CN101418029B - 甲基强龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲基强龙的合成方法，包括如下步骤：将6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮在溶剂中，在铵盐催化剂催化下与溴代试剂反应，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，然后将其于溶剂中，在醋酸盐和催化量的相转移催化剂的存在下反应，然后从反应产物中收集产物，再在碱性物质存在下，水解得到目标产物甲基强龙。本发明使用了价格便宜的溴代试剂，降低了生产成本，同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题，反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及甲基强龙的制备方法。
背景技术
甲基强龙，英文名为Methylprednisolone。为一种白色结晶性粉末。属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。又名甲基泼尼松龙。英文名：Methylprednisolone，化学名：6α-甲基-11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。甲基泼尼松龙是高效的皮质激素，其下游产品甲基泼尼松龙琥珀酸钠制剂作为临床激素类一线用药，与其他同类产品相比具有疗效高、副作用低等特点。主要作用消炎、抗毒、抗排异，临床用于人体器官移植后的抑制排异反应以及肿瘤的姑息治疗、癌症化疗引起的恶心呕吐等副作用的缓解治疗，及替代疗法和过敏性疾病、免疫性疾病、如过敏性休克、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、肾炎、红斑狼疮，并用于治疗严重中毒症状：如暴发型流脑、中毒性痢疾及各种原因所致的休克，其结构式如(1)：
如GB 2318790，提供了一种制备甲基强龙的方法，以6-甲基黄体酮醋酸酯为原料，经过新月弯孢霉进行11位羟化、诺卡氏节杆菌脱氢和液溴法改造侧链得到目标产物。该路线繁琐，牵涉试剂昂贵、收率低。国内常用合成方法为以11-酮-17-羟基黄体酮为原料通过原甲酸三乙酯醚化、Mannich反应引入次甲基，Pd/C及环己烯存在下重排为6-甲基，随后在酸性条件下转换成6-α甲基，随后在酸性条件下用乙二醇缩酮保护3，20位羰基，用硼氢化钾还原11位羰基为11位β羟基。随后上碘置换形成21位醋酸酯、最后用DDQ或者发酵法进行1，2位脱氢得到目标产物。该工艺生产工艺繁琐、收率低，同时牵涉试剂繁多，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种甲基强龙的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤：
(1)将如式(2)所示的化合物在溶剂中，在铵盐催化剂催化下与溴代试剂反应0.5～24h，反应温度为20～100℃，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得式(3)所示的化合物，不经纯化直接用于下步反应，收率为80～99.5％，反应方程式如下：
式(2)所示的化合物的化学名称为6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(2)，可采用江西宇能化学品有限公司的市售品；
所述铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、丙酸铵、氯化铵、溴化铵或氟化铵等，优选的铵盐为甲酸铵或醋酸铵；
所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴5，5-二甲基海因等；
所述的溶剂没有特别要求，优选四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；
式(2)所示的化合物与溴代试剂的摩尔比为1:1～2.5；
式(2)所示的化合物与铵盐的摩尔比为1:0.001～0.1；
溶剂中，式(2)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L；
(2)将式(3)所示的化合物，于溶剂中，在醋酸盐和催化量的相转移催化剂的存在下，反应2～48小时，反应温度为50～120℃，然后从反应产物中收集产物，收率为75～99％，反应方程式如下：
所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸锂；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种以上；
所述的相转移催化剂的结构通式为R4N+X-；
其中R为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基或苯基等；
X为氟、氯、溴或碘；
所述催化剂均为市售化学品。
化合物(3)与醋酸盐的摩尔比为1:1～4；
化合物(3)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1；
溶剂中，式(3)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
(3)随后步骤(3)的产物在碱性物质存在下，水解得到目标产物甲基强龙，水解温度为0～5℃，水解时间为0.5～4小时；
所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种，碱性物质的加入摩尔量为步骤(3)的产物的1.5～1.7当量；
本发明的方法，在已知该类化合物的合成中未见文献报道。通常该类方法均使用价格昂贵的单质碘做为碘代试剂。而本发明使用了价格便宜的溴代试剂代替了单质碘，无论从原子经济角度和价格成本角度还是从储存运输角度都大大优于使用单质碘的传统工艺。另人惊奇的是催化剂铵盐的使用，在未使用催化剂铵盐的时候，化合物(2)与溴代试剂无任何反应或者副产物较多，但加入催化量的铵盐后，产物收率及反应选择性大大提高，得到的化合物(3)稳定，可长时间保存。随后在化合物(3)与醋酸盐的反应中，加入少量价廉易得的相转移催化剂得到产物(4)，该化合物通过经典的水解反应得到目标产物(1)的收率也比使用传统工艺毫不逊色。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到工艺复杂繁琐，收率低、中间产物纯化困难等问题、用本方明制备得到的中间产物(3)结构稳定，大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的甲基强龙由于其反应条件温和，反应比较完全，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
21-溴代-6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(3)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.92g；Fw：358.47；50mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.79g；Fw：178.00；55mmol)，乙醚150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在20℃继续搅拌0.5h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用二氯甲烷50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂，得淡黄色固体20.55g，收率：94％，HPLC含量大于95％。
实施例2
21-溴代-6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(3)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.92g；Fw：358.47；50mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.79g；Fw：178.00；55mmol)，甲苯150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在110℃继续搅拌5h，反应完毕。反应完毕后冷却至室温，过滤除去白色沉淀后用二氯甲烷50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体18.58g，收率：85％，HPLC含量大于95％。
实施例3
