CN109608496A - 一种左磷右胺盐的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左磷右胺盐的绿色制备方法,包括以下步骤:1)将(R)‑1‑苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中,升温至35~50℃反应0.5~2h,随后回收乙醇,残留物用石油醚分散后抽滤,滤液回收,滤饼干燥得顺丙烯磷酸(R)‑1‑苯乙胺盐;2)用乙醇溶解顺丙烯磷酸(R)‑1‑苯乙胺盐,补加乙醇,加入固体碱催化剂、EDTA,升温至35~45℃缓慢滴加过氧化氢溶液,后升温至48~55℃进行环氧化反应,反应完毕后抽滤,催化剂回收套用,滤液直接冷冻析晶,过滤得白色左磷右胺盐晶体,母液收集回收套用。本发明工艺过程中溶剂乙醇、石油醚,抽滤所得母液,固体碱催化剂均可直接套用,降低了单耗,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工制药技术领域,涉及一种抗生素中间体左磷右胺盐的绿色制备方法。
背景技术
磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在,其中左磷右胺盐是合成磷霉素钠、钙等医药的重要的化学中间体。化学合成左磷右胺盐的主要步骤为:以丙炔为起始原料,经脂化、水解、氢化、环氧化、拆分后得到粗品左磷右胺盐,环氧化及拆分的综合收率仅有33%左右;然后将得到粗品左磷右胺盐进行精制以得到精品左磷右胺盐,具体过程是将粗品左磷右胺盐溶解于乙醇中,在一定的温度下加入活性炭,用活性炭吸附溶液中的杂质,达到脱色目的,然后过滤除去吸附了杂质的活性炭,得到澄清的料液,经降温析出左磷右胺盐结晶,过滤分离得到左磷右胺盐湿品,干燥得到精品左磷右胺盐;滤液(即母液)再用于溶解粗品左磷右胺盐,重复脱色、过滤、降温、结晶、过滤、干燥过程,精品左磷右胺盐中的杂质含量随母液重复使用次数增加而增多,为确保精品左磷右胺盐质量,母液一般被重复使用2-5次;由于最终的母液中尚溶解有一定量的左磷右胺盐,因此从开批到母液套用结束左磷右胺盐的精制损耗平均在15-25%之间。
上述工艺路线主要存在如下几个方面的缺陷:(1)环氧化工段收率偏低,产品提纯损失较大;(2)反应过滤的母液量大,套用收率低;(3)母液黏度偏大,结晶收率偏低且过滤困难;(4)设备资源有效利用率低:因左磷右胺盐在乙醇中的溶解度较小,单体设备中溶解的左磷右胺盐粗品量少,导致单批产成的精品左盐量少,造成设备资源的有效利用率低;(5)三元环氧环不稳定,高温易被破坏:在溶解、脱色过程中,物料温度将达到75~78℃,大量产物被破坏导致重结晶收率偏低;(6)生产环境恶劣,危害职业健康:因乙醇挥发到空气中的量较多,操作者长期处在弥漫着乙醇气体的空气环境中,对呼吸系统和肝脏存在一定的危害;(7)存在安全隐患:同样因乙醇挥发到空气中的量较多,局部空气环境中乙醇浓度过大,一旦电气系统出现问题,将导致火灾和爆炸事故;(8)制约产品的生产成本:-般左磷右胺盐精制步骤乙醇的单耗在0.5~1.0kg之间,在左磷右胺盐的原料成本中占一定的比例。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足,提供一种绿色环保的制备左磷右胺盐的方法,采用该方法收率达到38%,较之现有工艺在产率上有很大的提升,并且工艺绿色化,产废较少;均在低温下操作,安全性较高;相对单耗较低,降低产品成本,适合工业化生产。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
提供一种左磷右胺盐的绿色制备方法,包括以下步骤:
1)在20~40℃下,将(R)-1-苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中,滴加时间为0.5~1h,滴加完毕后升温至35~50℃反应0.5~2h,随后在40~55℃下减压蒸馏回收乙醇,残留物用3~5倍体积的石油醚分散后抽滤,滤液回收,滤饼30~60℃下真空干燥得顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐;
2)用步骤1)减压蒸馏回收的乙醇溶解步骤1)所得顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,补加乙醇,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,加入固体碱催化剂、EDTA(乙二胺四乙酸),升温至35~45℃缓慢滴加28~35wt%的过氧化氢溶液,加入量和顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐的摩尔比为1:1.1~1.5,滴加时间为0.5~1.5h,滴加完毕后升温至48~55℃进行环氧化反应,反应完毕后抽滤,催化剂回收套用,滤液直接冷冻析晶,过滤得白色左磷右胺盐晶体,母液收集回收套用。
按上述方案,步骤1)所述顺丙烯磷酸的乙醇溶液浓度为0.3~0.5mg/mL。
