KR20160061542A - 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법 - Google Patents

새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160061542A
KR20160061542A KR1020140163628A KR20140163628A KR20160061542A KR 20160061542 A KR20160061542 A KR 20160061542A KR 1020140163628 A KR1020140163628 A KR 1020140163628A KR 20140163628 A KR20140163628 A KR 20140163628A KR 20160061542 A KR20160061542 A KR 20160061542A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
compound
solvent
formula
isomer
Prior art date
Application number
KR1020140163628A
Other languages
English (en)
Inventor
손회주
김영택
오도연
김성호
Original Assignee
주식회사 경보제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 경보제약 filed Critical 주식회사 경보제약
Priority to KR1020140163628A priority Critical patent/KR20160061542A/ko
Publication of KR20160061542A publication Critical patent/KR20160061542A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 루리코나졸을 제조하는데 유용한 염 화합물 및 그의 분리 방법을 제공한다.

Description

새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법 {A Novel Method for Separation of Luliconazole Isomers}
본 발명은 루리코나졸 염 화합물을 이용한 새로운 루리코나졸 분리 방법에 관한 것이다.
루리코나졸(화학식 1)은 항균활성이 우수한 광학 활성 화합물로써 사람 또는 동물의 진균감염을 치료하는 데 유용한 항진균제이다. 예를 들면, 이들은 트리코파이톤, 칸디다(Candida) 및 아스퍼질러스속 진균에 의해 발생하는 국소 진균 감염, 점막 진균 감염 및 보편적인 진균 감염을 치료하는 데 사용할 수 있으며, 화학명은 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴이며, 구조식은 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화학식 1의 합성방법은 국제특허 공개번호 WO 97/02821에 개시되었다. 공개된 방법에 의해 루리코나졸을 제조할 경우, 제조 과정에서 필연적으로 화학식 1의 화합물(E-이성체)과 화학식 2의 화합물(Z-이성체)의 혼합물이 함께 만들어 진다는 것이 기재되어 있다. 이 혼합물에서 약리 활성이 더 뛰어난 화학식 1의 화합물만을 분리하는 방법으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화학식 2와 분순물을 제거하고 유기용매를 사용하여 재결정하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 하지만 이 방법은 산업적으로 이용하기 어렵고, 대량생산에 부적합하다는 단점이 있다. 따라서, 우리는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 고순도로 대량생산이 가능한 고효율적인 제조 방법이 필요하다.
본 발명은 아래를 포함한다.
1) a) 하기 화학식 1의 화합물(E-이성체)과 하기 화학식 2의 화합물(Z-이성체)로 표시되는 기하 이성체 혼합물을 유기용매, 물 또는 유기용매와 물의 혼합 용매에서 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물 염을 분리하는 단계 및,
b) 하기 화학식 1의 염 화합물을 유기용매, 물 또는 유기용매와 물의 혼합 용매에서 염기를 사용하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 분리방법
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
2) 제 1)에 있어서, a)단계에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 삼차부탄올 등과 같은 알코올 용매, 에틸아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 메틸삼차뷰틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상인 것을 특징으로 하는 방법
3) 제 1)에 있어서, a)단계에서 산이 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 불산, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 질산, 메탄술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
4) 제1)에 있어서, b)단계에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양자성 용매로 이루어진 군에서 선택된 하나이상인 것을 특징으로 하는 방법
5) 제1)에 있어서, b)단계에서 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 등이 사용될 수 있으며, 알칼리 금속 염으로 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
6) 제 1)에 있어서, 기하 이성체 혼합물의 비율이 E-이성체 : Z-이성체 = 1 : 0.01 부터 1 : 1 인 것을 특징으로 하는 방법
7) 제 1)에 있어서, 염기를 사용하여 pH 4 ~ 14 범위에서 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법
본 발명으로 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물의 혼합비율이 1:0.01~1 인 화합물을 적당한 용매 중에서 산과 반응시켜 화학식 1의 염 화합물을 제조하는 과정에서 불순물인 화학식 2의 화합물이 0.1%이하로 제거될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 루리코나졸 염과 새로운 분리 방법을 사용하면, 99.9%이상의 고순도의 루리코나졸을 제조할 수 있으며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않기 때문에 가격이 저렴하고 대량 생산에 매우 적합하다는 장점이 있다.
본 발명은 루리코나졸 염 화합물 및 그의 제조 방법을 이용한 새로운 분리 방법을 제공하며, 이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
