KR101088892B1

KR101088892B1 - 4-시아노 벤질브로마이드의 제조방법

Info

Publication number: KR101088892B1
Application number: KR1020090033334A
Authority: KR
Inventors: 김동진; 박성용; 조일희
Original assignee: 성광제약주식회사
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2011-12-07
Also published as: KR20100114777A

Abstract

본 발명은 여러 가지 의약품 또는 합성 중간체로 사용되어지는 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 공정이 지극히 안전하고 간단하며 기존의 방법에 비해 가격이 저렴한 원료를 사용하기 때문에 경제성이 높을 뿐만 아니라 인체에 유해한 브롬이나 화학적으로 불안정한 과산화물 (peroxide), 아질산나트륨 (NaNO₂) 등의 사용을 배제하면서 고수율, 고순도로 제조할 수 있어 산업적 이용 가치가 매우 크다.

벤질브로마이드, 유도체, Benzylbromide, derivative, 브롬화수소산

Description

4-시아노 벤질브로마이드의 제조방법{Synthetic Methods of 4-cyanobenzylbromide}

본 발명은 여러 가지 의약품 또는 합성 중간체로 사용되어지는 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 I]

현재까지 보고된 4-시아노 벤질브로마이드의 제조방법은 아래 <도식 1>에서 보는 바와 같이 크게 3 가지 방법으로 분류될 수 있다.

<도식 1>

첫째, 방법 A는 출발물질로 p-시아노톨루엔 (p-cyanotoluene, 아래 화학식 II)을 사용하는 방법으로서 문헌 Synlett, (5), pp 702-704 (2003년); Synthesis, (14), pp 2078-2080 (2001년) 및 일본공개특허 08059515 (1996년)에 기재되어 있는 제조방법이다. 이 제조방법은 고가의 할로겐화제로써 N-Bromosuccinicimide (NBS)을 사용하기 때문에 경제성이 낮으며 또한 인체에 극히 유해한 브로민 (Br₂)과 과산화물 (peroxide)을 사용하기 때문에 안전성 측면에서 좋은 제조방법이 될 수 없 다. 또한 부산물의 생성으로 정제가 어렵기 때문에 고순도의 목적물을 얻는데 한계가 있다.

[화학식 II]

둘째, 방법 B는 출발물질로 p-시아노벤질알콜 (화학식 III)을 사용하는 제조방법으로서 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(3), PP 756-760 (2007년)에 개시되어 있다. 이 방법에서는 2,2''-azobisisobutyronitrile (AIBN)을 라디칼 개시제로 사용하고 카본테트라브로마이드 (CBr₄)를 브롬화제로 사용한다. 하지만 카본테트라브로마이드는 인체에 신경독성을 유발하기 때문에 이것을 대량으로 사용하는 산업적 방법에는 제한이 따른다.

[화학식 III]

셋째, 방법 C는 출발물질로 p-시아노벤질아민 (화학식 IV)을 사용하는 제조방법으로 유럽공개 특허, EP 1004574 (2000년) 및 미합중국특허 US 6187945 (2001년)에 개시되어 있는데 이 방법은 황산과 NaNO₂ (아질산나트륨)를 사용한다. 따라서 매우 자극적인 아질산 가스가 발생되므로 인체에 유해하며, 산업적 사용을 위해서는 추가적인 환경 설비가 필요하기 때문에 비경제적일 뿐만 아니라, 유독 가스의 발생으로 공정이 안전하지 못한 단점이 있다.

[화학식 IV]

본 발명은 전술한 종래의 제조상 단점인 비경제성, 유해성, 안전성 및 낮은 순도와 수율 등의 기술적 과제를 해결하기 위해 안출된 것으로서, 발명의 목적은 제조공정이 극히 간단하고 안전하며 저비용, 고수율 및 고순도로 여러 가지 의약품 또는 합성 중간체로 사용되어지는 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)를 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.

전술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법은, 하기의 p-시아노벤질알콜 (화학식 III)을 브롬화수소산 (hydrobromic acid, HBr)과 반응시켜서 얻는 것을 특징으로 한다.

