CN115772155A

CN115772155A - 一种α-硫辛酸中间体的制备方法

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Publication number: CN115772155A
Application number: CN202111047317.7A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 郭新亮; 张仲奎; 刘忠
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-09-07
Filing date: 2021-09-07
Publication date: 2023-03-10
Anticipated expiration: 2041-09-07
Also published as: CN115772155B

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种α‑硫辛酸中间体的制备方法。本发明以化合物7‑(2‑氯乙基)氧杂环庚烷‑2‑酮为起始物料，经开环、氯化、二硫化后成环得硫辛酸关键中间体α‑硫辛酸甲(乙)酯。本发明起始物料廉价易得，开环后产物无需还原，经硫化后扣环即得α‑硫辛酸关键中间体α‑硫辛酸酯，该工艺无聚合杂质产生，操作简便，所得目标产品纯度高，适于工业化生产。

Description

一种α-硫辛酸中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种α-硫辛酸中间体的制备方法。

背景技术

α-硫辛酸化学名为1,2-双硫环戊烷基-3-戊酸，有一个手性中心，两种对映异构体中(R)-(+)-α-硫辛酸的生理活性远高于(S)-(-)-α-硫辛酸。α-硫辛酸能够消除致病的自由基，属于维生素类药物，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧剂。对于肝病、糖尿病、艾滋病、皮肤癌、帕金森氏征、风湿病等多种疾病有治疗功效。其中α-硫辛酸的化学结构式如下：

目前制备α-硫辛酸的合成方法较多，其中美国专利US2792406A采用己二酸单酯为原料，首先经氯化亚砜酰化生成己二酸单酯酰氯，然后在三氯化铝催化下与乙烯经加成反应生成6-羰基-8-氯辛酸酯，经硼氢化钠还原羰基生成6-羟基-8-氯辛酸酯，之后氯代制备6,8-二氯辛酸酯，随后用二硫化钠进行环合反应生成硫辛酸酯，进而水解、酸化制备硫辛酸。但在该工艺在6,8-二氯辛酸酯环合反应中，使用了二硫化钠，反应容易生成聚合物，使得产品的质量下降，影响反应收率。同时整条路线的收率仅为20.88％。合成路线如下所示：

文献J.Am.Chem.Soc.,1955,77(2):416-419同样用硼氢化钠将6-羰基-8-氯辛酸酯还原为6-羟基-8-氯辛酸酯后，进而用氯化亚砜氯代制得6,8-二氯辛酸酯，不同的是先与苄硫醇钠/氢氧化钾作用生成6,8-二苄巯基辛酸酯，之后在液氨条件下与金属钠作用生成6,8-二巯基辛酸酯，最后被氧化生成硫辛酸。此过程收率不超过30％。另外，此法需要在液氨环境下与金属钠反应，需要维持在非常低的温度条件下进行。合成路线如下所示：

美国专利US6140512A采用环己酮为原料，首先制得2-卤乙基环己酮，之后经Baeyer-Villiger氧化重排反应扩环，然后水解开环再成二硫键、酯水解制备(R)-(+)-α-硫辛酸。但该专利具体实施方式未公开。合成路线如下所示：

此外，为了缩短制备(R)-(+)-α-硫辛酸的合成步骤，提高无效体的利用率，该专利还基于微生物酶在有机合成反应中的高度立体选择性与区域选择性，公开了一种利用微生物菌株MO-2单加氧酶(monooxygenase)对底物环己酮进行选择性催化，通过多步反应得到(R)-α-硫辛酸硫辛酸，总收率10％～15％(e.e.值>90％)，但是该工艺流程较长，原子利用率较低。合成路线如下所示：

综上可知，由关键中间体α-硫辛酸甲(乙)酯水解制备α-硫辛酸的工艺在多条路线中体现，因此α-硫辛酸甲(乙)酯作为合成α-硫辛酸的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：

鉴于目前α-硫辛酸甲(乙)酯的制备工艺中存在以上较多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产该中间体的工艺仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前制备α-硫辛酸相关中间体α-硫辛酸甲(乙)酯时存在的诸多问题，本发明提供了一种α-硫辛酸甲(乙)酯的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：

其中，R＝CH₃ or CH₂CH₃。

一种α-硫辛酸相关中间体α-硫辛酸甲(乙)酯的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤1：室温，将化合物SM-1、碱加入反应溶剂A中，控温T₁至反应结束后，经后处理制得中间体化合物I-1：

其中，化合物I-1-1,R＝CH₃；化合物I-1-2，R＝CH₂CH₃。

优选地，步骤1中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠中的一种，优选甲醇钠。

优选地，步骤1中所述的反应溶剂A选自甲醇、乙醇中的一种，优选甲醇。

优选地，步骤1中所述的SM-1与碱的投料摩尔比为1：0.1～0.4，优选1：0.25。

优选地，步骤1中所述的反应温度T₁为10～40℃，特别优选20～25℃。

在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，所述的后处理步骤为：将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，有机溶剂萃取，饱和食盐水洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-1。优选方案，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，优选二氯甲烷。

