磷右铵盐收率较高，其可达40％左右，且减少了本发明的左磷右铵盐制备过程中有机废液的排放，从而降低了后续的环保压力，进而有利于降低左磷右铵盐的制备成本，另外，本发明制备条件温和，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种左磷右铵盐的制备方法及磷霉素。
背景技术
磷霉素(Fosfomycin，通常指左旋磷霉素)是一种天然广谱抗生素，其发生过敏性休克的几率甚小，主要用于治疗尿路、皮肤、软组织及肠道等的感染。磷霉素是1966年于西班牙发现，1969年由美国MERCK公司从西班牙土壤中的链丝菌中分离而得，不久便被化学合成，其是一种抑制细菌细胞壁合成的临床常用的重要广谱抗生素。中国于1972年成功合成了磷霉素，80年代开始用于临床。磷霉素的稳定性较差，必须以盐的形式存在，常见的有(1R,2S)-(-)-cis-1,2-环氧丙基膦酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐、磷霉素钠、磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇等。其中，(1R,2S)-(-)-cis-1,2-环氧丙基膦酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐，简称左磷右胺盐，是合成磷霉素的重要中间体，通常以环氧化工艺制得。左旋磷霉素具有杀菌作用，而右旋磷霉素则无效，因此，通常说的磷霉素是指左旋磷霉素。左磷右铵盐是用(+)-α-苯乙胺拆分混旋磷霉素得到的，常用作合成其他磷霉素药物的原料，但相关技术中通常采用钨酸钠等作为催化剂，乙醇为溶剂来制备左磷右铵盐，使得左磷右铵盐的综合收率较低，且制备过程中伴随着大量的三废产生，造成极大的环境污染。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种左磷右铵盐的制备方法，以解决现有左磷右铵盐综合收率低的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种左磷右铵盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将林德拉催化剂、纯化水、四氢呋喃和丙二烯膦酸混合，得到反应液A；
2)向所述反应液A中持续通入H2，搅拌并加热，待反应结束后，降温并停止搅拌，然后，排出H2，并通入N2，静置，得到反应液B；
3)将所述反应液B过滤，得到过滤液C；
4)将所述过滤液C减压浓缩，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)将所述顺丙烯膦酸水溶液降温，然后，加入α-苯乙胺，得到反应液D；
6)向所述反应液D中加入固体碱催化剂和EDTA，得到反应液E；
7)将所述反应液E进行一次加热，并滴加质量浓度为30％的H2O2，然后，进行二次加热，得到反应液F；
8)将所述反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将所述过滤液G减压浓缩至干燥，得到初始左磷右铵盐；
10)向所述初始左磷右铵盐中加入石油醚，加热并搅拌，然后，冷却，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将所述左磷右铵盐析晶溶液抽滤，干燥，得到左磷右铵盐。
可选地，所述步骤6)中所述固体碱催化剂的制备方法，包括以下步骤：
将钨酸钠溶于纯化水，然后，加入质量浓度为6％的稀硫酸溶液，充分反应后，再加入的纤维素粉，搅拌，静置，减压蒸干，即得所述固体碱催化剂。
可选地，所述步骤2)中所述加热的加热温度为40～50℃，所述反应的反应压力为0.03～0.05MPa，所述降温的降温温度为20～30℃，所述静置的静置时间为3～8h。
可选地，所述步骤4)中所述减压浓缩的浓缩温度为36～43℃。
可选地，所述步骤5)中所述降温的降温温度为10～20℃；所述反应液D的pH值为5.5～7.5，所述反应液D的温度为35～40℃。
可选地，所述步骤7)中所述一次加热的加热温度为40～45℃，所述二次加热的加热温度为50～55℃，所述加热时间为2～2.5h。
可选地，所述步骤9)中所述减压浓缩的浓缩温度为36～43℃。
可选地，所述步骤10)中所述加热的加热温度为25～35℃，所述搅拌的搅拌时间为0.5～1.5h，所述冷却的冷却温度为0～10℃，所述冷却的冷却时间为2～4h。
可选地，所述步骤11)中所述干燥的干燥温度为45～55℃，干燥时间为5～8h。
本发明的另一目的在于提出一种磷霉素，该磷霉素的合成材料包括上述左磷右铵盐的制备方法制得的左磷右铵盐。
相对于现有技术，本发明所述的左磷右铵盐的制备方法具有以下优势：
1、本发明的左磷右铵盐的制备方法中以固体碱催化剂作为合成左磷右铵盐的催化剂，因固体碱催化剂具有较高的活性和较高的选择性，使得本发明的左磷右铵盐收率较高，其可达40％左右。
