CN108586402A - 一种苯溴马隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯溴马隆（式I）的制备方法，所述方法步骤为：以（4‑羟基苯基）‑（2‑乙基苯并呋喃‑3‑基）甲酮（式II）为原料，以冠醚·溴为溴化剂，室温下溴代制备了苯溴马隆。副产物HBr经稀碱溶液吸收成盐，用于冠醚·溴的制备。本发明的有益效果是以冠醚·溴为溴化剂，溴的利用率高，杂质生成少，反应条件温和。冠醚和HBr可回收循环利用。

Description

一种苯溴马隆的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体地说是一种苯溴马隆的制备方法。
背景技术
苯溴马隆(benzbromarone)是一种尿酸排泄剂，最早由法国Labaz公司于 60年代开发成功，1971年在德国上市，临床上用于加快尿酸的排泄和痛风的治疗。US5266711和WO2012048058分别报道了用(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)与溴素在醋酸中溴代制备苯溴马隆的方法，该方法用溴素为溴化剂，易产生设备腐蚀、污染环境，并无法避免的产生(3-溴-4-羟基苯基)- (2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮和(6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基)-(3,5-二溴-4- 羟基苯基)甲酮等副产物，给产物的精制带来麻烦。CN102659727报道用溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂进行溴代反应的制备苯溴马隆，收率86％，但NBS价格较贵，生产成本较高。近年来，用一些新型选择性溴化剂进行化合物的溴化反应得到广泛应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种收率高、工艺简单、污染小、溴利用率高、易实现工业化的苯溴马隆的制备方法。
本发明采用如下方案：
在装有气体吸收装置的反应器中，加入一定量的冠醚·溴和HOAc，搅拌下，慢慢加入一定量的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)的HOAc 溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆(I)。反应生成的副产物HBr气体经稀碱吸收成溴盐，测定溴盐的含量后，用于冠醚·溴的制备。滤液减压蒸除HOAc，残留物加入适量水，搅拌，加入一定量的回收HBr制成的溴盐和氧化剂回收冠醚并制备成冠醚·溴，循环利用。
所述的原料摩尔比为n((4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮)： n(冠醚冠醚·溴)＝1:2.0-2.05。n(冠醚)：n(溴盐):n(氧化剂)＝1:2.2:2.2。
所述的冠醚·溴为18-冠醚-6·溴，15-冠醚-5·溴，二苯并18-冠醚-6·溴，二苯并15-冠醚-5·溴，二环己烷并18-冠醚-6·溴，二环己烷并15-冠醚-5·溴中的一种或几种。
所述用于吸收HBr气体的碱为NaOH,NH4OH,LiOH,KOH,Mg(OH)2,Ba(OH)2, Ca(OH)2，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3中的一种或几种。
所述的溴盐为碱吸收HBr产生的盐，包括NH4Br,LiBr,NaBr,KBr,MgBr2, BaBr2,CaBr2中的一种或几种。
所述的氧化剂为H2O2,NaClO,NH4VO3,t-BuOOH中的一种或几种。
与现有公开的内容相比，本发明的有益效果在于，以冠醚·溴进行溴代反应，提高了反应的选择性和溴的利用率，避免了单溴代物和三溴代物杂质的生成。冠醚和副产物HBr可回收循环利用。
附图说明
图1是本发明的反应式。
具体实施方式
下面结合具体的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
分别称取2mmol的15-冠醚-5、4.4mmol的LiBr和4.4mmol的NaClO，分别溶于7mL水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体15-冠醚-5·溴，收率87％。
将2.0mmol的15-冠醚-5·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol 的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10mL的HOAc溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91％。mp151-152℃。
反应过程中，用10％的LiOH溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成LiBr，硝酸银滴定法测定LiBr含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入15mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的LiBr和4.84mmol的NaClO溶液，室温反应1h，过滤，水洗3 次，干燥，制得15-冠醚-5·溴，循环利用。
实施例2
分别称取2mmol的二苯并18-冠醚-6和4.4mmol的NaBr，分别溶于7mL水中，再称取4.4mmol的质量分数为30％的H2O2，室温下，将三种溶液混合并搅拌 30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体二苯并18-冠醚-6·溴，收率88％。
将2.03mmol的二苯并18-冠醚-6·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10mL的HOAc 溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率94％。mp152-153℃。
反应过程中，用20％的NaOH溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成NaBr，硝酸银滴定法测定NaBr含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入15mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的NaBr溶液和4.84mmol质量分数为30％的H2O2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二苯并18-冠醚-6·溴，收率87％，循环利用。
实施例3
分别称取2mmol的二环己烷并18-冠醚-6，2.2mmol的MgBr2和4.4mmol的 t-BuOOH，分别溶于10mL水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体二环己烷并18-冠醚-6·溴，收率90％。
将2.0mmol的二环己烷18-冠醚-6·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10mL的HOAc 溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91.5％。mp152-153℃。
反应过程中，用15％的Mg(OH)2溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成MgBr2，硝酸银滴定法测定MgBr2含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入15mL水，搅拌10min，加入1.42mmol上述回收HBr产生的MgBr2溶液和2.84mmol的t-BuOOH，室温反应1.5h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷18-冠醚-6·溴，收率86％，循环利用。
实施例4
分别称取2mmol的二环己烷并15-冠醚-5，4.4mmol的NH4Br和4.4mmol的 NH4VO3，分别溶于6mL水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率85％。
将2.05mmol的二环己烷并15-冠醚-5·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8mL的HOAc 溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，93％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率93％。mp151-153℃。
反应过程中，用10％的NH4OH溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成NH4Br，硝酸银滴定法测定NH4Br含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入10mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的NH4Br溶液和4.84mmol的NH4VO3溶液，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率86％，循环利用。
实施例5
分别称取2mmol的18-冠醚-6和4.4mmol的KBr分别溶于6mL水中，再称取 4.4mmol的质量分数为30％的H2O2，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色18-冠醚-6·溴，收率88％。
将2.02mmol的18-冠醚-6·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol 的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8mL的HOAc溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率93％。mp151-152℃。
反应过程中，用10％的KOH溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成KBr，硝酸银滴定法测定KBr含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入10mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的KBr溶液和4.84mmol质量分数为30％的H2O2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得18-冠醚-6·溴，收率88％，循环利用。
实施例6
将2.0mmol回收的二苯并18-冠醚-6并制备成的二苯并18-冠醚-6·溴溶于 15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8mL的HOAc溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率94％。mp152-153℃。
反应过程中，用10％的K2CO3溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成KBr，硝酸银滴定法测定KBr含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入10mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的KBr溶液和4.84mmol质量分数为30％的H2O2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二苯并18-冠醚-6·溴，收率88％，循环利用。
实施例7
将2.02mmol回收的二环己烷并15-冠醚-5并制备成的二环己烷并15-冠醚 -5·溴溶于15mL的HOAc中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2- 乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8mL的HOAc溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91％。 mp151-153℃。
反应过程中，用15％的NaHCO3溶液吸收反应产生的HBr至中性，制备成NaBr，硝酸银滴定法测定NaBr含量。
滤液减压蒸除HOAc，残留物加入10mL水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收HBr产生的NaBr溶液和4.84mmol的NaClO溶液，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率86％，循环利用。

