CN107540669B - 一种1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1‑(3‑氯吡唑并[1,5a]‑4,5,6,7‑四氢吡啶‑2‑基)‑5‑氨基吡唑‑4‑甲腈的制备方法，具体方法是以2‑肼基吡唑并[1,5a]‑4,5,6,7‑四氢吡啶为起始原料，依次经甲酰化反应、缩合环合反应、氯化反应制备得到1‑(3‑氯吡唑并[1,5a]‑4,5,6,7‑四氢吡啶‑2‑基)‑5‑氨基吡唑‑4‑甲腈。本发明制备方法所使用的原料单价低且不易降解，可有效降低1‑(3‑氯吡唑并[1,5a]‑4,5,6,7‑四氢吡啶‑2‑基)‑5‑氨基吡唑‑4‑甲腈的生产成本；本发明合成反应的副产物少、物料利用率高、后处理非常方便，且采用一锅煮技术，节能降耗，非常适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机中间体的制备方法，具体涉及1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，属化工技术领域。
背景技术
1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈是制备双唑草腈的重要中间体，现有技术制备1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈的方法并不多，2012年葛发祥在《安徽化工》杂志第38卷第6期“双唑草腈的合成”一文中公开了一种1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，即：(1)在室温下将13.1mmol的2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶采用适当的方法将氨基保护，然后和14.4mmol乙氧基亚甲基丙二腈在25mL乙醇中的混合物搅拌30分钟，再在沸点加热3小时，浓缩反应混合物，将残余物用硅胶层析(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，即得到1-(吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈。
(2)将2.25mol的1-(吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈溶解在30mL的二氯甲烷中，在室温用2.25mol的磺酰氯处理。将混合物搅拌1小时后浓缩即得1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈。
但是上述现有技术存在明显缺陷和不足：(1)制备过程中使用了单价较高的乙氧基亚甲基丙二腈和磺酰氯，增加了1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备成本；(2)磺酰氯稳定性差，在反应过程中会降解生成二氧化硫，降低了物料磺酰氯的利用率，而且会产生有害气体二氧化硫，并需增加二氧化硫尾气处理工序以吸收二氧化硫；(3)制备1-(吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈时的纯化工艺采用硅胶柱层析，该纯化工艺操作繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，本发明制备方法所使用的原料单价低且不易降解，可有效降低1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的生产成本；本发明合成反应的副产物少，采用一锅煮制备工艺简单易控。
实现本发明的目的采用的技术方案是：
1)甲酰化反应
将2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶、甲酸和甲苯投入反应釜中，回流反应2～4h后降温至20～30℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应
向反应液A中加入丙二腈和脱水剂，在20～50℃条件下反应8～12h，得到反应液B；
3)氯化反应
向反应液B中加入浓盐酸和双氧水，在45～50℃条件下反应10～15h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温，过滤，滤饼干燥后得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈。
优选的，步骤1)所述甲苯的用量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶重量的5～10倍。
优选的，步骤1)所述2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶与甲酸的摩尔比为1:1～1.5。
优选的，步骤2)所述脱水剂为双光气或三光气。
优选的，步骤2)所述丙二腈的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的1.05～1.3倍，所述脱水剂的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的0.37～0.55倍。
优选的，步骤2)反应的温度为25～30℃，反应时间为10h。
优选的，步骤3)所述浓盐酸的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的1.5～1.8倍，所述双氧水的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的2～2.5倍。
优选的，步骤4)降温至0℃，0℃时成品收率最高。
本发明的有益效果在于:
1、本发明合成路线设计巧妙，甲酰化反应、缩合环合反应、氯化反应的产物均为目标产物和水，物料利用率高，此外，甲酰化反应、缩合环合反应、氯化反应生成的水又能被甲苯、双光气等脱水剂除去，使得整个合成路线的后处理非常方便。
2、本发明以甲酸作酰化剂、丙二腈作环合剂、以浓盐酸和双氧水作氯化剂，原料易得、物美价廉，避免使用价格较高的乙氧基亚甲基丙二腈和磺酰氯，降低了1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的生产成本。
3、甲酰化反应中甲苯既能作溶剂，又能与反应生成的水形成共沸。惰性溶剂甲苯作溶剂不影响后续反应，方便采用一锅煮技术，节能降耗；甲苯与水共沸后能吸收反应产生的水。
4、缩合环合反应中使用双光气或三光气脱水剂，反应中的副产物氯化氢溶液吸收并套用到第3)步反应，避免了污染、节约了成本。
5、本发明采用浓盐酸和双氧水作为氯化剂，具有毒性低、安全可靠的优点。
具体实施方式
为使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
一、本发明实施例部分
实施例1
1)甲酰化反应：反应釜中加入2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶15.2g，质量浓度88％的甲酸5.75g，甲苯105g，回流反应4h，反应液降温至20℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈0.105mol、双光气0.055mol，20～25℃水浴中反应12h，得到反应液B；