2、本发明的左磷右铵盐的制备方法采用纯化水作为溶剂，有利于进一步提高本发明制备左磷右铵盐中林德拉催化剂和固体碱催化剂的活性，进而有利于提高反应速率，而且本发明采用纯化水作为溶剂，减少了有机废液的排放，从而降低了后续的环保压力，进而有利于降低左磷右铵盐的制备成本，另外，本发明制备条件温和，易于工业化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的左磷右铵盐的红外光谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合附图和实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种左磷右铵盐，其具体通过以下步骤制得：
1)将0.04g林德拉催化剂、40mL纯化水、10mL四氢呋喃和5.04g(42mmol)丙二烯膦酸依次加至高压釜中，混合，得到反应液A；
2)向反应液A中通入H2，置换高压釜内的空气，来回置换八次后，继续通入H2，使高压釜内的压力为0.05MPa，搅拌反应液A并将高压釜升温至45℃，反应液A在该反应条件下进行反应，待高压釜内停止吸氢时(2h左右)，反应结束，此时，将高压釜的温度降至25℃并停止搅拌，然后，排出高压釜内的H2，并通入N2，静置4h，得到反应液B，静置前对丙二烯膦酸的转化率进行HPLC监控，经取样检测得丙二烯膦酸的转化率为92.6％；
3)将反应液B过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，得到过滤液C；
4)将过滤液C在40℃下减压浓缩，除去过滤液C中的四氢呋喃，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)取50mL顺丙烯膦酸水溶液至100mL三口烧瓶中，搅拌，并降温至20℃，以防止后续成盐过程剧烈放热引起安全事故，然后，向三口烧瓶中加入5mLα-苯乙胺，得到反应液D，其中，为了提高成盐反应的反应速率和反应程度，控制反应液D温度在35～40℃范围内，且为了防止后续环氧化反应中副反应的产生，进而提高反应纯度，将反应液D的pH值控制在5.5～7.5范围内；
6)向反应液D中加入1.0g固体碱催化剂和0.09g EDTA，得到反应液E；
7)将反应液E升温至41℃，进行一次加热，并滴加5mL质量浓度为30％的H2O2，然后，继续升温至50℃，进行二次加热，加热时间为2h，得到反应液F，其中，将反应液E先进行一次加热后，再加入H2O2，然后，再进行二次加热，一方面，可使顺丙烯膦酸成盐后的环氧化反应控制在合适的反应速率内，防止反应过快或过慢，影响左磷右铵盐的收率，另一方面，可减少环氧化反应中三元环的开环，避免副产物的产生，提高左磷右铵盐的纯度；
8)将反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将过滤液G在40℃下减压浓缩，蒸干水分，得到初始左磷右铵盐；
10)向初始左磷右铵盐中加入30mL石油醚，加热至30℃并搅拌0.5h除去初始左磷右铵盐中的有机溶剂，然后，在0～10℃下冷却2h进行左磷右铵盐析晶，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将左磷右铵盐析晶溶液抽滤，然后，将抽滤后得到的左磷右铵盐固体在50℃下干燥5h，即得3.8g本实施例的左磷右铵盐。
对本实施例的左磷右铵盐的综合收率进行测定，计算可得其综合收率为38.2％。
对本实施例的左磷右铵盐进行旋光度的测定，计算可得其比旋度为-8.0～-16.0。
对本实施例的左磷右铵盐进行红外测试，其红外光谱图如图1所示。
由图1可以看出：在3150～3350cm-1处有(-NH3)的特征吸收，在1230～1280cm-1处有环氧环的特征吸收，在指纹区有苯环的精细结构，说明采用本实施例的制备方法可制得左磷右铵盐。
实施例2
一种左磷右铵盐，其具体通过以下步骤制得：
1)将0.12g林德拉催化剂、120mL纯化水、30mL四氢呋喃和15.01g(124mmol)丙二烯膦酸依次加至高压釜中，混合，得到反应液A；
2)向反应液A中通入H2，置换高压釜内的空气，来回置换八次后，继续通入H2，使高压釜内的压力为0.05MPa，搅拌反应液A并将高压釜升温至45℃，反应液A在该反应条件下进行反应，待高压釜内停止吸氢时(2h左右)，反应结束，此时，将高压釜的温度降至25℃并停止搅拌，然后，排出高压釜内的H2，并通入N2，静置4h，得到反应液B，静置前对丙二烯膦酸的转化率进行HPLC监控，经取样检测得丙二烯膦酸的转化率为93.2％；
3)将反应液B过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，得到过滤液C；
