CN113336791A - 一种磷霉素钙原料药的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷霉素钙原料药的生产方法，通过在顺式丙烯膦酸的反应液中加入拆分试剂苯乙胺，从而形成消旋体，然后再加入氧化试剂形成环氧丙烯膦酸，顺式丙烯膦酸的环氧化产生外消旋的混合物是整个合成反应的关键步骤，催化剂的加入能够使顺式丙烯膦酸在较低的温度下实现环氧化，ZSM‑5分子筛的加入充当催化剂载体，使催化剂保持良好的晶体结构，钨酸钠和钼酸钠很好地分散在ZSM‑5分子筛的孔道中，不仅避免催化剂与产物混合影响产物的纯度，并且有效回收催化剂，反复循环使用，更加环保经济，并且此生产方法制备的磷霉素钙原料药收率达到49.6‑51.2％。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，涉及一种磷霉素钙原料药的生产方法。
背景技术
磷霉素(fosfomycin,FOM)，其化学结构为左旋顺1，2—环氧丙基磷酸，化学结构简单，极性强，分子量为138.02，因其独特的化学结构而具有独特的抗菌机制，通过阻止肽聚糖的合成而阻断细菌细胞壁的合成达到抗菌活性，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有杀灭作用，是一类小分子新型抗生素。现多以人工合成。因其分子量小，组织渗透性好，在体内组织分布广泛，抗菌谱广，其化学性质稳定，在体内几乎不降解，多以原型通过尿液排出，安全性比较高，所以，磷霉素类药物在临床上的应用也非常广泛。
原研工艺采用Glamkowski合成法，进行手性拆分生产磷霉素(R)-1-苯乙胺盐，收率达32.5％，该工艺存在混旋盐拆分过程操作繁琐、能耗大，拆分技术不易掌握，收率不稳定等问题，而后，有文献相继报道了以钨酸钠或钼酸钠催化顺丙烯膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐环氧化合成磷霉素(R)-1-苯乙胺盐的工艺，收率在28％-30％，该类工艺决了混旋盐拆分繁琐的问题，但收率并没有提升，且使用的催化剂存在回收困难，在磷霉素中有残余，而引起重金属的毒副作用，因此亟需开发一种磷霉素钙原料药的生产方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷霉素钙原料药的生产方法。
本发明要解决的技术问题：
有文献相继报道了以钨酸钠或钼酸钠催化顺丙烯膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐环氧化合成磷霉素(R)-1-苯乙胺盐的工艺，收率在28％-30％，该类工艺决了混旋盐拆分繁琐的问题，但收率并没有提升，且使用的催化剂存在回收困难，在磷霉素中有残余，而引起重金属的毒副作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180-200rpm速率下搅拌，控制温度35-38℃，以1-3滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5-2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2-3次，转移至50-55℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
反应过程如下：
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200-210rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1-2滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3-3.5小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥10-12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
反应过程如下：
进一步，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.23-0.31mol：80-90mL：0.24-0.33mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
进一步，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为130-140mL：3-4g：0.3-0.4g：25-30mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
进一步，所述的催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入400-450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤2-3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于230-250rpm转速下搅拌并升温至60-65℃，反应7-10小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于55-60℃下干燥3-4小时，制得催化剂。
进一步，步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为2-3g：140-150mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
进一步，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为40-50g：5-10g：500-600mL：15-20mL：20-30g，磷酸溶液的质量分数为80％。
本发明的有益效果：本发明通过在顺式丙烯膦酸的反应液中加入拆分试剂苯乙胺，从而形成消旋体，然后再加入氧化试剂形成环氧丙烯膦酸，顺式丙烯膦酸的环氧化产生外消旋的混合物是整个合成反应的关键步骤，催化剂的加入能够使顺式丙烯膦酸在较低的温度下实现环氧化，ZSM-5分子筛的加入充当催化剂载体，使催化剂保持良好的晶体结构，钨酸钠和钼酸钠很好地分散在ZSM-5分子筛的孔道中，不仅避免催化剂与产物混合影响产物的纯度，并且有效回收催化剂，反复循环使用，更加环保经济，此外，钼酸钠、钨酸钠的协同催化，也使磷霉素(R)-1-苯乙胺盐的收率增加到51.2％，减少钨的添加量，也降低了对人体的伤害，更加安全。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180rpm速率下搅拌，控制温度35℃，以1滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2次，转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥10小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
其中，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.23mol：80mL：0.24mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
其中，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为130mL：3g：0.3g：25mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入400℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤2次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于230rpm转速下搅拌并升温至60℃，反应7小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于55℃下干燥3小时，制得催化剂。
其中，步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为2g：140mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
其中，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为40g：5g：500mL：15mL：20g，磷酸溶液的质量分数为80％。
实施例2
一种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于200rpm速率下搅拌，控制温度36℃，以2滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤3次，转移至52℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3.5小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥11小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
其中，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.26mol：85mL：0.28mol，乙醇溶液的体积分数为76％.