3)氯化反应：向反应液B中加入浓盐酸0.15mol、双氧水0.2mol，45～50℃条件下反应10h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温到0℃，过滤，滤饼110℃干燥5h，得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈16.5g，HPLC(High Performance LiquidChromatography，高效液相色谱法)纯度99.0％。
实施例2
1)甲酰化反应：反应釜中加入2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶15.2g，质量浓度88％的甲酸7.85g，甲苯121g，回流反应2h，反应液降温至30℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈0.12mol、双光气0.037mol，45～50℃水浴中反应8h，得到反应液B；
3)氯化反应：反应液B中加入浓盐酸0.18mol、双氧水0.25mol，45～50℃条件下反应15h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温到0℃，过滤，滤饼110℃干燥6h，得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈18.0g，HPLC纯度98.6％。
实施例3
1)甲酰化反应：反应釜中加入2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶15.2g，质量浓度88％的甲酸6.27g，甲苯76g，回流反应3h，反应液降温至30℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈0.11mol、三光气0.037mol，45～50℃水浴中反应8h，得到反应液B；
3)氯化反应：反应液B中加入浓盐酸0.15mol、双氧水0.2mol，45～50℃条件下反应12h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温到0℃，过滤，滤饼110℃干燥6h，得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈16.7g，HPLC纯度98.8％。
实施例4
1)甲酰化反应：反应釜中加入2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶15.2g，质量浓度88％的甲酸5.23g，甲苯91.2g，回流反应3h，反应液降温至25℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈0.12mol、三光气0.045mol，30～35℃水浴中反应10h，得到反应液B；
3)氯化反应：反应液B中加入浓盐酸0.16mol、双氧水0.2mol，45～50℃条件下反应12h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温到0℃，过滤，滤饼110℃干燥6h，得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈17.1g，HPLC纯度98.5％。
实施例5
1)甲酰化反应：反应釜中加入2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶15.2g，质量浓度88％的甲酸6.8g，甲苯152g，回流反应2h，反应液降温至25℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈0.13mol、双光气0.04mol，25～30℃水浴中反应10h，得到反应液B；
3)氯化反应：反应液B中加入浓盐酸0.18mol、双氧水0.22mol，45～50℃条件下反应13h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温到0℃，过滤，滤饼110℃干燥6h，得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈18.3g，HPLC纯度98.6％。
二、实验例部分
实验例1本发明实施例1～5所制备产物分析
本发明实施例1～5所制备的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈重量和收率分别通过称量和计算得到，其纯度分析采用高效液相色谱法。实施例1～5制备产物的检测结果见表1。
表1实施例1～5制备产物检测结果
本发明的实施例1～5制备产物1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5氨基吡唑-4-甲腈的收率在63.0％～69.7％之间，产物纯度在98.5％～99.0％之间，取得了满意的实验结果。因此，本发明提供的制备方法副产物少、物料利用率高、后处理非常方便，且采用一锅煮技术，节能降耗，非常适用于工业生产。
Claims (7)
1.一种1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)甲酰化反应：将2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶、甲酸和甲苯投入反应釜中，回流反应2～4h后降温至20～30℃，得到反应液A；
2)缩合环合反应：向反应液A中加入丙二腈和脱水剂，在20～50℃条件下反应8～12h，得到反应液B，所述脱水剂为双光气或三光气；
3)氯化反应：向反应液B中加入浓盐酸和双氧水，在45～50℃条件下反应10～15h，得到反应液C；
4)过滤干燥：反应液C降温，过滤，滤饼干燥后得到1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈。
2.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤1)所述甲苯的用量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶重量的5～10倍。
3.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤1)所述2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶与甲酸的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤2)所述丙二腈的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的1.05～1.3倍，所述脱水剂的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的0.37～0.55倍。
5.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤2)反应的温度为25～30℃，反应时间为10h。
6.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤3)所述浓盐酸的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的1.5～1.8倍，所述双氧水的摩尔量为2-肼基吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶摩尔量的2～2.5倍。
7.根据权利要求1所述的1-(3-氯吡唑并[1,5a]-4,5,6,7-四氢吡啶-2-基)-5-氨基吡唑-4-甲腈的制备方法，其特征在于，步骤4)降温至0℃。
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