4)将过滤液C在40℃下减压浓缩，除去过滤液C中的四氢呋喃，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)取150mL顺丙烯膦酸水溶液至250mL三口烧瓶中，搅拌，并降温至15℃，以防止后续成盐过程剧烈放热引起安全事故，然后，向三口烧瓶中加入15mLα-苯乙胺，得到反应液D，其中，为了提高成盐反应的反应速率和反应程度，控制反应液D温度在35～40℃范围内，且为了防止后续环氧化反应中副反应的产生，进而提高反应纯度，将反应液D的pH值控制在5.5～7.5范围内；
6)向反应液D中加入3.0g固体碱催化剂和0.27g EDTA，得到反应液E；
7)将反应液E升温至45℃，进行一次加热，并滴加15mL质量浓度为30％的H2O2，然后，继续升温至50℃，进行二次加热，加热时间为2.5h，得到反应液F，其中，将反应液E先进行一次加热后，再加入H2O2，然后，再进行二次加热，一方面，可使顺丙烯膦酸成盐后的环氧化反应控制在合适的反应速率内，防止反应过快或过慢，影响左磷右铵盐的收率，另一方面，可减少环氧化反应中三元环的开环，避免副产物的产生，提高左磷右铵盐的纯度；
8)将反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将过滤液G在40℃下减压浓缩，蒸干水分，得到初始左磷右铵盐；
10)向初始左磷右铵盐中加入90mL石油醚，加热至30℃并搅拌1h除去初始左磷右铵盐中的有机溶剂，然后，在0～10℃下冷却2h进行左磷右铵盐析晶，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将左磷右铵盐析晶溶液抽滤，然后，将抽滤后得到的左磷右铵盐固体在50℃下干燥5h，即得11.9g本实施例的左磷右铵盐。
对本实施例的左磷右铵盐的综合收率进行测定，计算可得其综合收率为39.5％。
实施例3
一种左磷右铵盐，其具体通过以下步骤制得：
1)将0.24g林德拉催化剂、240mL纯化水、60mL四氢呋喃和30.04g(250mmol)丙二烯膦酸依次加至高压釜中，混合，得到反应液A；
2)向反应液A中通入H2，置换高压釜内的空气，来回置换八次后，继续通入H2，使高压釜内的压力为0.05MPa，搅拌反应液A并将高压釜升温至45℃，反应液A在该反应条件下进行反应，待高压釜内停止吸氢时(2h左右)，反应结束，此时，将高压釜的温度降至25℃并停止搅拌，然后，排出高压釜内的H2，并通入N2，静置4h，得到反应液B，静置前对丙二烯膦酸的转化率进行HPLC监控，经取样检测得丙二烯膦酸的转化率为91.5％；
3)将反应液B过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，得到过滤液C；
4)将过滤液C在40℃下减压浓缩，除去过滤液C中的四氢呋喃，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)取280mL顺丙烯膦酸水溶液至500mL三口烧瓶中，搅拌，并降温至10℃，以防止后续成盐过程剧烈放热引起安全事故，然后，向三口烧瓶中加入30mLα-苯乙胺，得到反应液D，其中，为了提高成盐反应的反应速率和反应程度，控制反应液D温度在35～40℃范围内，且为了防止后续环氧化反应中副反应的产生，进而提高反应纯度，将反应液D的pH值控制在5.5～7.5范围内；
6)向反应液D中加入3.0g固体碱催化剂和0.27g EDTA，得到反应液E；
7)将反应液E升温至40℃，进行一次加热，并滴加30mL质量浓度为30％的H2O2，然后，继续升温至55℃，进行二次加热，加热时间为2.5h，得到反应液F，其中，将反应液E先进行一次加热后，再加入H2O2，然后，再进行二次加热，一方面，可使顺丙烯膦酸成盐后的环氧化反应控制在合适的反应速率内，防止反应过快或过慢，影响左磷右铵盐的收率，另一方面，可减少环氧化反应中三元环的开环，避免副产物的产生，提高左磷右铵盐的纯度；
8)将反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将过滤液G在40℃下减压浓缩，蒸干水分，得到初始左磷右铵盐；
10)向初始左磷右铵盐中加入150mL石油醚，加热至35℃并搅拌1.5h除去初始左磷右铵盐中的有机溶剂，然后，在0～10℃下冷却2h进行左磷右铵盐析晶，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将左磷右铵盐析晶溶液抽滤，然后，将抽滤后得到的左磷右铵盐固体在50℃下干燥5h，即得23.8g本实施例的左磷右铵盐。
对本实施例的左磷右铵盐的综合收率进行测定，计算可得其综合收率为40.2％。
实施例4
一种左磷右铵盐，其具体通过以下步骤制得：
1)将0.1g林德拉催化剂、960mL纯化水、240mL四氢呋喃和120.02g(1.0mol)丙二烯膦酸依次加至高压釜中，混合，得到反应液A；