21-溴代-6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(3)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.92g；Fw：358.47；50mmol)，1，3-二溴5，5-二甲基海因(35.74g；Fw：285.94；125mmol)，乙醚150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在回流下继续搅拌3h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用乙醚50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体15.74g，收率：72％，HPLC含量大于92％。
实施例4
21-溴代-6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(3)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.92g；Fw：358.47；50mmol)，1，3-二溴5，5-二甲基海因(35.74g；Fw：285.94；125mmol)，二氯甲烷150毫升；随后将醋酸铵(0.039g；Fw：77.08；0.0005mmol)加入体系。体系在回流下继续搅拌24h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用乙醚50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体16.40g，收率：75％，HPLC含量大于92％。
实施例5
6α-甲基-11β，17α-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4)的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(3)(10.93g；Fw：437.37；25mmol)，随后加入醋酸钠(8.20g；Fw：82.03；100mmol)，将甲醇50mL加入体系中。
随后将四丁基溴化铵(0.81g；Fw：322.38；2.5mmol)。升温到50℃搅拌48h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物9.47g，收率91％，HPLC含量>99％。
实施例66α-甲基-11β，17α-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4)的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(3)(10.93g；Fw：437.37；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(3.68g；Fw：98.14；37.5mmol)，将丙酮50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到回流搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.30g，收率99％，HPLC含量>99％。
实施例7
6α-甲基-11β，17α-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4)的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(10.93g；Fw：437.37；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(3.68g；Fw：98.14；37.5mmol)，将乙腈50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到回流搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.30g，收率99％，HPLC含量>99％。
实施例8
6α-甲基-11β，17α-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4)的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(3)(10.93g；Fw：437.37；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(2.45g；Fw：98.14；25mmol)，将N，N-二甲基甲酰胺50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到120℃搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.30g，收率99％，HPLC含量>99％。
实施例9
甲基强龙的制备：
在一装配有温度计、恒压滴液漏斗、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(20.82g；Fw：416.51；50mmol)，随后加入甲醇200mL加入体系中。随后将氢氧化钾(4.21g；Fw：56.10；75mmol)溶解于30mL水中，转移至恒压滴液漏斗。将体系降温到0℃搅拌。将34.21g重量浓度为12.3％的氢氧化钾水溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加过程中体系温度保持在0℃。待滴加完毕之后，体系升至室温，继续搅拌0.5h。反应完毕之后，向体系中补加氯仿150mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，丙酮精制得产物16.66g，收率89％，HPLC含量>99％。
实施例10
与实施例9相同，其中碱为碳酸钠，水解时，加入53.1g的为重量浓度为15％的碳酸钠水溶液，水解时，水解温度为5℃，制得产物甲基强龙15.91g，收率85％，HPLC含量>99％。
Claims (8)
1.甲基强龙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将如式(2)所示的化合物在溶剂中，在铵盐催化剂催化下与溴代试剂反应，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得式(3)所示的化合物，反应方程式如下：
(2)将式(3)所示的化合物，于溶剂中，在醋酸盐和催化量的相转移催化剂的存在下反应，然后从反应产物中收集产物；反应方程式如下：
所述的相转移催化剂的结构通式为R4N+X-；
其中R为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基或苯基；
X为氟、氯、溴或碘；
(3)随后步骤(3)的产物在碱性物质存在下，水解得到目标产物甲基强龙。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为0.5～24h，反应温度为20～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、丙酸铵、氯化铵、溴化铵或氟化铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴5，5-二甲基海因。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(2)所示的化合物与溴代试剂的摩尔比为1∶1～2.5；式(2)所示的化合物与铵盐的摩尔比为1∶0.001～0.1；溶剂中，式(2)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应时间为2～48小时，反应温度为50～120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(3)与醋酸盐的摩尔比为1∶1～4；化合物(3)与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1；溶剂中，式(3)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水解温度为0～5℃，水解时间为0.5～4小时；所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
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Denomination of invention: Synthesis of methylprednisolone Effective date of registration: 20230103 Granted publication date: 20110706 Pledgee: Shaoyang small and medium-sized enterprise financing guarantee Co.,Ltd. Pledgor: HUNAN YUXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980030141 |
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