CN113773182A - 一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成6,8‑二氯辛酸酯的方法，包括下述步骤：使式(II)所示化合物7‑(2‑羟乙基)己‑2‑内酯在醇溶液中发生开环氯代，得到式(I)所示化合物6,8‑二氯辛酸酯，其中R为C1‑C4烷基，ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。本发明的方法副反应少、产品收率高、纯度高，有利于工业规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法。
背景技术
硫辛酸(Lipoic acid)化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，是一种存在于线粒体的辅酶，属于B族维生素中的一类化合物，在多酶系统中催化丙酮酸氧化脱羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脱羧成琥珀酸，广泛分布于动植物等生物组织中。硫辛酸具有很强的抗氧化性能，被誉为“万能抗氧剂”，其抗氧化效果胜过维生素，能消除加速老化与致病的自由基；可改善糖尿病患者的胰岛素功能与心率变异数；治疗丙型肝炎、保护肾脏、胰脏、预防白内障等等，因而受到研究学者的广泛关注。其中6,8-二氯辛酸乙酯是合成硫辛酸的关键中间体之一，通过硫化后水解乙酯即可得到产品硫辛酸：
目前6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法主要有以下几种：《浙江化工》,2010,41(5),10-11,14.报道了以己二酸单乙酯为原料的合成方法。该方法先将己二酸单乙酯与三光气(BTC)反应得到酰氯，然后再与乙烯发生Friedel-Crafts烷基化反应得到氯酮中间体，氯酮中间体用硼氢化钾还原后得到氯醇中间体，最后氯醇中间体通过三光气氯代得到目标产物6,8-二氯辛酸乙酯(I)。另外专利文献CN101157614A、CN105693510A分别对最后一步的氯代反应提出了改进方案。总的来说，该方法中己二酸单乙酯原料价格很高，且使用三氯化铝所产生的三废较多，还原剂硼氢化钾价格较贵，难以大规模生产。
专利文献CN107673972A报道以环己酮和乙烯基乙醚为原料，通过自由基反应得到乙基醚中间体，乙基醚中间体通过Baeyer-Villiger氧化并开环得到开链的中间体酸，然后在三氯化铝的作用下断开醚键得到双羟基酸，最后在乙醇中与氯化亚砜反应得到6,8-二氯辛酸乙酯(I)。该方法的问题在于三氯化铝的断开醚键的反应条件苛刻，三氯化铝用量大而且收率低，很大程度上限制了该方法的应用。
专利文献CN112479878A以8-羟基辛醛为原料，先将其氧化并酯化成8-羟基辛酸乙酯，后经过脱水生成烯基酯中间体，烯基酯中间体再经过Prins缩合反应得到甲缩醛中间体，然后经过水解加氢得到得到双羟基化合物，最后经过氯化得到6,8-二氯辛酸乙酯(I)。该方法中，原料8-羟基辛醛价格昂贵，而且多步用到固体催化剂，脱水反应温度达350℃，条件要求较高，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服了现有技术制备6,8-二氯辛酸酯方法中存在的原料价格高、生产成本高、三废多、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，本发明提供了一种新的合成6,8-二氯辛酸酯的方法，其能够以廉价的反应原料、温和的反应条件和较高的收率制得6,8-二氯辛酸酯，具有工业化生产可行性和经济性。具体而言，本发明包括以下技术方案。
一种合成式(I)所示化合物6,8-二氯辛酸酯的方法，包括以下步骤：
A.使式(II)所示化合物7-(2-羟乙基)己-2-内酯在醇溶液中发生开环氯代，得到式(I)所示化合物6,8-二氯辛酸酯：
其中，R为C1-C4烷基，ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。优选ROH是乙醇或者甲醇，考虑到环保及原料经济性，更优选乙醇。
上述步骤A中开环氯代反应所用的试剂可以为氯化亚砜SOCl2、光气或者三光气BTC。
在一种实施方式中，上述步骤A中式(II)所示化合物7-(2-羟乙基)己-2-内酯可以通过下述步骤合成：
B.使式(III)所示化合物2-(2-羟乙基)环己-1-酮发生氧化反应，得到式(II)所示化合物：
其中，所述氧化反应是Baeyer-Villiger氧化反应。
上述步骤B中氧化反应可以采用双氧水/乙酸体系、双氧水/甲酸体系、或者间氯过氧苯甲酸体系。从原料经济性角度考虑，优选双氧水/乙酸体系。
在一种实施方式中，上述步骤B中式(III)所示化合物2-(2-羟乙基)环己-1-酮可以通过下述步骤合成：
C.使式(IV)所示化合物2-氧代环己烷-1-羧酸酯与环氧乙烷加成后脱羧，得到式(III)所示化合物：
其中，R1为C1-C4烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
上述步骤C中加成反应所用的碱可以选自甲醇钠、氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基氨基锂，从催化效率和经济性角度考虑，优选氢化钠；所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲醇、或者它们两种以上的混合物，但不限于此。
上述步骤C中脱羧的条件可以包括在盐酸水溶液或者硫酸水溶液中加热。
在一种实施方式中，上述步骤C中式(IV)所示化合物2-氧代环己烷-1-羧酸酯可以通过下述步骤合成：
D.使式(V)所示化合物环己酮与碳酸酯在碱的催化下反应，得到式(IV)所示化合物：
其中，R1为C1-C4烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。优选地，R1为甲基或者乙基，即所述碳酸酯为碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯。
上述步骤D中使用的碱可以为氢化钠，所用的反应溶剂可以为甲苯。
在一种优选的实施方式中，步骤D的产物2-氧代环己烷-1-羧酸酯(IV)无需进行分离纯化，可以直接进行步骤C，且无需再加碱，得到2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)，这种连续反应操作能够降低整体工艺的生产成本，提高了经济性。
本发明提供了一种新的6,8-二氯辛酸酯的化学合成途径，该方法中，原料环己酮便宜易得，反应条件温和，产出的三废较少，操作简单，具有工业化大规模生产可行性。
具体实施方式