2)向反应液A中通入H2，置换高压釜内的空气，来回置换八次后，继续通入H2，使高压釜内的压力为0.05MPa，搅拌反应液A并将高压釜升温至45℃，反应液A在该反应条件下进行反应，待高压釜内停止吸氢时(2h左右)，反应结束，此时，将高压釜的温度降至25℃并停止搅拌，然后，排出高压釜内的H2，并通入N2，静置4h，得到反应液B，静置前对丙二烯膦酸的转化率进行HPLC监控，经取样检测得丙二烯膦酸的转化率为90.6％；
3)将反应液B过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，得到过滤液C；
4)将过滤液C在40℃下减压浓缩，除去过滤液C中的四氢呋喃，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)取1000mL顺丙烯膦酸水溶液至2000mL三口烧瓶中，搅拌，并降温至10℃，以防止后续成盐过程剧烈放热引起安全事故，然后，向三口烧瓶中加入120mLα-苯乙胺，得到反应液D，其中，为了提高成盐反应的反应速率和反应程度，控制反应液D温度在35～40℃范围内，且为了防止后续环氧化反应中副反应的产生，进而提高反应纯度，将反应液D的pH值控制在5.5～7.5范围内；
6)向反应液D中加入12.0g固体碱催化剂和1.07g EDTA，得到反应液E；
7)将反应液E升温至40℃，进行一次加热，并滴加120mL质量浓度为30％的H2O2，然后，继续升温至55℃，进行二次加热，加热时间为2.5h，得到反应液F，其中，将反应液E先进行一次加热后，再加入H2O2，然后，再进行二次加热，一方面，可使顺丙烯膦酸成盐后的环氧化反应控制在合适的反应速率内，防止反应过快或过慢，影响左磷右铵盐的收率，另一方面，可减少环氧化反应中三元环的开环，避免副产物的产生，提高左磷右铵盐的纯度；
8)将反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将过滤液G在40℃下减压浓缩，蒸干水分，得到初始左磷右铵盐；
10)向初始左磷右铵盐中加入500mL石油醚，加热至30℃并搅拌1h除去初始左磷右铵盐中的有机溶剂，然后，在0～10℃下冷却2h进行左磷右铵盐析晶，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将左磷右铵盐析晶溶液抽滤，然后，将抽滤后得到的左磷右铵盐固体在50℃下干燥5h，即得95.8g本实施例的左磷右铵盐。
对本实施例的左磷右铵盐的综合收率进行测定，计算可得其综合收率为40.8％。
其中，实施例1～实施例4中的固体碱催化剂主要通过如下步骤制得：
将钨酸钠溶于10倍体积的纯化水，然后，缓慢滴加2倍当量的质量浓度为6％的稀硫酸溶液，充分反应后，再加入3倍当量的纤维素粉，搅拌，静置，减压蒸干，即得上述实施例的固体碱催化剂。
上述实施例中固体碱催化剂的制备方法通过将钨酸钠中的重金属离子固定在纤维素上，可提高固体碱催化剂的空间位阻，进而进一步提高固体碱催化剂的催化活性和选择性，从而进一步提高左磷右铵盐的收率。
在实施例1～实施例4中，顺丙烯膦酸的合成路线为：
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将林德拉催化剂、纯化水、四氢呋喃和丙二烯膦酸混合，得到反应液A；
2)向所述反应液A中持续通入H2，搅拌并加热，待反应结束后，降温并停止搅拌，然后，排出H2，并通入N2，静置，得到反应液B；
3)将所述反应液B过滤，得到过滤液C；
4)将所述过滤液C减压浓缩，得到顺丙烯膦酸水溶液；
5)将所述顺丙烯膦酸水溶液降温，然后，加入α-苯乙胺，得到反应液D；
6)向所述反应液D中加入固体碱催化剂和EDTA，得到反应液E；
7)将所述反应液E进行一次加热，并滴加质量分数为30％的H2O2，然后，进行二次加热，得到反应液F；
8)将所述反应液F抽滤，得到过滤液G；
9)将所述过滤液G减压浓缩至干燥，得到初始左磷右铵盐；
10)向所述初始左磷右铵盐中加入石油醚，加热并搅拌，然后，冷却，得到左磷右铵盐析晶溶液；
11)将所述左磷右铵盐析晶溶液抽滤，干燥，得到左磷右铵盐。
2.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中所述固体碱催化剂的制备方法，包括以下步骤：
将钨酸钠溶于纯化水，然后，加入质量浓度为6％的稀硫酸溶液，充分反应后，再加入的纤维素粉，搅拌，静置，减压蒸干，即得所述固体碱催化剂。
3.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述加热的加热温度为40～50℃，所述反应的反应压力为0.03～0.05MPa，所述降温的降温温度为20～30℃，所述静置的静置时间为3～8h。
4.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述减压浓缩的浓缩温度为36～43℃。
