CN101417912B - 制备倍他米松醋酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备倍他米松醋酸酯的方法，包括如下步骤：(1)将17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮在铵盐催化下，于溶剂中与溴代试剂反应，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得中间化合物；(2)于溶剂中加入中间化合物、醋酸盐和催化量的相转移催化剂，反应，然后从反应产物中收集目标产物。本发明的方法，反应条件温和，反应收率高，纯度可达到99％以上，试剂都是较为易得的，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及制备倍他米松醋酸酯的方法。
背景技术
倍他米松醋酸酯别名为β-美松醋酸酯、倍氟米松醋酸酯、倍他美松醋酸酯，英文名为Betamethasone acetate。为一种白色结晶性粉末。微溶于丙醇、乙醇，极难溶于氯仿或乙醚，不溶于水，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。主要用于抗炎及抗过敏。适用于风湿性关节炎及各种皮肤病。倍他米松醋酸酯的作用同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氢化可的松强，副作用少。现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等。其结构式如(1)：
目前，已有的技术中，关键步骤为17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(2)经21位碘代，醋酸钾置换得到最终产物倍他米松醋酸酯的过程。其反应式如下：
如Synthetic Communications，2006，36：865-874，提供了一种制备倍他米松醋酸酯的方法，在其关键步骤17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮经21位碘代时使用了价格昂贵的单质碘，同时需要两分子的单质碘得到二碘代物(3)，随后经醋酸钾置换得到最终产物。碘单质由于其原子不经济所以用量较大造成成本高昂，二碘代物(3)必须避光氮气下保存，不能长期放置，否则该化合物容易分解，同时单质碘对设备的腐蚀及存储及运输等问题限制了其在工业化生产中的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备倍他米松醋酸酯的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤：
(1)将如式(2)所示的化合物在铵盐催化下，于溶剂中与溴代试剂反应0.5～24h，反应温度为20～100℃，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得式(4)所示的化合物，不经纯化直接用于下步反应，收率为80～99.5％，反应方程式如下：
e
如式(2)所示的化合物的化学名称为17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，可采用Synthetic Communications，2006，36：865-874文献报道的方法进行制备；
所述铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、丙酸铵、氯化铵、溴化铵或氟化铵等，优选的铵盐为甲酸铵或醋酸铵；
所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴5，5-二甲基海因等；
所述的溶剂没有特别要求，优选四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；
式(2)所示的化合物与溴代试剂的摩尔比为1:1～2.5；
式(2)所示的化合物与铵盐的摩尔比为1:0.001～0.1；
溶剂中，式(2)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L；
(2)于溶剂中加入式(4)所示的化合物、醋酸盐和催化量的相转移催化剂，反应2～48小时，反应温度为50～120℃，然后从反应产物中收集目标产物，收率为75～99％，反应方程式如下：
所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸锂；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种以上；
所述的相转移催化剂的结构通式为R4N+X-；
其中R为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基或苯基等；
X为氟、氯、溴或碘；
所述催化剂均为市售化学品。
化合物(4)与醋酸盐的摩尔比为1:1～4；
化合物(4)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1；
溶剂中，式(4)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
本发明的方法，使用了价格便宜的溴代试剂代替了单质碘，无论从原子经济角度和价格成本角度还是从储存运输角度都大大优于使用单质碘的传统工艺。另人惊奇的是催化剂铵盐的使用，在未使用催化剂铵盐的时候，化合物(2)与溴代试剂无任何反应或者副产物较多，但加入催化量的铵盐后，产物收率及反应选择性大大提高，得到的化合物(4)比传统工艺制备得到的化合物(3)更稳定，可长时间保存。随后在化合物(4)与醋酸盐的反应中，加入少量价廉易得的相转移催化剂其得到目标产物(1)的收率也比使用传统工艺毫不逊色。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的中间产物纯化困难、使用大量昂贵且具腐蚀性的单质碘等问题、用本方明制备得到的中间产物(4)结构稳定，大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的倍他米松醋酸酯由于其反应条件温和，反应比较完全，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
21-溴代-17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.82g；Fw：356.46；50mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.79g；Fw：178.00；55mmol)，乙醚150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在20℃继续搅拌0.5h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用二氯甲烷50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂，得淡黄色固体20.95g，收率：92％，HPLC含量大于95％。
实施例2
21-溴代-17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.82g；Fw：356.46；50mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.79g；Fw：178.00；55mmol)，甲苯150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在110℃继续搅拌5h，反应完毕。反应完毕后冷却至室温，过滤除去白色沉淀后用二氯甲烷50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体19.13g，收率：85％，HPLC含量大于95％。
