CN102659887B - 一种倍他米松戊酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种倍他米松戊酸酯的合成方法，该方法为：一、倍他米松与原戊酸三甲酯反应；二、向反应液中加入硫酸水溶液，在氮气保护下反应；三、向反应液中加入吡啶，搅拌20min～40min后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30℃～35℃，搅拌，静置后分离下层水层和上层有机层；四、将分离出的有机层减压浓缩得到油状物，依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至澄清，再降温至15℃～20℃，搅拌后抽滤，得到滤饼；五、将滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；六、对粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。本发明合成方法具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种倍他米松戊酸酯的合成方法。
背景技术
倍他米松戊酸酯主要是用于皮肤类炎症的外用药，抑制和减轻皮肤的瘙痒，红肿等症状，如湿疹，牛皮癣和皮炎。倍他米松戊酸酯属于高效皮质激素具有易吸收，副作用小的特点。目前，国内尚未见倍他米松戊酸酯相关的合成报道，因此研究该药物的合成工艺，发现适于工业化的合成路线具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种倍他米松戊酸酯的合成方法。该方法采用四氢呋喃作为倍他米松和原戊酸三甲酯的反应溶剂，收率高，成本较低，污染小且回收方便，适合工业化生产。采用向水解后的反应液中加入少量吡啶，然后用氯化钠水溶液进行分液萃取，降低了成本，有机相减压浓缩后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽滤，固体粗品用丙酮-水纯化，活性炭脱色得到高纯度目标产物，收率提高到80%以上。本发明合成路线具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、以四氢呋喃为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将倍他米松和原戊酸三甲酯在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应30min～45min；
步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入硫酸水溶液，在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应20min～30min；
步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入吡啶，搅拌20min～40min，然后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30℃～35℃，搅拌5min～10min，静置20min～40min，分离下层水层和上层有机层；
步骤四、将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至油状物澄清，再降温至15℃～20℃，搅拌10h～15h后抽滤，得到滤饼；
步骤五、将步骤四中所述滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；
步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤一中所述四氢呋喃的用量为每克倍他米松用5mL～10mL四氢呋喃，所述对甲苯磺酸的用量为每克倍他米松用0.02g～0.025g对甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量为每克倍他米松用0.8mL～1.0mL原戊酸三甲酯。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤二中所述硫酸水溶液的质量浓度为5%～15%，硫酸水溶液的加入量为每克倍他米松用0.2g～0.3g硫酸水溶液。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述吡啶的加入量为每克倍他米松加入0.08mL～0.15mL吡啶。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述氯化钠水溶液的质量浓度为15%～20%，氯化钠水溶液的加入量为每克倍他米松用5g～7g氯化钠水溶液。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤四中所述无水甲醇、水和冰醋酸的体积比为400～600∶180～250∶1，无水甲醇、水和冰醋酸的总加入量为：每克倍他米松加入12mL～17mL的无水甲醇、水和冰醋酸。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤五中所述甲醇水溶液的质量浓度为20%～40%。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤六中所述精制提纯的方法为：将倍他米松戊酸酯粗品在搅拌条件下加入丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，搅拌脱色1h～2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用丙酮和纯化水的混合溶液洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa以上的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10℃～15℃的条件下搅拌析晶10h～15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酯。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液的用量为每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL～8mL混合溶液，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的体积比为800～1000∶50～150∶1；所述活性炭的加入量为每克倍他米松戊酸酯粗品加入0.01g～0.02g活性炭。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮和纯化水的混合溶液中丙酮和纯化水的体积比为5～8∶1。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明采用四氢呋喃作为倍他米松和原戊酸三甲酯的反应溶剂，收率高，成本较低，污染小且回收方便，适合工业化生产。
2、本发明采用向水解后的反应液中加入少量吡啶，然后用氯化钠水溶液进行分液萃取，降低了成本，有机相减压浓缩后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽滤，固体粗品用丙酮-水纯化，活性炭脱色，得到的目标产物倍他米松戊酸酯经HPLC检测质量纯度达到99.2%以上，收率提高到80%以上。
3、本发明合成路线具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。
下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
具体实施方式
实施例1
步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入140mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温23℃加入原戊酸三甲酯16.8mL，对甲苯磺酸0.46g，保温23℃反应40min；
步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入5.18g质量浓度为10.6%的硫酸水溶液，在温度为23℃的氮气保护条件下反应25min；
步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入2mL吡啶，搅拌30min，然后关闭氮气，加入120g质量浓度为17%的氯化钠水溶液，升温至32℃，搅拌8min，静置30min，分离下层水层和上层有机层；
步骤四、控制温度T≤45℃，压力P≤-0.08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入200mL无水甲醇、88mL水和0.4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至18℃，搅拌12h后抽滤，得到滤饼；
步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为30%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品25.7g，收率106%；
步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯：在洁净干燥的反应瓶中，加入154.2mL丙酮，18mL纯化水和0.18mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品25.7g，活性炭0.51g，常温搅拌脱色1.5h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用74.6mL丙酮和纯化水的混合溶液（64.3mL丙酮+10.3mL纯化水）洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T≤50℃，真空度P≤-0.08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为13℃的条件下搅拌析晶12h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到20.2g倍他米松戊酸酯，收率83.2%，产物经HPLC检测质量纯度达99.6 %。