5.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中所述降温的降温温度为10～20℃；所述反应液D的pH值为5.5～7.5，所述反应液D的温度为35～40℃。
6.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤7)中所述一次加热的加热温度为40～45℃，所述二次加热的加热温度为50～55℃，所述加热时间为2～2.5h。
7.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤9)中所述减压浓缩的浓缩温度为36～43℃。
8.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤10)中所述加热的加热温度为25～35℃，所述搅拌的搅拌时间为0.5～1.5h，所述冷却的冷却温度为0～10℃，所述冷却的冷却时间为2～4h。
9.根据权利要求1所述的左磷右铵盐的制备方法，其特征在于，所述步骤11)中所述干燥的干燥温度为45～55℃，干燥时间为5～8h。
10.一种磷霉素，其特征在于，所述磷霉素的合成材料包括权利要求1至9中任一项所述的左磷右铵盐的制备方法制得的左磷右铵盐。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110511243A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-29 | 武汉工程大学 | 利用核壳型催化剂在水中催化丙二烯磷酸制备顺丙烯磷酸的方法 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1239989A (en) * | 1967-10-30 | 1971-07-21 | Merck & Co Inc | Resolution of (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid into its optically-active forms |
| CN1385435A (zh) * | 2002-06-07 | 2002-12-18 | 清华大学 | 一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法 |
| CN102093418A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-06-15 | 张庆武 | 一种顺丙烯磷酸的合成方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1239989A (en) * | 1967-10-30 | 1971-07-21 | Merck & Co Inc | Resolution of (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid into its optically-active forms |
| CN1385435A (zh) * | 2002-06-07 | 2002-12-18 | 清华大学 | 一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法 |
| CN102093418A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-06-15 | 张庆武 | 一种顺丙烯磷酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 冯晓玲: ""磷霉素和左氟沙星关键中间体合成新工艺研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110511243A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-29 | 武汉工程大学 | 利用核壳型催化剂在水中催化丙二烯磷酸制备顺丙烯磷酸的方法 |
| CN110511243B (zh) * | 2019-09-11 | 2021-12-24 | 武汉工程大学 | 利用核壳型催化剂在水中催化丙二烯磷酸制备顺丙烯磷酸的方法 |
| CN113336791A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-09-03 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种磷霉素钙原料药的生产方法 |
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