루리코나졸의 제조 방법은 국제특허 공개번호 WO 97/02821에 설명되어 있으며, 공개된 방법에 따라 제조할 경우 특허에 기재된 바와 같이 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물이 혼합된 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에서, 혼합 상태의 화합물로부터 순수한 화학식 1의 화합물을 분리하는 단계는 다음과 같다.
a)단계 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물의 혼합 상태 화합물을 적당한 용매에서 적당한 산과 반응시켜 화학식 1의 염 화합물을 얻는 단계
b)단계 화학식 1의 염 화합물을 적당한 용매에서 적당한 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 분리하는 단계
이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
a)단계에서는 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물의 혼합물을 적당한 용매에 용해한 후 산과 반응시키고, 용매를 제거하여 화학식 1의 염 화합물을 얻을 수 있다.
a)단계에서 적당한 용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 삼차부탄올 등과 같은 알코올 용매, 에틸아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 메틸삼차뷰틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 헵탄 같은 유기용매, 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 메탄올 용매에서 수행하는 것이 가장 바람직하다.
적당한 산으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 불산, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 질산, 메탄술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산을 사용할 수 있으며 염산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
pH 범위는 5이하 범위에서, 바람직하게는 pH 3이하에서 수행할 수 있다.
반응은 0 ~ 80℃에서, 바람직하게는 30~50℃ 범위에서 수행할 수 있다.
반응에서 선택적으로 화학식 1의 화합물만 염이 생성되어 석출되고, 화학식 2의 화합물은 용매 중에 용해된 상태로 잔류하기 때문에 여과하여 용매를 제거하는 방법으로 손쉽게 화학식 2의 화합물과 그 밖의 불순물을 제거할 수 있다.
b)단계에서는 화학식 1의 염 화합물을 적당한 유기용매와 물 혼합 용매 중에서 염기를 이용하여 중성 또는 알칼리성 pH 조건으로 변화시킨 후, 용매 중에서 순수한 화학식 1의 화합물을 분리하여 얻을 수 있다.
b)단계에서 적당한 용매로는 유기용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양자성 용매 또는 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 물과 알코올 혼합용매에서 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 염기로는 피리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 등이 사용될 수 있으며, 알칼리 금속 염으로 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 탄산수소나트륨이 사용될 수 있다.
pH 범위는 4 ~ 14 범위에서, 바람직하게는 pH 5 ~ 10에서 수행할 수 있다.
반응은 0 ~ 100℃에서, 바람직하게는 15~30℃ 범위에서 수행할 수 있다.
반응이 끝난 후에는 감압 증류, 결정화와 같은 적절한 방법으로 유기용매를 제거하여 화학식 1의 화합물을 고체 상태로 얻을 수 있다. 분리하여 얻은 화학식 1의 화합물은 필요에 따라 재결정과 같은 적절한 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명은 루리코나졸 염 화합물 및 그의 제조 방법을 이용한 새로운 분리 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물의 기하 이성질체 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제를 하지 않고 예를 들면, 염산 염 형태로 전환하여 화학식 2의 화합물과 불순물을 제거 한 후 다시 염기를 통해 전환하여 순도 99.9%이상의 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
비교 예 1. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1- 이미다졸릴아세토니트릴의 제조
디메틸설폭사이드 200ml에 수산화칼륨 10.9g을 가하고, 수욕 속에서 냉각 하에 디메틸설폭사이드 100mL에 1-시아노메틸이미다졸 7.5g과 이황화탄소 5.2g을 용해시켜 제조한 용액을 이에 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조하였다. 이어서, 수욕 속에서 냉각 하에, 생성된 디티올레이트 용액을, 디메틸설폭사이드 200mL에 조 생성물 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-에탄-1,2-비스메탄설포네이트 26.1g을 용해시켜 제조한 용액에 적가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 2/1)로 정제하였다. 생성된 결정을 에틸아세테이트, 헥산 혼합용매로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 5.1g(수율 21%)을 얻었다. 생성물의 순도는 99.66%이다.
제조 예 1. E, Z- 루리코나졸 혼합물의 제조
공개 특허 WO 97/02821의 제조 방법에 따라 정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 800g을 얻었다.
실시 예 1. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1- 이미다졸릴아세토니트릴 염산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g을 에틸아세테이트 240mL에 넣어 용해하고 4.0M 염산 다이옥센 용액 120mL을 얻었다. 생성된 결정을 여과하여 목적하는 생성물 41.1g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 염산염 30.0g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 24.0g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.97%이다.