步骤2：室温，将化合物I-1、SOCl₂、吡啶加入干燥的反应溶剂B中，控温T₂至反应结束后，经后处理制得中间体化合物I-2：

优选地，步骤2中所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种，优选氯仿。

优选地，步骤2中所述的化合物I-1与SOCl₂、吡啶的投料摩尔比为1：1.1～2.0：0.01～0.04，优选1：1.4：0.02。

优选地，步骤2中所述的反应温度T₂为40～100℃，特别优选61℃。

在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，所述的后处理步骤为：将反应液用冰水淬灭，分液取有机相，水相有机溶剂萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体化合物I-2。优选方案，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，优选二氯甲烷。

步骤3：室温，将化合物I-2、Na₂S、单质硫加入反应溶剂C中，控温T₃至反应结束后，经后处理制得目标产品化合物I：

优选地，步骤3中所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，优选乙醇。

优选地，步骤3中所述的化合物I-2与Na₂S、单质硫的投料摩尔比为1：1.0～1.4：1.0～1.4，优选1：1.1：1.1。

优选地，步骤3中所述的反应温度为60～100℃，特别优选75～80℃。

在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，所述的后处理步骤为：将反应液倾入冰水中，有机溶剂萃取，合并有机相，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为目标产品I。优选方案，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，优选二氯甲烷。

本发明的有益效果：

1)本发明起始物料廉价易得，开环后产物无需还原，经硫化后扣环即得α-硫辛酸关键中间体α-硫辛酸酯。

2)本发明制备的α-硫辛酸酯收率和纯度高，更适合工业大生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

中间体表征

ESI-HRMS(m/z)：209.0875、211.0842[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.72(s,3H),3.68～3.69(m,3H),2.35(t,J＝6.8Hz,2H),1.54～1.56(m,8H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.61,70.90,51.82,41.94,41.49,37.22,33.55,25.67,24.72.

ESI-HRMS(m/z)：223.1087、225.1068[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.95(q,J＝6.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.52～3.53(m,1H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),1.63～1.65(m,8H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.11,70.90,61.18,41.94,41.49,37.22,33.73,25.67,24.72,14.70.

ESI-HRMS(m/z)：227.0613、229.0438[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.18～3.21(m,1H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.52～1.55(m,8H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.61,61.60,51.82,44.11,42.09,38.63,33.55,24.83,24.72.

ESI-HRMS(m/z)：241.0726、243.0758[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ4.07(q,J＝6.6Hz,2H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.24～3.26(m,1H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),1.60～1.63(m,8H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.11,61.60,61.18,44.11,42.09,38.63,33.73,24.83,24.72,14.70.

ESI-HRMS(m/z)：221.0658[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.68(s,3H),3.58～3.61(m,1H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),1.57～1.60(m,8H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.61,61.32,51.82,40.46,36.91,35.21,33.55,26.29,24.72.

ESI-HRMS(m/z)：235.0810[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.84(q,J＝6.6Hz,2H),3.61～3.63(m,1H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.35(t,J＝6.8Hz,2H),1.59～1.62(m,8H),1.54(t,J＝6.6Hz,3H)；¹³C-NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.11,61.32,61.18,40.46,36.91,35.21,33.73,26.29,24.72,14.70.

化合物I-1的合成：

实施例1

室温，将化合物SM-1(35.33g，0.2mol)、甲醇钠(2.70g，0.05mol)加入甲醇(300ml)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵(300ml)溶液淬灭，二氯甲烷(200ml×3)萃取，饱和食盐水(200ml×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体化合物I-1-1，收率95.3％，GC纯度99.86％。

实施例2

室温，将SM-1(35.33g，0.2mol)、甲醇钠(1.08g，0.02mol)加入甲醇(300ml)中，控温30～35℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵(300ml)溶液淬灭，二氯甲烷(200ml×3)萃取，饱和食盐水(200ml×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-1-1，收率91.8％，GC纯度99.52％。

实施例3

室温，将SM-1(35.33g，0.2mol)、甲醇钠(0.86g，0.016mol)加入甲醇(300ml)中，控温35～40℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵(300ml)溶液淬灭，甲基叔丁基醚(200ml×3)萃取，饱和食盐水(200ml×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-1-1，收率85.3％，GC纯度98.86％。

实施例4

室温，将SM-1(35.33g，0.2mol)、乙醇钠(5.49g，0.08mol)加入乙醇(300ml)中，控温15～20℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵(300ml)溶液淬灭，乙酸乙酯(200ml×3)萃取，饱和食盐水(200ml×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-1-2，收率92.3％，GC纯度99.52％。