实施例2
步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入140mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温20℃加入原戊酸三甲酯16mL，对甲苯磺酸0.4g，保温20℃反应45min；
步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入6g质量浓度为5%的硫酸水溶液，在温度为20℃的氮气保护条件下反应30min；
步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入1.6mL吡啶，搅拌20min，然后关闭氮气，加入140g质量浓度为15%的氯化钠水溶液，升温至35℃，搅拌10min，静置40min，分离下层水层和上层有机层；
步骤四、控制T≤45℃，P≤-0.08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入165mL无水甲醇、75mL水和0.4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至20℃，搅拌10h后抽滤，得到滤饼；
步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为20%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品25g，收率103%；
步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯：在洁净干燥的反应瓶中，加入118mL丙酮，7.3mL纯化水和0.14mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品25g，活性炭0.25g，常温搅拌脱色1h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用72.0mL丙酮和纯化水的混合溶液（60.0mL丙酮+12.0mL纯化水）洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T≤50℃，真空度P≤-0.08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10℃的条件下搅拌析晶10h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到19.4g倍他米松戊酸酯，收率80%，产物经HPLC检测质量纯度达99.2%。
实施例3
步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入200mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温25℃加入原戊酸三甲酯20mL，对甲苯磺酸0.5g，保温25℃反应30min；
步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入4g质量浓度为15%的硫酸水溶液，在温度为25℃的氮气保护条件下反应20min；
步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入3mL吡啶，搅拌40min，然后关闭氮气，加入100g质量浓度为20%的氯化钠水溶液，升温至30℃，搅拌5min，静置20min，分离下层水层和上层有机层；
步骤四、控制T≤45℃，P≤-0.08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入240mL无水甲醇、100mL水和0.4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至15℃，搅拌15h后抽滤，得到滤饼；
步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为40%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品27.2 g，收率112.0%；
步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯：在洁净干燥的反应瓶中，加入188.6mL丙酮，29mL纯化水和0.19mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品27.2g，活性炭0.54g，常温搅拌脱色2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用76.2mL丙酮和纯化水的混合溶液（67.7mL丙酮+8.5mL纯化水）洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T≤50℃，真空度P≤-0.08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为15℃的条件下搅拌析晶15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到20.0g倍他米松戊酸酯，收率82.4%，产物经HPLC检测质量纯度达99.3%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (9)
1.一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、以四氢呋喃为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将倍他米松和原戊酸三甲酯在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应30min～45min；
步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入硫酸水溶液，在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应20min～30min；所述硫酸水溶液的质量浓度为5%～15%，硫酸水溶液的加入量为每克倍他米松用0.2g～0.3g硫酸水溶液；
步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入吡啶，搅拌20min～40min，然后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30℃～35℃，搅拌5min～10min，静置20min～40min，分离下层水层和上层有机层；
步骤四、将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至油状物澄清，再降温至15℃～20℃，搅拌10h～15h后抽滤，得到滤饼；
步骤五、将步骤四中所述滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；
步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤一中所述四氢呋喃的用量为每克倍他米松用5mL～10mL四氢呋喃，所述对甲苯磺酸的用量为每克倍他米松用0.02g～0.025g对甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量为每克倍他米松用0.8mL～1.0mL原戊酸三甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤三中所述吡啶的加入量为每克倍他米松加入0.08mL～0.15mL吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤三中所述氯化钠水溶液的质量浓度为15%～20%，氯化钠水溶液的加入量为每克倍他米松用5g～7g氯化钠水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤四中所述无水甲醇、水和冰醋酸的体积比为400～600∶180～250∶1，无水甲醇、水和冰醋酸的总体积为每克倍他米松用12mL～17mL。
6.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤五中所述甲醇水溶液的质量浓度为20%～40%。
7.根据权利要求1所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤六中所述精制提纯的方法为：将倍他米松戊酸酯粗品在搅拌条件下加入丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，搅拌脱色1h～2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用丙酮和纯化水的混合溶液洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa以上的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10℃～15℃的条件下搅拌析晶10h～15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酯。
8.根据权利要求7所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液的总体积为每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL～8mL混合溶液；所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中丙酮、纯化水和冰醋酸的体积比为800～1000∶50～150∶1；所述活性炭的加入量为每克倍他米松戊酸酯粗品加入0.01g～0.02g活性炭。
9.根据权利要求7所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，所述丙酮和纯化水的混合溶液中丙酮和纯化水的体积比为5～8∶1。
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