实施例3
21-溴代-17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.82g；Fw：356.46；50mmol)，1，3-二溴5，5-二甲基海因(35.74g；Fw：285.94；125mmol)，乙醚150毫升；随后将醋酸铵(0.39g；Fw：77.08；0.005mmol)加入体系。体系在回流下继续搅拌3h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用乙醚50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体15.94g，收率：70％，HPLC含量大于92％。
实施例4
21-溴代-17α-羟基-9，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4)的制备：
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入化合物(2)(17.82g；Fw：356.46；50mmol)，1，3-二溴5，5-二甲基海因(35.74g；Fw：285.94；125mmol)，二氯甲烷150毫升；随后将醋酸铵(0.039g；Fw：77.08；0.0005mmol)加入体系。体系在回流下继续搅拌24h，反应完毕。反应完毕后过滤除去白色沉淀后用乙醚50mL洗涤滤饼，合并有机相得淡黄色清液，减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体16.17g，收率：71％，HPLC含量大于92％。
实施例5
倍他米松醋酸酯的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(11.38g；Fw：455.36；25mmol)，随后加入醋酸钠(8.20g；Fw：82.03；100mmol)，将甲醇50mL加入体系中。
随后将四丁基溴化铵(0.81g；Fw：322.38；2.5mmol)。升温到50℃搅拌48h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物9.78g，收率90％，HPLC含量>99％。
实施例6
倍他米松醋酸酯的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(11.38g；Fw：455.36；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(3.68g；Fw：98.14；37.5mmol)，将丙酮50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到回流搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.75g，收率99％，HPLC含量>99％。
实施例7
倍他米松醋酸酯的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(11.38g；Fw：455.36；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(3.68g；Fw：98.14；37.5mmol)，将乙腈50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到回流搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.75g，收率99％，HPLC含量>99％。
实施例8
倍他米松醋酸酯的制备：
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌以及回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物(4)(11.38g；Fw：455.36；25mmol)，随后加入无水醋酸钾(2.45g；Fw：98.14；25mmol)，将N，N-二甲基甲酰胺50mL加入体系中。随后将四丁基碘化铵(0.10g；Fw：369.37；0.25mmol)。升温到120℃搅拌2h。待反应完毕之后冷却至室温。反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿50mL，过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤溶物以确证无产物、合并有机相，有机相再用10％碳酸钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物10.75g，收率99％，HPLC含量>99％。
Claims (8)
1.制备倍他米松醋酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将如式(2)所示的化合物在铵盐催化下，于溶剂中与溴代试剂反应，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得式(4)所示的化合物，反应方程式如下：
所述铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、丙酸铵、氯化铵、溴化铵或氟化铵；所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基海因；
(2)于溶剂中加入式(4)所示的化合物、醋酸盐和催化量的相转移催化剂，反应，然后从反应产物中收集目标产物(1)，反应方程式如下：
所述的相转移催化剂的结构通式为R4N+X-；
其中R为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基或苯基；
X为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为0.5～24h，反应温度为20～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(2)所示的化合物与溴代试剂的摩尔比为1∶1～2.5；式(2)所示的化合物与铵盐的摩尔比为1∶0.001～0.1；溶剂中，式(2)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间为2～48小时，反应温度为50～120℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸锂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种以上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(4)与醋酸盐的摩尔比为1∶1～4；化合物(4)与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1；溶剂中，式(4)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。
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