按上述方案,步骤1)所述(R)-1-苯乙胺与顺丙烯磷酸的乙醇溶液中顺丙烯磷酸的摩尔比为1:1~1.1。
按上述方案,步骤1)所述乙醇回收套用次数为4~5次;所述石油醚回收套用次数为8~10次。
按上述方案,步骤2)所述固体碱催化剂的制备方法为:在25~35℃条件下,将钨酸钠加入6wt%的硫酸溶液中,钨酸钠与硫酸摩尔比为1:1.2,再加入纤维素粉末,加入量纤维素粉末与钨酸钠质量比为3:1,搅拌过夜,挥干得到固体碱催化剂。
按上述方案,步骤2)所述固体碱催化剂可回收套用,套用次数为3~5次。
按上述方案,步骤2)所述顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液浓度为0.001~0.003mol/mL。
按上述方案,步骤2)所述固体碱催化剂与所述顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐的质量比为1:3~4,所述固体碱催化剂与EDTA的质量比为38~43:1。
按上述方案,步骤2)母液收集回收套用方法为:第二批环氧化反应完毕后直接抽滤,催化剂回收套用,母液减压浓缩回收乙醇,残留物中加入上一批次母液,升温至55℃后搅拌1小时,以5℃/h的降温速率梯度降温至-5~-10℃析晶,抽滤得白色左磷右胺盐晶体,母液再次套用,以此类推,综合套用次数为3~5次。
本发明的有益效果在于:1、本申请人在实验过程中发现,步骤2)将顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶于乙醇进行初步纯化的过程,能够很好地降低后面反应液的黏度,使得析晶及母液套用更顺利,因此本发明工艺过程中减压浓缩回收的溶剂乙醇、石油醚,抽滤所得母液,固体碱催化剂均可直接套用,降低了单耗,适合工业化生产;2、整条工艺均在55℃以下进行,安全性较高,三元环氧化产物得到很好地保护,副产物产生量较少,产品收率高(总收率达38%)、纯度高(含量≥98.0%)。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例所用固体碱催化剂的制备方法为:在30℃下,将6g钨酸钠加入6wt%的硫酸溶液中,钨酸钠与硫酸摩尔比为1:1.2,再加入18g纤维素粉末,搅拌过夜,挥干得到固体碱催化剂。
实施例1
一种左磷右胺盐的绿色制备方法,步骤如下:
(1)量取25mL顺丙烯磷酸的乙醇溶液(含顺丙烯磷酸10mg,0.08mol),加至100mL三口烧瓶中;
(2)向步骤(1)三口烧瓶中缓慢滴加(R)-1-苯乙胺(0.08mol),控制内温低于40℃,滴加时间为0.5h,滴毕,升温至45℃反应1h,随后在45℃下减压浓缩回收乙醇,向残留物中加入60mL石油醚,搅拌30min,抽滤,滤液回收套用,滤饼50℃下真空干燥3h,得淡黄色固体18.4g,即顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,收率94.65%;
(3)将步骤(2)所得淡黄色固体加至100mL三口瓶中,用步骤(2)减压蒸馏回收的乙醇溶解,补加30mL乙醇,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,开启搅拌,加入固体碱催化剂(5g,25%)、EDTA(0.125g,0.6%),升温至42℃,开始缓慢滴加过氧化氢溶液(10mL,30wt%),滴加时间控制在1h左右,滴毕,升温至52℃反应2.5h,TLC(展开剂:正丁醇:甲醇:水=5:3:1)监控达到反应终点,进行后处理,将反应液抽滤,滤饼用少量冰乙醇洗涤,得到固体碱催化剂烘干待用,滤液静置至常温后转移至冰箱冷藏析晶,6h后再次抽滤,滤液减压浓缩回收乙醇,回收待下次套用,滤饼送至真空干燥箱50℃干燥12h,得白色晶体6.3g,即左磷右胺盐晶体,收率30.4%。纯度为97.3%。
实施例2
一种左磷右胺盐的绿色制备方法,步骤如下:
重复实例1步骤(1)-(2),得淡黄色固体18.6g,即顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,收率95.68%。
将所得淡黄色固体加至100mL三口瓶中,用减压蒸馏回收的乙醇溶解,补加30mL乙醇,开启搅拌,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,套用上批次固体碱催化剂,补加0.5g新鲜固体碱催化剂、EDTA(0.125g,0.6%),升温至40℃,开始缓慢滴加过氧化氢溶液(10mL,30%),滴加时间控制在1h左右,滴毕,升温至53℃反应2.5h,TLC(展开剂:正丁醇:甲醇:水=5:3:1)监控达到反应终点,进行后处理,将反应液抽滤,滤饼用少量冰乙醇洗涤,得到催化剂烘干回收待用,滤液中加入上一批次母液,升温至55℃后搅拌1小时,以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶,6h后再次抽滤,滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用,滤饼送至真空干燥箱50℃干燥12h,得白色晶体7.5g,即左磷右胺盐晶体,收率36.2%。
