CN112442084A - 一种抗菌药中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种磷霉素左磷右胺盐的制备方法，制备方法包含以下步骤，室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)‑α‑苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。本发明以碳酸银为催化剂，以双氧水为氧化剂，在氧化环合过程中无需加热，在常温下反应即可。碳酸银在本发明中有着很高的催化活性，相对于现有技术，除了用量少，反应温和，还能有效缩短反应时间，同时后处理简单，催化剂仅需通过体系趁热过滤即可与体系分离。

Description

一种抗菌药中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗菌药中间体的制备方法，更具体涉及一种重要抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法。
背景技术
磷霉素(phosphomyein，fosfomyein,FOM)化学名为:(1R,2S-(-)-顺-1,2-环氧丙基膦酸，分子式:C3H7O4P，是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌中发现，磷霉素具有稳定的环氧基团和膦酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现明显的协同效果，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，价格适中，备受医生和患者喜爱。磷霉素类药物有磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨三丁醇等。
(1R,2S)-(-)-1,2-环氧丙基膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐(简称:磷霉素左磷右胺盐，也可简称左磷右胺盐)是合成磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素单氨丁三醇等磷霉素类药物的重要中间体。
目前，合成磷霉素左磷右胺盐的主要方法有以下几种：
(1)以丙炔醇为原料，经酯化、水解、氢化得到顺丙烯膦酸，然后，顺丙烯膦酸与(±)α-苯乙胺成盐后，在Na2WO4环氧化反应得到1,2-环氧丙基膦酸-(±)-α-苯乙胺盐混旋盐，混旋盐经拆分、重结晶得到左磷右胺盐。该方法合成磷霉素左磷右胺盐的合成路线冗长，副反应多、尤其是混旋盐拆分工艺操作繁琐、能耗大，拆分技术较难掌握，产品收率不稳定。
(2)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以钨酸钠或钼酸钠为环氧化催化剂，将(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸成盐后环氧化合成磷霉素左磷右胺盐，该方法操作简单，产品质量稳定，避免了繁琐的混旋盐拆分步骤，缩短了生产流程，大大提高了生产效率，降低了生产成本，具有良好的工业价值。但是，该工艺使用钨酸钠或钼酸钠作为催化剂，回收难度大、成本高，钨酸钠废水通常被直接排放，污染环境，资源浪费严重。
(3)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以手性吡啶醇二氧合钼(VI)及二氧合钨(VI)配合物为不对称环氧化催化剂，磷霉素左磷右胺盐的ee值高达78.0％，手性催化剂回收率65％。然而，该手性配合物的合成过程复杂、条件苛刻、收率很低，因此难以实现工业化生产。
(4)以Keggin型膦钨酸和(+)-苯乙胺为原料，通过水热法合成了具有Keggin结构的(+)-苯乙胺膦钨酸盐手性催化剂，并采用该手性催化剂催化顺丙烯膦酸与(±)-α-苯乙胺不对称环氧化反应，磷霉素左磷右胺盐收率为64％，ee值仅为10.8％。
(5)以活性炭负载的H2WO4/C和修饰型PW/C为催化剂，用于催化顺丙烯膦酸(±)-α-苯乙胺盐环氧化反应，修饰型PW/C催化剂的混旋盐产率高达84.6％，催化剂可重复使用3～4次。但是，H2WO4/C催化剂的催化活性较低，混旋盐产率仅60％左右，修饰型PW/C催化剂的制备成本较高，工艺较复杂，难以实现工业化。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术合成磷霉素左磷右胺盐存在的这一系列缺陷，提供一种磷霉素左磷右胺盐的制备方法，制备方法包含以下步骤：室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述银催化剂优选为碳酸银。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述醇类溶剂优选乙醇。。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的顺丙烯膦酸与银催化剂的投料比为1mol:1～5g。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的双氧水选自浓度为30％的双氧水，所述双氧水的摩尔量为顺丙烯膦酸的1.5～2倍。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述洗涤所使用的溶剂为冰的醇溶剂。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的冰的醇溶剂选自冰甲醇、冰乙醇、冰正丙醇或冰异丙醇的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的冰的醇溶剂优选冰乙醇。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的将反应体系冷却是指将反应体系冷却到0～5℃。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的迅速加热到50～55℃的时间为1～3min。
根据权利要求本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述顺丙烯膦酸与(+)-α-苯乙胺的摩尔投料比为1:1～1.5。
根据权利要求本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述顺丙烯膦酸与(+)-α-苯乙胺的摩尔投料比优选为1:1.1～1.5。
进一步地，本发明还提供一种银试剂在催化制备抗菌药中间体中的用途，优选地，所述的银试剂为碳酸银，进一步优选地，所述的抗菌药中间体为磷霉素左磷右胺盐。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
(1)本发明以碳酸银为催化剂，以双氧水为氧化剂，在氧化环合过程中无需加热，在常温下反应即可，仅需极少量的催化剂，就能取得很高的收率。