其中，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为135mL：3.5g：0.35g：28mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于240rpm转速下搅拌并升温至62℃，反应8小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于58℃下干燥4小时，制得催化剂。
其中，步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为2.5g：145mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
其中，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为45g：8g：550mL：17mL：25g，磷酸溶液的质量分数为80％。
实施例3
一种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180rpm速率下搅拌，控制温度35℃，以1滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2次，转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
其中，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.29mol：88mL：0.30mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
其中，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为138mL：3.8g：0.38g：29mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于240rpm转速下搅拌并升温至62℃，反应8小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于58℃下干燥3小时，制得催化剂。
其中，步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为2.8g：148mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
其中，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为49g：9g：585mL：18.5mL：28g，磷酸溶液的质量分数为80％。
实施例4
一种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于200rpm速率下搅拌，控制温度38℃，以2滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤3次，转移至55℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于205rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以2滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3.5小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
其中，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.31mol：90mL：0.33mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
其中，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为140mL：4g：0.4g：30mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于250rpm转速下搅拌并升温至65℃，反应10小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于60℃下干燥4小时，制得催化剂。
其中，步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为3g：150mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
其中，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为50g：10g：600mL：20mL：30g，磷酸溶液的质量分数为80％。
对比例1
本对比例为市场上一种磷霉素钙原料药的生产方法，具体步骤如下：
步骤S1，将10g顺丙烯膦酸溶于30mL去离子水中，在25℃下滴加(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加完毕后加入0.4g钼酸钠，搅拌10分钟，制得混合液；
步骤S2，向步骤S1制备的混合液中滴加3.5mL质量分数30％的双氧水，0.5小时滴加完毕，再于60℃下反应1.5小时后，真空除掉70％的水，加入30mL体积分数95％的乙醇溶液，搅拌均匀后，置于-5℃冰箱12小时，抽滤，滤饼用无水乙醇冲洗，再于50℃下干燥2小时，制得磷霉素钙原料药。
对实施例1-3和对比例1制备磷霉素钙原料药的方法进行收率检测，检测结果如下表1所示：
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | |
| 收率 | 51.2％ | 49.6％ | 50.2％ | 33.5％ |
由上表1可知实施例1-3制备磷霉素钙原料药的方法制备出的磷霉素钙原料药收率为49.6-51.2％，而对比例1制备磷霉素钙原料药的方法制备出的磷霉素钙原料药收率为33.5％，表明本发明的方法制备出的磷霉素钙原料药收率远远高于对比例1，且该方法使用的原料价格较低，且催化剂可回收循环利用，大大减少了磷霉素钙原料药的生产成本。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (6)
1.一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180-200rpm速率下搅拌，控制温度35-38℃，以1-3滴/秒滴入(R)-(+)-α-苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5-2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2-3次，转移至50-55℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200-210rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1-2滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3-3.5小时，趁热抽滤，滤液于-10℃冷冻干燥10-12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
2.根据权利要求1所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)-(+)-α-苯乙胺的用量比为0.23-0.31mol：80-90mL：0.24-0.33mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
3.根据权利要求1所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为130-140mL：3-4g：0.3-0.4g：25-30mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
4.根据权利要求1所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：所述的催化剂由如下步骤制成：
步骤S1，取ZSM-5分子筛，置入400-450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤2-3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM-5分子筛；
步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM-5分子筛，于230-250rpm转速下搅拌并升温至60-65℃，反应7-10小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于55-60℃下干燥3-4小时，制得催化剂。
5.根据权利要求4所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤S1所述的ZSM-5分子筛、NaOH溶液的用量比为2-3g：140-150mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
6.根据权利要求4所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM-5分子筛的用量比为40-50g：5-10g：500-600mL：15-20mL：20-30g，磷酸溶液的质量分数为80％。
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