이 경우, 상기 브롬화수소산은 브롬화수소산 수용액 (48%) 또는 브롬화수소산 초산용액 (33%)인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 브롬화수소산은 p-시아노벤질알콜 (화학식 III)에 대해 1 내지 20 당량을 사용되는 것을 특징으로 한다.

또한, 반응온도는 20℃ 내지 150℃인 것을 특징으로 한다.

또한, 아세톤, 메칠이소부칠케톤 (MIBK), 메칠에칠케톤, 디에칠에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크시렌, 헥산, 헵탄, 옥탄, 초산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올 중에서 선택된 어느 1종으로 이루어진 반응 용매를 추가적으로 사용하여 벤질브로마이드 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.

또한, 마지막으로 톨루엔, 초산에틸, 시클로헥산, 노르말헥산, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로판올 및 물로 부터 선택되는 1종 이상의 용매에서 재결정하여 정제하는 공정이 추가되는 것이 바람직하다.

전술한 바와 같은 구성의 본 발명에 따르면, 제조공정이 지극히 안전하고 간단하며 기존의 방법에 비해 가격이 저렴한 원료를 사용하기 때문에 경제성이 높을 뿐만 아니라, 인체에 유해한 브롬이나 화학적으로 불안정한 과산화물 (peroxide), 아질산나트륨 (NaNO₂) 등의 사용을 배제하면서 상기 화합물을 고수율, 고순도로 제조할 수 있어 산업적 이용 가치가 매우 크다는 이점이 있다.

본 발명의 연구자들은 인체에 유해하며 화학적으로 불안정한 브롬 (Br₂)이나 과산화물 (peroxide), 아질산나트륨 (NaNO₂) 등의 사용을 배제하면서 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)를 경제적이면서도 고수율, 고순도로 제조할 수 방법을 중점적으로 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서는 화학식 I의 제조방법은 하기의 <도식 2>에서 보는 바와 같이 4-시아노벤질알콜 (4-cyanobenzylalcohol, 화학식 III)의 브롬화 반응 (bromination)에 의해 이루어진다.

<도식 2>

본 발명에 따른 제조방법에서는 매우 경제적이면서 취급, 보관, 유해성 측면에서 기존의 원료에 비해 유리한 브롬화수소산 (hydrobromic acid, HBr)을 원료로 사용하기 때문에 제조공정이 지극히 간단하고 안전성이 높으며 또한 고수율, 고순도의 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)를 제조할 수 있는 장점을 가진다.

브롬화수소산은 상업적으로 구매 가능한 브롬화수소산 수용액 (48%) 또는 브롬화수소산 초산용액 (33%)을 사용할 수 있는데, 경우에 따라 물 또는 초산으로 희석하여 사용할 수 있으나 바람직하게는 희석하지 않고 직접 사용하는 것이 좋다.

브롬화수소산의 사용량은 출발물질인 4-시아노 벤질알콜 (화학식 III)에 비해 1-20 당량이 사용될 수 있으며 바람직하게는 1-5 당량 사용하는 것이 좋다.

본 발명에서는, 반응 용매 없이 브롬화수소산에 의해서만 반응을 수행할 수도 있으며, 용매를 사용하는 경우에는 아세톤, 메칠이소부칠케톤 (MIBK), 메칠에칠케톤, 디에칠에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크시렌, 헥산, 헵탄, 옥탄, 초산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등을 사용할 수 있다.

반응 온도는 20 내지 150 ℃인 것이 바람직한데 상기 반응 온도가 20℃ 미만일 경우에는 반응 온도가 낮아서 반응속도가 늦어지며, 150 ℃를 초과하는 경우에는 부반응 등에 의하여 수율이 낮아지고 불순물이 증가되므로 상기 온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다.

