CN111646936A - 芳香醚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种芳香醚类化合物的制备方法。该制备方法包括如下步骤：c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；
Description
技术领域
本发明涉及芳香醚类化合物的制备方法。
背景技术
硝羟喹啉(Nitroxoline)作为一种已上市销售的抗菌药，长时间被用于治疗尿路感染。最近的发现表明，硝羟喹啉对抑制血管生成以及抑制癌细胞的生长和入侵也非常有效，目前正在被开发用于抗肿瘤。人体药代动力学研究表明，硝羟喹啉能够迅速被吸收进入血液循环，但由于肝脏对药物的首过效应严重，致使其生物半衰期非常短(根据江苏亚虹医药科技有限公司在中国实施的一项单臂、开放、多中心临床二期实验表明其半衰期为1.22-1.44小时)，而需要频繁给药。为了维持连续的药物暴露量，硝羟喹啉药品一般处方要求每天服用三次(TID)或四次(QID)，这不仅带来经济损失，不利于患者依从，更严重的是加大了药物对正常机体的持续损害。同时，由于硝羟喹啉水溶性很低，往往需要将其制成速释制剂，提高溶解度，无形中增加了生产成本。
前药(prodrug)是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，其在体内通过酶的作用转化为原来的药物而发挥药效。前药在药物研发中有广泛的应用，其已经在多种不同的药物中研究成功并得到良好的应用效果。通过前药策略可以解决母药(active agent)因其自身理化性质而产生的一些缺陷，例如：1)消除药物的不良臭味；2)提高血药浓度；3)提高药物的脂溶性或者水溶性；4)延长药物的作用时间；5)改变药物的给药途径等。
((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯是硝羟喹啉的一种前药，其能够解决硝羟喹啉的上述缺陷。目前，仅有专利申请WO 2020/063824 A1公开了一种((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯的制备方法，该制备方法具体如下：
然而，上述制备方法中，第一步反应的转化率较低，进而会使得该步骤的收率较低，且最终会使得整体合成路线的收率较低。
发明内容
为解决上述制备方法中第一步反应的转化率较低这一技术问题，本发明提供一种芳香醚类化合物的制备方法。
因此，本发明的目的是提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；
其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环或喹啉环；羟基与环A上的碳连接；
每个R1各自独立地选自
-NO2、NO、
-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；
所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元以上的溶剂体系。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V为
m和n各自独立地为0、1、2或3；优选
m和n各自独立地为0、1、2或3；更优选
进一步更优选
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V为
所述化合物VII为
m和n各自独立地为0、1、2或3；
优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
m和n各自独立地为0、1、2或3；
更优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
进一步更优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元溶剂体系或三元溶剂体系。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂为水/四氢呋喃、水/2-甲基四氢呋喃和水/乙酸乙酯的二元溶剂体系中的任意一种；或者，水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃和水/2-甲基四氢呋喃/二氧六环的三元溶剂体系中的任意一种；所述溶剂优选水/四氢呋喃二元溶剂体系或水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；更优选水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系。所述二元溶剂体系中，水与有机溶剂的体积比优选10:15至15:0.1，更优选0.8:1至1.2:1，进一步更优选1:1。所述三元溶剂体系中，三者的体积比优选10:15:15至15:5:5，更优选3:2:1至2.25:0.5:1，进一步更优选2:1:1；其中，“三者的体积比”指的是前述的三元体系中按先后顺序出现的三种物质的体积比。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述催化剂为常规的季铵相转移催化剂，优选四丁基氢氧化铵、四丁基醋酸铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基氯化铵中的一种或多种，更优选四丁基氢氧化铵。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种，优选碳酸氢钠。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述催化剂的摩尔比为1:0.01至1:0.3，优选1:0.05至1:0.2，更优选1:0.1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述碱的摩尔比为1:2.5至1:15，例如1:3，优选1:6至1:10，更优选1:6至1:8，进一步更优选1:7至1:8。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述化合物6的摩尔比为1:1至1:5，优选1:2至1:3，更优选1:2.5至1:2.7。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂与所述化合物V的体积/质量比为20mL/g至50mL/g，优选24mL/g至45mL/g，更优选25mL/g至40mL/g，进一步更优选25mL/g至35mL/g，最优选30mL/g。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述反应的反应温度为20℃至35℃，优选25℃至30℃。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)之前还可进一步包括以下步骤：
b)在溶剂中，在碱存在下，化合物3水解，得化合物4，
步骤b)中，所述溶剂优选2-甲基四氢呋喃和水的混合溶剂；所述碱优选氢氧化锂。
步骤b)之前还可进一步包括以下步骤：
a)在溶剂中，在碱存在下，化合物1与化合物2反应，得化合物3，
步骤a)中，所述溶剂优选二氯甲烷；所述碱优选三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或两种，更优选三乙胺。
本发明进一步提供一种如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
d)在溶剂中，在碱存在下，化合物4与化合物VII反应，得到化合物VIII，
其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环、喹啉环；-OCH2Cl与环A上的碳连接；
每个R1各自独立地选自-R2、
-NO2、-NO、
-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；
所述化合物VII根据本发明所述的如式VII所示的化合物的制备方法制得。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述溶剂为DMF、NMP和ACN中的一种或多种，优选DMF。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种，优选碳酸钾。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述化合物4与所述碱的摩尔比为1-1.5:1，优选1.2:1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述化合物4与所述化合物VII的摩尔比优选1-1.5:1，更优选1.2:1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述溶剂的体积与所述化合物4的质量的比值为8:1 mL/g至12:1 mL/g，优选10:1 mL/g。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)中，所述反应的反应温度为20℃至30℃。