Claims (6)

1.一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 在装有气体吸收装置的反应器中，加入一定量的冠醚·溴和HOAc，搅拌下，慢慢加入一定量的（4-羟基苯基）-（2-乙基苯并呋喃-3-基）甲酮（II)的HOAc溶液，室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95%乙醇重结晶，制得苯溴马隆（I)，反应生成的副产物HBr气体经稀碱吸收成溴盐，测定溴盐的含量后，用于冠醚·溴的制备，滤液减压蒸除HOAc，残留物加入适量水，搅拌，加入一定量的回收HBr制成的溴盐和氧化剂回收冠醚并制备成冠醚· 溴，循环利用，反应式如下图：
。
2.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，原料摩尔比为n(（4-羟基苯基）-（2-乙基苯并呋喃-3-基）甲酮)：n(冠醚·溴)=1:2.0-2.05，n(冠醚)：n(溴盐):n(氧化剂)=1:2.2:2.2。
3.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，所述冠醚·溴为18-冠醚-6·溴，15-冠醚-5·溴，二苯并18-冠醚-6·溴，二苯并15-冠醚-5· 溴，二环己烷并18-冠醚-6·溴，二环己烷并15-冠醚-5·溴中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，所述用于HBr气体吸收的碱为NaOH,NH4OH,LiOH,KOH,Mg(OH)2,Ba(OH)2,Ca(OH)2，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，所述溴盐为各种碱吸收副产物HBr产生的盐，包括NH4Br,LiBr,NaBr,KBr,MgBr2,BaBr2,CaBr2中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为H2O2,NaClO,NH4VO3,t-BuOOH中的一种或几种。
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