实施例5

室温，将SM-1(35.33g，0.2mol)、甲醇钠(5.40g，0.1mol)加入甲醇(300ml)中，控温10～15℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵(300ml)溶液淬灭，氯仿(200ml×3)萃取，饱和食盐水(200ml×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-1-1，收率86.2％，GC纯度98.65％。

中间体I-2的合成

实施例6

室温，将化合物I-1-1(20.87g，0.1mol)、SOCl₂(16.65g，0.14mol)、吡啶(0.16g，0.002mol)加入干燥的氯仿(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体化合物I-2，收率98.6％，GC纯度99.96％。

实施例7

室温，将I-1-1(20.87g，0.1mol)、SOCl₂(13.09g，0.11mol)、吡啶(0.16g，0.002mol)加入干燥的苯(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相氯仿(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-1，收率94.3％，GC纯度99.65％。

实施例8

室温，将I-1-1(20.87g，0.1mol)、SOCl₂(23.79g，0.2mol)、吡啶(0.16g，0.002mol)加入干燥的二氯甲烷(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相乙酸乙酯(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-1，收率93.8％，GC纯度99.56％。

实施例9

室温，将I-1-1(20.87g，0.1mol)、SOCl₂(16.65g，0.14mol)、吡啶(0.08g，0.001mol)加入干燥的甲苯(200ml)中，控温80～85℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相甲基叔丁基醚(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-1，收率94.4％，GC纯度99.60％。

实施例10

室温，将I-1-2(22.28g，0.1mol)、SOCl₂(16.65g，0.14mol)、吡啶(0.32g，0.004mol)加入干燥的氯仿(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-2，收率93.8％，GC纯度99.52％。

实施例11

室温，将I-1-2(22.28g，0.1mol)、SOCl₂(11.90g，0.10mol)、吡啶(63.28mg，0.8mmol)加入干燥的氯仿(200ml)中，35～40℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-2，收率86.3％，GC纯度98.72％。

实施例12

室温，将I-1-2(22.28g，0.1mol)、SOCl₂(26.16g，0.22mol)、吡啶(0.40g，0.005mmol)加入干燥的甲苯(200ml)中，100～105℃反应，经检测反应完毕后，将反应液用冰水(400ml)淬灭，分液取有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为中间体I-2-2，收率87.2％，GC纯度98.45％。

I的合成

实施例13

室温，将I-2-1(11.36g，0.05mol)、Na₂S(4.29g，0.055mol)、单质硫(1.76g，0.055mol)加入乙醇(100ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入冰水(300ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，纯化水(150ml×3)洗涤，饱和食盐水(150ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为目标产品I，收率98.8％，GC纯度99.94％。

实施例14

室温，将I-2-1(11.36g，0.05mol)、Na₂S(3.90g，0.05mol)、单质硫(1.60g，0.05mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中，控温80～85℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入冰水(300ml)中，氯仿(150ml×3)萃取，合并有机相，纯化水(150ml×3)洗涤，饱和食盐水(150ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为目标产品I，收率94.6％，GC纯度99.66％。

实施例15

室温，将I-2-1(11.36g，0.05mol)、Na₂S(5.46g，0.07mol)、单质硫(2.24g，0.07mol)加入二甲基亚砜(100ml)中，控温75～80℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入冰水(300ml)中，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相，纯化水(150ml×3)洗涤，饱和食盐水(150ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为目标产品I，收率95.1％，GC纯度99.52％。

实施例16

室温，将I-2-1(11.36g，0.05mol)、Na₂S(5.85g，0.075mol)、单质硫(2.40g，0.075mol)加入甲醇(100ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入冰水(300ml)中，甲基叔丁基醚(150ml×3)萃取，合并有机相，纯化水(150ml×3)洗涤，饱和食盐水(150ml)洗涤有机相，有机相减压浓缩至干即为目标产品I，收率85.3％，GC纯度98.84％。

Claims

1.一种α-硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

(1)室温，将化合物SM-1、碱A加入反应溶剂A中，控温T1至反应结束后，经后处理制得中间体化合物I-1；

(2)室温，将化合物I-1、SOCl₂、吡啶加入干燥的反应溶剂B中，控温T2至反应结束后，经后处理制得中间体化合物I-2

(3)室温，将化合物I-2、Na₂S、单质硫加入反应溶剂C中，控温T₃至反应结束后，经后处理制得目标产品化合物I；

合成路线如下：

其中R＝CH₃ or CH₂CH₃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的SM-1与碱的投料摩尔比为1：0.1～0.4。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应溶剂A选自甲醇、乙醇中的一种；步骤(1)所述的反应温度T₁为10～40℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物I-1与SOCl₂、吡啶的投料摩尔比为1：1.1～2.0：0.01～0.04。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应溶剂B选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种；步骤(2)所述的反应温度T₂为40～100℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的化合物I-2与Na₂S、单质硫的投料摩尔比为1：1.0～1.4：1.0～1.4。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的反应溶剂C选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的反应温度T₃为60～100℃。