根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，在步骤d)之后还可包括将化合物8分离纯化的步骤e)。所述步骤e)优选包括如下步骤：将步骤d)得到的化合物VIII溶解于正溶剂中，然后与反溶剂混合，得到化合物VIII的晶体。所述步骤e)更优选包括如下步骤：将步骤d)中所述反应结束后所得混合液与水混合，分液，得有机相；所述有机相经乙酸乙酯萃取及除水后，减压浓缩，得粗品；所述粗品经正溶剂溶解后，再与反溶剂混合，即得化合物VIII的晶体。
其中，所述除水可采用饱和食盐水进行除水；优选地，在饱和食盐水除水之后，再经无水硫酸钠干燥，以及过滤之后，再进行所述减压浓缩。
其中，所述正溶剂优选乙酸乙酯。
其中，所述反溶剂优选石油醚。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其中，所述化合物VII为
所述化合物VIII为
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳香醚类化合物的制备方法，能够极大地提高上述第一步反应的转化率，进而会提高该步的收率及整条反应路线(制得化合物VIII的反应路线)的总收率。本发明的芳香醚类化合物的制备方法，极大地简化了制备化合物VII的后处理及纯化操作，只需简单地将反应液过滤，将滤饼洗涤，干燥，即可得到纯度很高的化合物VII，而滤液中的化合物VII也可以经简单浓缩结晶而提取出来，从而避免了柱层析等工业上难以实施的纯化手段，因此，适于工业放大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地阐述本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
下文中，TEA为三乙胺；DCM为二氯甲烷；2-Me-THF为2-甲基四氢呋喃；TBAOH为四正丁基氢氧化铵；THF为四氢呋喃；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
下文中，LCMS为Agilent 1260infinity II液相+G6125B单四级杆质谱。
下文中，样品的纯度分析方法如下：采用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，
)色谱柱，乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min，检测波长为210nm和254nm。
下文中，氢谱的型号为WNMR-I-400MHz。
下文中，硅胶柱层析色谱法使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例的合成路线如下：
表1实施例及对比例的实验参数及实验结果
实施例1：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(1g，5.28mmol，1eq)置于1L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(2.64g，31.7mmol，6eq)，接着加入20mL水，室温搅拌。然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(0.34g，0.528mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和20mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(1.74g，10.56mmol，2.0eq)慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为82.7％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例2：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(1g，5.28mmol，1eq)置于1L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(2.64g，31.7mmol，6eq)，接着加入20mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(0.34g，0.528mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和20mL的2-Me-THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(1.74g，10.56mmol，2.0eq)慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为75.2％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例3：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(1g，5.28mmol，1eq)置于1L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(2.64g，31.7mmol，6eq)，接着加入20mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(0.34g，0.528mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和20mL的乙酸乙酯，室温搅拌30分钟。将化合物6(1.74g，10.56mmol，2.0eq)慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为73.8％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例4：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(5g，26.3mmol，1eq)置于1L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(15.5g，197.3mmol，7.5eq)，接着加入100mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(1.7g，2.63mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和80mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(10.9g，65.8mmol，2.5eq)溶解于20mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为98.1％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例5：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(5g，26.3mmol，1eq)置于1L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钾(19.8g，197.3mmol，7.5eq)，接着加入100mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(1.7g，2.63mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和80mL的2-Me-THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(10.9g，65.8mmol，2.5eq)溶解于20mL的2-Me-THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为80％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例6：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(35.7g，426.2mmol，8.1eq)，接着加入200mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和150mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