本发明从降低生产成本的工业化生产的经济性构思考虑，提供了式(I)所示化合物6,8-二氯辛酸酯的合成新途径。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X化合物”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式(I)所示化合物和化合物(I)都是指代相同的化合物。
从廉价的化工原料环己酮出发、使用廉价易得的大宗化学品作为催化剂、溶剂等来制备式(I)所示化合物是比较经济的方案。
R、R1的定义如上所述。
例如，步骤D中选用的碳酸二甲酯(R1为甲基)、步骤A中选用的乙醇(ROH)都是同类化合物中价格最低廉的工业原料。此时，本发明的6,8-二氯辛酸乙酯(式I中R为乙基)的合成方法包括下述步骤：
1)以环己酮(V)为原料，在碱的作用下与碳酸二甲酯反应，得到中间体2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)；
2)2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)与环氧乙烷加成后脱羧，得到中间体2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)；
3)2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)再通过Baeyer-Villiger氧化得到中间体7-(2-羟乙基)己-2-内酯化合物(II)；
4)7-(2-羟乙基)己-2-内酯化合物(II)在乙醇中开环氯代，即可得到6,8-二氯辛酸乙酯(I)。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、脱色纯化、结晶、干燥等后处理操作。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
在一种优选的实施方式中，步骤1)的产物2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)无需进行分离纯化，可以直接进行步骤2)，且无需再加碱，得到2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)，这种连续反应操作能够降低生产成本，提高了本发明的经济性。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance III 400MHz；
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B。
实施例1：2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)的制备
在1000mL四口瓶中加入400mL甲苯和50.0g碳酸二甲酯，氮气置换三次，分批加入31.0g氢化钠，加完之后缓慢升温至回流，反应30分钟，滴加27.2g环己酮(V)，大约2小时加完。保持回流状态反应8小时。中控反应结束，将反应体系降至室温，滴加140mL的甲醇淬灭过量的氢化钠，得到化合物2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)的溶液。该溶液用稀盐酸洗一次，再用少量水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产物粗品，减压精馏(2mmHg)，收集75～80℃的馏分，得到2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)36.8g，收率：85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),2.27(t,2H),2.22(t,2H),1.65(m,5H)。
MS(ESI)m/z＝157.1(M++1)。
实施例2：2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)的制备
在1000mL的高压釜中，将2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)36.8g溶于500mL的甲苯，再加入甲醇钠17.7g，再加入24.4g环氧乙烷，缓慢升温至50度反应6小时。反应结束，向体系中加入100mL水和100mL浓盐酸，升温至50度反应3小时，降至室温，静置分层，甲苯相用少量水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产物粗品，减压精馏(2mmHg)，收集120～125℃的馏分，得到2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)24.4g，收率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65(s,1H),3.83(t,2H),2.28(m,2H),2.12(m,1H),1.65(m,8H)。
MS(ESI)m/z＝143.1(M++1)。
重复上述还原反应操作，采用不同的溶剂和碱，分离计算收率，实验结果如下表所示：
| 序号 | 溶剂 | 碱 | 收率 |
| 1 | 甲苯 | 甲醇钠 | 73％ |
| 2 | 甲苯 | 氢化钠 | 77％ |
| 3 | 四氢呋喃 | 双三甲基硅基胺基锂 | 70％ |
| 4 | 四氢呋喃 | 二异丙基氨基锂 | 67％ |
| 5 | 甲醇 | 甲醇钠 | 52％ |
由表中可知，氢化钠的催化效率最高。
实施例3：2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)的连续制备
在500mL四口瓶中加入200mL甲苯和25.0g碳酸二甲酯，氮气置换三次，分批加入15.5g氢化钠，加完之后缓慢升温至回流，反应30分钟，滴加13.6g环己酮(V)，大约2小时加完。保持回流状态反应8小时。监控反应结束，将反应体系降至室温，滴加70mL的甲醇淬灭过量的氢化钠，得到化合物2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)的溶液。该溶液直接投入下一步反应。
将2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(IV)的溶液转移至高压釜中，加入12.2g环氧乙烷，缓慢升温至50℃反应6小时。反应结束，向体系中加入50mL水和25mL浓硫酸(98％)，升温至50℃反应3小时，降至室温，静置分层，甲苯相用少量水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产物粗品，减压精馏，收集120～125℃的馏分，得到2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)12.2g，总收率62％。
