CN107652162A - 一种环己基溴甲烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种环己基溴甲烷的制备方法，其步骤如下：(1)、在有机溶剂中加入碱与环己甲醇，再滴加式（I）化合物，进行酯化得到有机相中间体滤液；式（I）化合物如下，

Description

一种环己基溴甲烷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种环己基溴甲烷的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
环己基溴甲烷在一些抗癌医药和一些农药的合成中是一种比较重要的化学中间体，应用较广泛。由环己甲醇合成环己基溴甲烷在US 2016/0319312专利中报道过，是由环已甲醇与三溴化磷在甲苯中反应上溴，反应结束后调碱、萃取、水洗再分液，有机相精馏得到产品，该路线优点是工艺简单，易于操作处理。缺点是，有大量副产物产生，选择性差，收率较低，并且有大量的高盐废水产生，材料成本和三废处理成本较高。
其反应方程式如下：
。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种高收率的环己基溴甲烷制备方法，其能减少高盐废水的产生，并且缩短反应时间，提高反应速率，减低生产成本，提高产品收率。
本发明的技术内容为，一种环己基溴甲烷的制备方法，其步骤如下：
(1)、在有机溶剂中加入碱与环己甲醇，在-10℃～50℃搅拌下，再滴加式（I）化合物，滴加时间为1～3小时；然后在-5～40℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量≤4%反应结束得反应液，将反应液过滤得到有机相中间体滤液；
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或氯仿，
环己甲醇和有机溶剂的重量比为1:2～1:15；
碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-N,N-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基甲胺、三异丙基胺、三丙胺等叔胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；环己甲醇与碱的摩尔比为1:0.8～1:5；
式（I）化合物如下，
其中：R为C1～12烷基、C1～12卤代烷基、C3～8环烷基、苯基、苄基或芳烃；X为卤素原子；环己甲醇与式（I）化合物的摩尔比为1:1～1:2；
(2)、于20～35℃搅拌下在上述制得的有机相中间体滤液中加入溴化物和冠醚类催化剂，在30～100℃下保温进行溴化反应，直至有机相中间体GC含量≤5%反应结束得反应液，将反应液降至0～40℃，过滤除去废盐，有机相蒸出溶剂并回收，再精馏后进行干燥，得到成品环己基溴甲烷；
溴化物为溴化钠或溴化钾，环己甲醇与溴化物的摩尔比为1:1.15～1:3；
冠醚类相转移催化剂为12-冠-4催化剂、15-冠-5催化剂或18-冠-6催化剂，环己甲醇和冠醚类相转移催化剂的重量比为1：0.01～1:0.1。
在上述种环己基溴甲烷的制备方法中，环己甲醇和有机溶剂的重量比优选为1:4～1:10；环己甲醇与碱的摩尔比优选为1:1.5～1:2，更优选1:1.3～1:1.8；环己甲醇与溴化物的摩尔比优选为1:1.5～1:2.5；环己甲醇和冠醚类相转移催化剂的重量比优选为1：0.03～1:0.05；酯化反应的温度优选为-5～30℃；溴化反应的温度优选为30～50℃。
在上述种环己基溴甲烷的制备方法步骤（2）中，精馏后进行干燥均为常规工艺。
本发明的反应方程式如下：
。
本发明和现有技术相比所具有的优点为，本发明所述的工艺方法在反应时可以将产生的废盐过滤出，大大降低高盐废水的产生，减少废水处理成本，而且上溴时，冠醚类催化剂可以很大程度提高溴离子的活性，转化率很高，反应速度快，提高整体收率，降低生产成本，适用于大规模工业生产。
具体实施方式
例1、在甲苯1L中加入环己甲醇200g和碳酸钠222.6g，搅拌并降温至10～20℃，再于该温度下滴加对甲基苯磺酰氯515g(溶于2L甲苯),滴加时间2.5小时，滴加完后，再于30～35℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量3%，过滤，得有机相中间体滤液，将有机相中间体滤液转入装有磁力搅拌器的5L四口瓶中，于20～35℃搅拌下，向其中加入344g溴化钠和15-冠-5催化剂10g，加毕后，升温至70～80℃，保温反应至有机相中间体GC含量3.6%，降至40℃，过滤取有机相滤液精馏回收甲苯并精馏得到淡黄色透明产品，淡黄色透明产品干燥后得成品环己基溴甲烷267g，GC含量98%，收率86%。
例2、在DMAC 0.4L中加入环己甲醇100g和氢氧化钠87.6g，搅拌并降温至10～20℃，再于该温度下滴加对对甲基苯磺酰氯310g（溶于1LDMAC）,滴加时间2小时，滴加完后，再于30～40℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量2.1%，过滤，得有机相中间体滤液，将有机相中间体滤液转入装有磁力搅拌器的3L四口瓶中，于20～35℃搅拌下，向其中加入180.4g溴化钠和15-冠-5催化剂6g，加毕后，升温至60～70℃，保温反应至有机相中间体GC含量3.2%，降至30℃，过滤取有机相滤液精馏回收甲苯并精馏得到淡黄色透明产品，淡黄色透明产品干燥后得成品环己基溴甲烷137.7g，GC含量97.5%，收率88.7%。
例3、在DMF1L中加入环己甲醇100g和碳酸钠110g，搅拌并降温至5～15℃，再于该温度下滴加环戊基磺酰氯260g,滴加时间2.5小时，滴加完后，再于15～25℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量2.7%，过滤，得有机相中间体滤液，将有机相中间体滤液转入装有磁力搅拌器的5L四口瓶中，于30～40℃搅拌下，向其中加入200g溴化钾和18-冠-6催化剂8g，加毕后，升温至40～50℃，保温反应至有机相中间体GC含量3.0%，降至35℃，过滤取有机相滤液精馏回收甲苯并精馏得到淡黄色透明产品，淡黄色透明产品干燥后得成品环己基溴甲烷140.2g，GC含量98.1%，收率90.3%。
例4、在甲苯1L中加入环己甲醇100g和氢氧化钠90g，搅拌并降温至5～15℃，再于该温度下滴加甲磺酰溴245g,滴加时间2.5小时，滴加完后，再于20～30℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量2.6%，过滤，得有机相中间体滤液，将有机相中间体滤液转入装有磁力搅拌器的5L四口瓶中，于35～45℃搅拌下，向其中加入200g溴化钾和18-冠-6催化剂10g，加毕后，升温至50～60℃，保温反应至有机相中间体GC含量2.3%，降至30℃，过滤取有机相滤液精馏回收甲苯并精馏得到淡黄色透明产品，淡黄色透明产品干燥后得成品环己基溴甲烷138.6g，GC含量98%，收率89.3%。