重复操作,再连续三批次收率依次为38.6%、39.5%、40.1%。
实施例3
一种左磷右胺盐的绿色制备方法,步骤如下:
用量筒量取100mL顺丙烯磷酸(40mg,0.32mol)的乙醇溶液,加至250mL三口烧瓶中,缓慢滴加(R)-1-苯乙胺(0.32mol),控制内温低于40℃;滴毕,升温至45℃反应1h;后减压浓缩回收乙醇,向残留物中加入200mL石油醚,搅拌30min后抽滤,滤液回收套用,滤饼50℃下真空干燥3h,得淡黄色固体74.3g,即顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,收率95.56%;
将所得淡黄色固体加至250mL三口瓶中,用减压蒸馏回收的乙醇溶解,补加120mL乙醇,开启搅拌,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,加入固体碱催化剂(20g,25%)、EDTA(0.5g,0.6%),升温至42℃,开始缓慢滴加过氧化氢溶液(40mL,30%),滴加时间控制在1h左右;滴毕,升温至52℃反应2.5h,TLC(展开剂:正丁醇:甲醇:水=5:3:1)监控达到反应终点,进行后处理,将反应液抽滤,滤饼用少量冰乙醇洗涤,得到固体碱催化剂烘干待用,滤液中加入上一批次母液,升温至55℃后搅拌1小时,以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶,6h后再次抽滤,滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用,滤饼送至真空干燥箱50℃干燥14h,得白色晶体26.5g,即左磷右胺盐晶体,收率32.0%。
实施例4
一种左磷右胺盐的绿色制备方法,步骤如下:
用量筒量取500mL顺丙烯磷酸(200mg,1.6mol)的乙醇溶液,加至1000mL三口烧瓶中,缓慢滴加(R)-1-苯乙胺(1.6mol),控制内温低于40℃,滴毕,升温至45℃反应1h,后减压浓缩回收乙醇,向残留物中加入1000mL石油醚,搅拌30min后抽滤,滤液回收套用,滤饼50℃下真空干燥3h,得淡黄色固体371.7g,即顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,收率95.6%;
将所得淡黄色固体加至1000mL三口瓶中,用减压蒸馏回收的乙醇溶解,补加600mL乙醇,开启搅拌,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,加入固体碱催化剂(100g,25%)、EDTA(2.5g,0.6%),升温至42℃,开始缓慢滴加过氧化氢溶液(200mL,30%),滴加时间控制在1h左右;滴毕,升温至52℃反应2.5h,TLC(展开剂:正丁醇:甲醇:水=5:3:1)监控达到反应终点,进行后处理,将反应液抽滤,滤饼用少量冰乙醇洗涤,得到固体碱催化剂烘干待用,滤液中加入上一批次母液,升温至55℃后搅拌1小时,以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶,6h后再次抽滤,滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用,滤饼送至真空干燥箱50℃干燥14h,得白色晶体131.8g,即左磷右胺盐晶体,收率31.8%。
Claims (9)
1.一种左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在20~40℃下,将(R)-1-苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中,滴加时间为0.5~1h,滴加完毕后升温至35~50℃反应0.5~2h,随后在40~55℃下减压蒸馏回收乙醇,残留物用3~5倍体积的石油醚分散后抽滤,滤液回收,滤饼30~60℃下真空干燥得顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐;
2)用步骤1)减压蒸馏回收的乙醇溶解步骤1)所得顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐,补加乙醇,得到顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液,加入固体碱催化剂、EDTA,升温至35~45℃缓慢滴加28~35wt%的过氧化氢溶液,加入量和顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐的摩尔比为1:1.1~1.5,滴加时间为0.5~1.5h,滴加完毕后升温至48~55℃进行环氧化反应,反应完毕后抽滤,催化剂回收套用,滤液直接冷冻析晶,过滤得白色左磷右胺盐晶体,母液收集回收套用。