(23.4g，142.1mmol，2.7eq)溶解于50mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为77.9％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例7：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(33.1g，394.6mmol，7.5eq)，接着加入200mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和150mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(21.7g，131.6mmol，2.5eq)溶解于50mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为95.8％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例8：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(33.1g，394.6mmol，7.5eq)，接着加入200mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)和100mL的2-Me-THF和50mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(21.7g，131.6mmol，2.5eq)溶解于50mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为98.7％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例9：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(33.1g，394.6mmol，7.5eq)，接着加入150mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、75mL的2-Me-THF和50mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(21.7g，131.6mmol，2.5eq)溶解于25mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为97.1％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例10：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(33.1g，394.6mmol，7.5eq)，接着加入100mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、50mL的2-Me-THF和35mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(21.7g，131.6mmol，2.5eq)溶解于15mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为85.8％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例11：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(30g，157.8mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(99.4g，1183.2mmol，7.5eq)，接着加入450mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(10.24g，15.8mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、100mL的2-Me-THF和150mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(65.1g，394.4mmol，2.5eq)溶解于50mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后，再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为89.2％。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例12：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)的制备
1、5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(30g，157.8mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(99.4g，1183.2mmol，7.5eq)，接着加入450mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(10.24g，15.8mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、300mL的2-Me-THF和100mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(65.1g，394.4mmol，2.5eq)溶解于50mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出，之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为88.0％。之后，过滤，滤饼用50mL水淋洗，滤饼干燥，得到22g产品，黄色固体，收率59％，纯度92％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,J＝8.8Hz,1H),9.06(m,1H),8.51(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,2H)。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
2、L-异丁酰脯氨酸甲酯(3)的制备
将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1)(30g，181.1mmol)置于1L的三口瓶中，加入300mL二氯甲烷，冰浴冷却。氮气保护下，搅拌状态下慢慢滴入三乙胺(37.6g，371.3mmol)并搅拌20分钟。然后在0-10℃慢慢滴入异丁酰氯(2)(20.3g，190.2mmol)，搅拌1小时。然后升至20℃反应2小时，停止反应。之后，加入30mL水，静置分液后，得有机相。将有机相减压浓缩，浓缩得到的粗品用150mL的乙酸乙酯溶解，然后依次用30mL的水和30mL的饱和食盐水洗涤。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状的L-异丁酰脯氨酸甲酯(3)34.8g，收率96.4％，纯度96.5％。
MS计算值：199.2；MS实测值：200.2[M+H]+。
3、L-异丁酰脯氨酸(4)的制备
将L-异丁酰脯氨酸甲酯(3)(34.8g，124.5mmol)用210mL2-Me-THF溶解并加入140mL水，然后再加入LiOH·H2O(10.4g，249.0mmol)。反应液在20℃搅拌2小时。停止反应后静置分液，得水相。再用HCl水溶液(35mL，6N)将水相pH调至4-5，然后用二氯甲烷(70mLx2)萃取。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体状的L-异丁酰脯氨酸(4)29.5g，收率91.3％，纯度99％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),4.20-4.24(m,1H),3.58-3.55(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.83-1.78(m,1H),0.95(d,J＝3.6Hz,3H),0.89(d,J＝3.6Hz.3H)。
MS计算值：185.2；MS实测值：186.2[M+H]+。
4、((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)的制备