(2)碳酸银在本发明中有着很高的催化活性，相对于现有技术，除了用量少，反应温和，还能有效缩短反应时间，同时后处理简单，催化剂仅需通过体系趁热过滤即可与体系分离。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
本发明提供一种磷霉素左磷右胺盐的制备方法，制备方法包含以下步骤：室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述银催化剂优选为碳酸银。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述醇类溶剂优选乙醇。。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的顺丙烯膦酸与银催化剂的投料比为1mol:1～5g。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的双氧水选自浓度为30％的双氧水，所述双氧水的摩尔量为顺丙烯膦酸的1.5～2倍。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述洗涤所使用的溶剂为冰的醇溶剂。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的冰的醇溶剂选自冰甲醇、冰乙醇、冰正丙醇或冰异丙醇的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的冰的醇溶剂优选冰乙醇。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的将反应体系冷却是指将反应体系冷却到0～5℃。
根据本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的迅速加热到50～55℃的时间为1～3min。
根据权利要求本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述顺丙烯膦酸与(+)-α-苯乙胺的摩尔投料比为1:1～1.5。
根据权利要求本发明所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述顺丙烯膦酸与(+)-α-苯乙胺的摩尔投料比优选为1:1.1～1.5。
进一步地，本发明还提供一种银试剂在催化制备抗菌药中间体中的用途，优选地，所述的银试剂为碳酸银，进一步优选地，所述的抗菌药中间体为磷霉素左磷右胺盐。
实施例1
室温下，将0.1mol顺丙烯膦酸溶于无水乙醇中，然后慢慢滴加0.11mol(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH值为5.5，继续搅拌3min，然后加入0.2g碳酸银粉末，并缓慢滴加30％的双氧水17g(0.15mol)，滴加完毕之后，继续搅拌30min，反应完毕，然后在3min内将体系加热到55℃，趁热过滤，再将滤液冷却至0℃析晶，然后用冰乙醇洗涤晶体，得到磷霉素左磷右胺盐，收率94.6％。
实施例2
室温下，将0.1mol顺丙烯膦酸溶于无水乙醇中，然后慢慢滴加0.15mol(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH值为6，继续搅拌3min，然后加入0.5g碳酸银粉末，并缓慢滴加30％的双氧水17g(0.15mol)，滴加完毕之后，继续搅拌30min，反应完毕，然后在3min内将体系加热到60℃，趁热过滤，再将滤液冷却至0℃析晶，然后用冰乙醇洗涤晶体，得到磷霉素左磷右胺盐，收率96.2％。
实施例3
室温下，将0.1mol顺丙烯膦酸溶于无水乙醇中，然后慢慢滴加0.11mol(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH值为6，继续搅拌3min，然后加入0.1g碳酸银粉末，并缓慢滴加30％的双氧水17g(0.15mol)，滴加完毕之后，继续搅拌30min，反应完毕，然后在3min内将体系加热到60℃，趁热过滤，再将滤液冷却至0℃析晶，然后用冰乙醇洗涤晶体，得到磷霉素左磷右胺盐，收率93.8％。
实施例4
室温下，将0.1mol顺丙烯膦酸溶于无水异丙醇中，然后慢慢滴加0.12mol(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH值为5.5，继续搅拌3min，然后加入0.3g碳酸银粉末，并缓慢滴加30％的双氧水17g(0.15mol)，滴加完毕之后，继续搅拌30min，反应完毕，然后在3min内将体系加热到55℃，趁热过滤，再将滤液冷却至0℃析晶，然后用冰异丙醇洗涤晶体，得到磷霉素左磷右胺盐，收率95.7％。
实施例5
室温下，将0.1mol顺丙烯膦酸溶于无水异丙醇中，然后慢慢滴加0.12mol(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH值为5.5，继续搅拌3min，然后加入0.3g碳酸银粉末，并缓慢滴加30％的双氧水22.7g(0.2mol)，滴加完毕之后，继续搅拌20min，反应完毕，然后在3min内将体系加热到60℃，趁热过滤，再将滤液冷却至5℃析晶，然后用冰异丙醇洗涤晶体，得到磷霉素左磷右胺盐，收率96.9％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述步骤包括，室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)-α-苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。
2.根据权利要求1所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述银催化剂优选为碳酸银。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的顺丙烯膦酸与银催化剂的投料比为1mol:1～5g。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的双氧水选自浓度为30％的双氧水，所述双氧水的摩尔量为顺丙烯膦酸的1.5～2倍。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述洗涤所使用的溶剂为冰的醇溶剂。
7.根据权利要求6所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的冰的醇溶剂选自冰甲醇、冰乙醇、冰正丙醇或冰异丙醇的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的将反应体系冷却是指将反应体系冷却到0～5℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述的迅速加热到50～55℃的时间为1～3min。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，所述顺丙烯膦酸与(+)-α-苯乙胺的摩尔投料比为1:1～1.5，优选1:1.1～1.5。
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