2.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤1)所述顺丙烯磷酸的乙醇溶液浓度为0.3~0.5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤1)所述(R)-1-苯乙胺与顺丙烯磷酸的乙醇溶液中顺丙烯磷酸的摩尔比为1:1~1.1。
4.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤1)所述乙醇回收套用次数为4~5次;所述石油醚回收套用次数为8~10次。
5.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤2)所述固体碱催化剂的制备方法为:在25~35℃条件下,将钨酸钠加入6wt%的硫酸溶液中,钨酸钠与硫酸摩尔比为1:1.2,再加入纤维素粉末,加入量纤维素粉末与钨酸钠质量比为3:1,搅拌过夜,挥干得到固体碱催化剂。
6.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤2)所述固体碱催化剂可回收套用,套用次数为3~5次。
7.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤2)所述顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐溶液浓度为0.001~0.003mol/mL。
8.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤2)所述固体碱催化剂与所述顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐的质量比为1:3~4,所述固体碱催化剂与EDTA的质量比为38~43:1。
9.根据权利要求1所述的左磷右胺盐的绿色制备方法,其特征在于,步骤2)母液收集回收套用方法为:第二批环氧化反应完毕后直接抽滤,催化剂回收套用,母液减压浓缩回收乙醇,残留物中加入上一批次母液,升温至55℃后搅拌1小时,以5℃/h的降温速率梯度降温至-5~-10℃析晶,抽滤得白色左磷右胺盐晶体,母液再次套用,以此类推,综合套用次数为3~5次。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN112442084A (zh) * | 2020-12-03 | 2021-03-05 | 商河探荣新技术开发中心 | 一种抗菌药中间体的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4222970A (en) * | 1976-08-04 | 1980-09-16 | Roberto Montanari | Process for producing phosphonomycin |
CN106824188A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-13 | 东南大学 | 一种负载过渡金属的钨基催化剂的制备及应用方法 |
CN108690077A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-10-23 | 徐州诺克非医药科技有限公司 | 一种中间体左膦右胺盐的合成方法 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4222970A (en) * | 1976-08-04 | 1980-09-16 | Roberto Montanari | Process for producing phosphonomycin |
CN106824188A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-13 | 东南大学 | 一种负载过渡金属的钨基催化剂的制备及应用方法 |
CN108690077A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-10-23 | 徐州诺克非医药科技有限公司 | 一种中间体左膦右胺盐的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
冯晓玲: ""磷霉素和左氟沙星关键中间体合成新工艺研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112442084A (zh) * | 2020-12-03 | 2021-03-05 | 商河探荣新技术开发中心 | 一种抗菌药中间体的制备方法 |
CN112442084B (zh) * | 2020-12-03 | 2022-09-09 | 国药集团致君(深圳)制药有限公司 | 一种抗菌药中间体的制备方法 |
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