将L-异丁酰脯氨酸(4)(40g，215.6mmol，1.2eq)溶解到400mL无水DMF中，于室温搅拌下加入碳酸钾(25g，179.6mmol，1.0eq)。室温搅拌25分钟后，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)(42.8g，179.6mmol，1.0eq)，室温反应1.5小时。反应停止后加入2L水稀释，之后分液，得有机相。有机相再用乙酸乙酯萃取(1Lx2)，然后用1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得65g粗品。将粗品用130mL乙酸乙酯室温溶解，加入390mL石油醚重结晶。将晶体过滤，得到62g((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)，纯度99.1％，收率89.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(d,J＝4.0Hz,1H),9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.86(dd,J＝4.0Hz,8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.24-6.11(m,2H),4.36-4.33(m,1H),3.58-3.55(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.83-1.78(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz.3H),0.89(d,J＝6.8Hz.3H)。
MS计算值：387.3；MS实测值：388.3[M+H]+。
实施例13：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(10g，52.6mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(33.1g，394.6mmol，7.5eq)，接着加入150mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(3.4g，5.26mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、75mL的2-Me-THF和50mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(21.7g，131.6mmol，2.5eq)溶解于25mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出，之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为93.5％。之后，过滤，滤饼用50mL水淋洗，滤饼干燥，得到7g产品，黄色固体，收率56％，纯度98.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,J＝8.8Hz,1H),9.06(m,1H),8.51(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,2H)。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
实施例14：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
将化合物5(30g，157.8mmol，1eq)置于3L的圆底烧瓶中，加入碳酸氢钠(79.5g，947mmol，6eq)，接着加入360mL水，室温搅拌，然后加入四丁基氢氧化铵的水溶液(10.24g，15.8mmol，0.1eq，水中40w.t.％)、180mL的2-Me-THF和140mL的THF，室温搅拌30分钟。将化合物6(52.1g，315.5mmol，2eq)溶解于40mL的THF中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程保持温度25-30℃，滴加大约15分钟后再在25-30℃反应1.5小时，大量化合物7析出，之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为90.4％。之后，过滤，滤饼用50mL水淋洗，滤饼干燥，得到25g产品，黄色固体，收率66.4％，纯度96.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,J＝8.8Hz,1H),9.06(m,1H),8.51(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,2H)。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
对比例1：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)的制备
步骤1：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)的制备
于室温，将碳酸氢钠水溶液(150mL，0.88mol/L)、四丁基硫酸氢铵(1.78g，5.24mmol)加入到硝羟喹啉(5)(10.00g，52.59mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，搅拌20分钟。向反应体系中滴加氯磺酸氯甲酯(17.44g，105.7mmol)，于室温搅拌16小时。之后，将反应所得混合体系经LCMS分析，结果显示，化合物5的转化率为30.7％。之后，将反应液过滤，之后分液，得有机相。有机相依次用饱和碳酸钾溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。再将所得固体通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1，该比值为体积比)，得5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)2.5g，收率20％，纯度为98％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,J＝8.8Hz,1H),9.06(m,1H),8.51(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,2H)。
MS计算值：238.1；MS实测值：239.1[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(9)的制备
于室温，将5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(7)(1.5g，6.3mmol)和L-Boc脯氨酸(2.02g，9.4mmol)溶于15mL的DMF中，加入碳酸钾(1.73g，12.6mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入70mL水，分液，得有机相。再将有机相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE：EA＝1:1，该比值为体积比)，得黄色油状的1-(叔丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(9)2.8g，收率106％，纯度97％。
MS计算值：417.1；MS实测值：418.2[M+H]+。
步骤3：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-L-脯氨酸酯盐酸盐(10)的制备
于0℃，将1-(叔丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(9)(2.8g，6.71mmol)置于30mL HCl的二氧六环溶液(4M)中，室温搅拌20分钟。将反应液减压浓缩，得白色固体状的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯氨酸酯盐酸盐(10)2.3g，收率97％，纯度96％。
MS计算值：317.1；MS实测值：318.1[M+H]+。
步骤4：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)的制备