实施例4：7-(2-羟乙基)己-2-内酯化合物(II)的制备
将2-(2-羟乙基)环己-1-酮(III)10g加入乙酸20mL与双氧水(30％)20mL的混合液中，室温反应24小时。反应结束，加入二氯甲烷50mL，体系用5％碳酸钠溶液洗至中性，分离得有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。残留液减压精馏，收集130-134℃馏分，得7-(2-羟乙基)己-2-内酯(II)6.8g，收率：63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(m,1H),3.81(m,2H),3.60(s,1H),2.67(m,2H),1.95(m,4H),1.82(m,1H),1.64(m,3H)。
MS(ESI)m/z＝159.2(M++1)。
重复上述还原反应操作，采用不同的溶剂和氧化条件，分离计算收率，实验结果如下表所示：
| 序号 | 溶剂 | 碱 | 收率 |
| 1 | 醋酸 | 双氧水 | 63％ |
| 2 | 甲酸 | 双氧水 | 70％ |
| 3 | 二氯甲烷 | 间氯过氧苯甲酸 | 77％ |
| 4 | 乙腈 | 间氯过氧苯甲酸 | 75％ |
从表中，可以看出间氯过氧苯甲酸/二氯甲烷体系氧化效率最高，虽然双氧水/醋酸体系氧化效率相对较低，但能满足反应要求，从原料经济性角度考虑，双氧水/乙酸体系可以接受。
实施例5：6,8-二氯辛酸乙酯(I)的制备
将7-(2-羟乙基)己-2-内酯(II)5g加入到30mL乙醇中，降温至10℃，滴加11.2g氯化亚砜，升温至50℃反应3小时，反应结束，将体系浓缩干，加入50mL二氯甲烷，用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂得到粗品，柱层析纯化得到6,8-二氯辛酸乙酯(I)5.9g，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(q,2H),3.70(t,2H),3.21(m,1H),2.37(t,2H),1.79(q,2H),1.60(m,2H),1.45(q,2H),1.25(m,2H),1.03(t,3H)。
MS(ESI)m/z＝242.1(M++1)。
重复上述还原反应操作，采用不同的氯化试剂，反应完成后，分离计算收率，实验结果如下表所示：
| 序号 | 氯化试剂 | 收率 |
| 1 | 氯化亚砜 | 78％ |
| 2 | 三光气 | 63％ |
| 3 | 三光气/DMF | 82％ |
从上表中可以看出，三光气/DMF体系催化的开环氯化效率最高，氯化亚砜/乙醇催化效率也能满足反应要求，从生产安全以及原料经济性角度考虑，氯化亚砜/乙醇可以接受。
实验表明，本发明的方法开辟了一条新的6,8-二氯辛酸酯合成路线，制备的产物纯度高，而且各步骤的后处理简单，能够显著降低6,8-二氯辛酸酯生产成本，因而更适合工业化大规模生产。
虽然以上仅以6,8-二氯辛酸乙酯(即式I中R为乙基)为例，对本发明的技术方案进行了验证，但是根据本发明的公开，本发明设计的工艺路线构思还可以适用于其他6,8-二氯辛酸酯的合成。这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。在不违背本发明的思想下，本领域的技术人员在此基础上，所做的各种变形、修饰与应用，均应包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法，包括以下步骤：
A.使式(II)所示化合物7-(2-羟乙基)己-2-内酯在醇溶液中发生开环氯代，得到式(I)所示化合物6,8-二氯辛酸酯：
其中，R为C1-C4烷基，ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中开环氯代反应所用的试剂为氯化亚砜、光气或者三光气。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(II)所示化合物7-(2-羟乙基)己-2-内酯通过下述步骤合成：
B.使式(III)所示化合物2-(2-羟乙基)环己-1-酮发生氧化反应，得到式(II)所示化合物：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化反应是Baeyer-Villiger氧化反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤B中氧化反应采用双氧水/乙酸体系、双氧水/甲酸体系、或者间氯过氧苯甲酸体系。优选双氧水/乙酸体系。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(III)所示化合物2-(2-羟乙基)环己-1-酮通过下述步骤合成：
C.使式(IV)所示化合物2-氧代环己烷-1-羧酸酯与环氧乙烷加成后脱羧，得到式(III)所示化合物：
其中，R1为C1-C4烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C中加成反应所用的碱选自氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基氨基锂，所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲醇、或者它们两种以上的混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C中脱羧的条件包括在盐酸水溶液或者硫酸水溶液中加热。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(IV)所示化合物2-氧代环己烷-1-羧酸酯通过下述步骤合成：
D.使式(V)所示化合物环己酮与碳酸酯在碱的催化下反应，得到式(IV)所示化合物：
其中，R1为C1-C4烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤D中所用的碱为氢化钠，所用的反应溶剂为甲苯。
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| CN112479878B (zh) * | 2020-11-27 | 2023-03-28 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种制备6,8-二氯辛酸乙酯的方法 |
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