반응 후 얻어진 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)는 재결정에 의해 정제할 수가 있으며 이러한 단계를 거침으로써 순도 99% 이상의 목적물을 순수하게 얻을 수 있다. 상기 재결정 단계에 사용될 수 있는 용매로는 톨루엔, 초산에틸, 시클로헥산, 노르말헥산, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로판올 및 물로 부터 선택되는 1종 이상의 용매 중에서 행해질 수 있다.

본 발명은 하기의 실시 예에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만 실시 예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 청구범위 내에서 다양한 변형과 수정이 있을 수 있다.

실시예 1

이소프로판올 (550ml)에 p-시아노벤질알콜 (114.5g)과 48%-HBr (218g)을 가하고 3 시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 제거하면 고체가 얻어 지며 메탄올 (600ml)을 가한 후 환류하여 완전히 용해시킨다. 빙욕조에서 2시간 냉각 후 고체를 여과한다. 50^oC에서 건조하면 백색의 결정으로서 155g (92%)의 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyano benzylbromide, 화학식 I)를 얻는다.

융점 : 114-116 ^oC

1H-NMR(CDCl₃); δ 4.48(2H, s), 7.48 (2H, d), 7.63 (2H, d).

실시예 2

아세톤 (550ml)에 p-시아노벤질알콜 (114.5g)과 48%-HBr (218g)을 가하고 6 시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 제거하면 고체가 얻어지며 메탄올 (600ml)을 가한 후 환류하여 완전히 용해시킨다. 빙욕조에서 2시간 냉각 후 고체를 여과한다. 50^oC에서 건조하면 백색의 결정으로서 140g (83%)의 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyano benzylbromide, 화학식 I)을 얻는다.

융점 : 실시예 1의 것과 동일.

1H-NMR(CDCl₃); 실시예 1의 것과 동일.

실시예 3

아세톤 (550ml)에 p-시아노벤질알콜 (114.5g)과 33%-HBr 초산용액 (250g)을 가하고 4 시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 제거하면 고체가 얻 어지며 메탄올 (600ml)을 가한 후 환류하여 완전히 용해시킨다. 빙욕조에서 2시간 냉각 후 고체를 여과한다. 50^oC에서 건조하면 백색의 결정으로서 132g (78%)의 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyanobenzylbromide, 화학식 I)를 얻는다.

융점 : 실시예 1의 것과 동일.

1H-NMR(CDCl₃); 실시예 1의 것과 동일.

실시예 4

n-헥산 (550ml)에 p-시아노벤질알콜 (114.5g)과 48%-HBr (218g)을 가하고 2 시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 제거하면 고체가 얻어지며 메탄올 (600ml)을 가한 후 환류하여 완전히 용해시킨다. 빙욕조에서 2시간 냉각 후 고체를 여과한다. 50^oC에서 건조하면 백색의 결정으로서 155g (92%)의 4-시아노 벤질브로마이드 (4-cyano benzylbromide, 화학식 I)를 얻는다.

융점 : 실시예 1의 것과 동일.

1H-NMR(CDCl₃); 실시예 1의 것과 동일.

Claims

하기의 p-시아노벤질알콜 (화학식 III)을 브롬화수소산 (hydrobromic acid, HBr)과 반응시켜 하기의 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

브롬화수소산은 브롬화수소산 수용액 (48%) 또는 브롬화수소산 초산용액 (33%)을 사용하여 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

브롬화수소산은 p-시아노벤질알콜 (화학식 III)에 대해 1 내지 20 당량을 사용하여 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

반응온도는 20 내지 150 ℃에서 수행하여 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

아세톤, 메칠이소부칠케톤 (MIBK), 메칠에칠케톤, 디에칠에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크시렌, 헥산, 헵탄, 옥탄, 초산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올 중에서 선택된 어느 1종으로 이루어진 반응 용매를 추가적으로 사용하여 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

톨루엔, 초산에틸, 시클로헥산, 노르말헥산, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로판올 및 물로 부터 선택되는 1종 이상의 용매에서 재결정하여 정제하는 것을 특징으로 하는 4-시아노 벤질브로마이드 (화학식 I)를 제조하는 방법.