于室温，将((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-L-脯氨酸酯盐酸盐(10)(150mg，0.43mmol)置于10mL的DCM中，冰浴冷却至0-5℃，加入异丁酰氯(0.86mmol)，然后慢慢加入TEA(170mg，1.72mmol)。加毕，室温搅拌20分钟，将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE：EA＝1:1，该比值为体积比)，得到((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯(8)41mg，收率24.6％，纯度99％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(d,J＝4.0Hz,1H),9.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.86(dd,J＝4.0Hz,8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.22-6.14(m,2H),4.36-4.33(m,1H),3.55-3.55(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.86-1.78(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz.3H),0.89(d,J＝6.8Hz.3H)。
MS计算值：387.3；MS实测值：388.3[M+H]+。
根据表1的相关实验数据可知，本发明的芳香醚类化合物的制备方法，能够极大地提高化合物5与化合物6制备化合物7这一反应的转化率，进而会提高该步的收率及整条反应路线(制得化合物8的反应路线)的总收率。
此外，在化合物5与化合物6制备化合物7这一反应结束时，反应体系中会有大量化合物7析出，故本发明的芳香醚类化合物的制备方法，极大地简化了制备化合物7的后处理及纯化操作，只需简单地将反应液过滤，将滤饼洗涤，干燥，即可得到92％以上纯度的化合物7，有些实施例甚至可以得到98％以上纯度的化合物7，而滤液中的化合物7也可以经简单浓缩结晶而提取出来，从而避免了柱层析等工业上难以实施的纯化手段，因此，本发明的上述制备方法，适于工业放大生产。此处，本发明的发明人还希望说明的是，化合物7中所含的氯甲醚片段，对酸碱及热均敏感，故制备纯化难度大，而公开的文献报道很少，且本发明的发明人经过大量的研究，才研究出本发明的极具优势的化合物7的制备方法。
Claims (10)
1.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；
其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环或喹啉环；羟基与环A上的碳连接；
每个R1各自独立地选自-R2、
-NO2、-NO、
-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；
所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元以上的溶剂体系。
2.根据权利要求1所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述化合物V为
m和n各自独立地为0、1、2或3；优选
m和n各自独立地为0、1、2或3；更优选
进一步更优选
3.根据权利要求1所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，
步骤c)中，所述化合物V为
所述化合物VII为
m和n各自独立地为0、1、2或3；
优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
m和n各自独立地为0、1、2或3；
更优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
进一步更优选地，所述化合物V为
所述化合物VII为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元溶剂体系或三元溶剂体系。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述溶剂为水/四氢呋喃、水/2-甲基四氢呋喃和水/乙酸乙酯的二元溶剂体系中的任意一种；或者，水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃和水/2-甲基四氢呋喃/二氧六环的三元溶剂体系中的任意一种；所述溶剂优选水/四氢呋喃二元溶剂体系或水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；更优选水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；
所述二元溶剂体系中，水与有机溶剂的体积比优选10:15至15:0.1，更优选0.8:1至1.2:1，进一步更优选1:1；
所述三元溶剂体系中，三者的体积比优选10:15:15至15:5:5，更优选3:2:1至2.25:0.5:1，进一步更优选2:1:1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，
步骤c)中，所述催化剂为季铵相转移催化剂，优选四丁基氢氧化铵、四丁基醋酸铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基氯化铵中的一种或多种，更优选四丁基氢氧化铵；
优选地，步骤c)中，所述碱选自碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种，优选碳酸氢钠；
优选地，步骤c)中，所述化合物V与所述催化剂的摩尔比为1:0.01至1:0.3，优选1:0.05至1:0.2，更优选1:0.1；
优选地，步骤c)中，所述化合物V与所述碱的摩尔比为1:2.5至1:15，优选1:6至1:10，更优选1:6至1:8，进一步更优选1:7至1:8；
优选地，步骤c)中，所述化合物V与所述化合物6的摩尔比为1:1至1:5，优选1:2至1:3，更优选1:2.5至1:2.7；
优选地，步骤c)中，所述溶剂与所述化合物V的体积/质量比为20mL/g至50mL/g，优选24mL/g至45mL/g，更优选25mL/g至40mL/g，进一步更优选25mL/g至35mL/g，再进一步更优选30mL/g；
优选地，步骤c)中，所述反应的反应温度为20℃至35℃，优选25℃至30℃。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)之前还进一步包括以下步骤：
b)在溶剂中，在碱存在下，化合物3水解，得化合物4，
步骤b)中，所述溶剂优选2-甲基四氢呋喃和水的混合溶剂；所述碱优选氢氧化锂；
优选地，步骤b)之前还进一步包括以下步骤：
a)在溶剂中，在碱存在下，化合物1与化合物2反应，得化合物3，
步骤a)中，所述溶剂优选二氯甲烷；所述碱优选三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或两种，更优选三乙胺。
8.一种如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
d)在溶剂中，在碱存在下，化合物4与化合物VII反应，得到化合物VIII，
其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环或喹啉环；-OCH2Cl与环A上的碳连接；
每个R1各自独立地选自-R2、
-NO2、-NO、
-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；
所述化合物VII根据权利要求1至7中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法制得；
步骤d)中，所述溶剂优选DMF、NMP和ACN中的一种或多种，更优选DMF；
步骤d)中，所述碱优选碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种，更优选碳酸钾；
步骤d)中，所述化合物4与所述碱的摩尔比优选1-1.5:1，更优选1.2:1；
步骤d)中，所述化合物4与所述化合物VII的摩尔比优选1-1.5:1，更优选1.2:1；
步骤d)中，所述溶剂的体积与所述化合物4的质量的比值优选8:1mL/g至12:1mL/g，更优选10:1mL/g；
步骤d)中，所述反应的反应温度优选20℃至30℃。
9.根据权利要求8中所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤d)之后还包括将化合物VIII分离纯化的步骤e)；所述步骤e)优选包括如下步骤：将步骤d)得到的化合物VIII溶解于正溶剂中，然后与反溶剂混合，得到化合物VIII的晶体；
其中，所述正溶剂优选乙酸乙酯；所述反溶剂优选石油醚。
10.根据权利要求8或9中所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物VII为
所述化合物VIII为
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