Claims (3)

1.一种环己基溴甲烷的制备方法，其步骤如下：
(1)、在有机溶剂中加入碱与环己甲醇，在-10℃～50℃搅拌下，再滴加式（I）化合物，滴加时间为1～3小时；然后在-5～40℃进行酯化反应，直到环己甲醇GC含量≤4%反应结束得反应液，将反应液过滤得到有机相中间体滤液；
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或氯仿，
环己甲醇和有机溶剂的重量比为1:2～1:15；
碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-N,N-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基甲胺、三异丙基胺、三丙胺等叔胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；环己甲醇与碱的摩尔比为1:0.8～1:5；
式（I）化合物如下，
其中：R为C1～12烷基、C1～12卤代烷基、C3～8环烷基、苯基、苄基或芳烃；X为卤素原子；环己甲醇与式（I）化合物的摩尔比为1:1～1:2；
(2)、于20～35℃搅拌下在上述制得的有机相中间体滤液中加入溴化物和冠醚类催化剂，在30～100℃下保温进行溴化反应，直至有机相中间体GC含量≤5%反应结束得反应液，将反应液降至0～40℃，过滤除去废盐，有机相蒸出溶剂并回收，再精馏后进行干燥，得到成品环己基溴甲烷；
溴化物为溴化钠或溴化钾，环己甲醇与溴化物的摩尔比为1:1.15～1:3；
冠醚类相转移催化剂为12-冠-4催化剂、15-冠-5催化剂或18-冠-6催化剂，环己甲醇和冠醚类相转移催化剂的重量比为1：0.01～1:0.1。
2.根据权利要求1所述的一种环己基溴甲烷的制备方法，其特征为环己甲醇和有机溶剂的重量比优选为1:4～1:10；环己甲醇与碱的摩尔比为1:1.5～1:2；环己甲醇与溴化物的摩尔比为1:1.5～1:2.5；环己甲醇和冠醚类相转移催化剂的重量比为1：0.03～1:0.05；酯化反应的温度为-5～30℃；溴化反应的温度为30～50℃。
3.根据权利要求2所述的一种环己基溴甲烷的制备方法，其特征为环己甲醇与碱的摩尔比为1:1.3～1:1.8。
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