실시 예 2. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1- 이미다졸릴아세토니트릴 염산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g을 에틸아세테이트 800mL에 용해하였다. 염산가스를 주입하고 생성된 결정을 여과하여 목적하는 생성물 42.0g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 염산염 30.0g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 24.5g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.97%이다.
실시 예 3. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1-이미다졸릴아세토니트릴 염산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g에 메탄올 467mL과 진한 염산 137.3g을 주입하여 pH 1 임을 확인하고, 45℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시키고 아세톤 933mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 44.7g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 염산염 30.0g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 24.6g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.98%이다.
실시 예 4. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1- 이미다졸릴아세토니트릴 아세트산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g을 에틸아세테이트 1400mL에 용해하였다. 아세트산 287mL을 넣어 교반하고 용매를 감압 하에 제거하여 목적하는 생성물 41.0g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 아세트산염 30g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 22.2g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.95%이다.
실시 예 5. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1- 이미다졸릴아세토니트릴 트리플로오로아세트산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g을 에틸아세테이트 1400mL에 용해하였다. 트리플로오로아세트산 378mL을 넣어 교반하고 용매를 감압 하에 제거하여 목적하는 생성물 46.3g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 트리플로오로아세트산염 30.0g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 21.3g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.96%이다.
실시 예 6. (R)-(-)-(E)-[4-(2,4- 디클로로페닐 )-1,3- 디티올란 -2- 일리덴 ]-1-이미다졸릴아세토니트릴 파라 톨루엔술폰산염의 제조
정제 전 E-이성체와 Z-이성체의 혼합물 (약 3:2) 116.7g을 에틸아세테이트 1400mL에 용해하였다. 파라-톨루엔술폰산 93.8g을 넣어 교반하고 용매를 감압 하에 제거하여 얻어진 결정을 여과하여 목적하는 생성물 46.8g을 얻었다.
디클로로메탄 540mL에 상기에서 얻은 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 파라톨루엔술폰산염 30.0g을 투입하고 메탄올 54mL을 주입하여 용해하였다. 2.5% 탄산수소나트륨 용액 540mL을 주입하여 pH 7임을 확인하고 25℃에서 교반 후 유기층을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에 증류시켰다. 농축액에 에틸아세테이트 110mL와 헵탄 550mL을 주입하여 결정화하여 목적하는 생성물 19.2g을 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 99.94%이다.
실시예 1내지 6 및 비교예 1에서 얻어진 목적 화합물 화학식 1 화합물의 수득율과 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
목적물 수 율 (%) (E-이성체) 순도 (%) Z-이성체
함 량(%)
실시 예 1 30 99.97 0.01%
실시 예 2 30 99.97 0.01%
실시 예 3 31 99.98 0.01%
실시 예 4 26 99.95 0.02%
실시 예 5 28 99.96 0.02%
실시 예 6 26 99.94 0.02%
비교 예 1 21 99.66 0.16%
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이 실시예 1내지 6은 비교예 1에 비하여 수율 및 순도가 현저히 향상되었다.

Claims (7)

  1. a) 하기 화학식 1의 화합물(E-이성체)과 하기 화학식 2의 화합물(Z-이성체)로 표시되는 기하 이성체 혼합물을 유기용매, 물 또는 유기용매와 물의 혼합 용매에서 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물 염을 분리하는 단계 및,
    b) 하기 화학식 1의 염 화합물을 유기용매, 물 또는 유기용매와 물의 혼합 용매에서 염기를 사용하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 분리방법
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    [화학식 2]
    Figure pat00005

  2. 제 1항에 있어서, a) 단계에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 삼차부탄올 등과 같은 알코올 용매, 에틸아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 메틸삼차뷰틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상인 것을 특징으로 하는 방법
  3. 제 1항에 있어서, a) 단계에서 산이 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 불산, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 질산, 메탄술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
  4. 제 1항에 있어서, b) 단계에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양자성 용매로 이루어진 군에서 선택된 하나이상인 것을 특징으로 하는 방법
  5. 제 1항에 있어서, b) 단계에서 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 등이 사용될 수 있으며, 알칼리 금속 염으로 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
  6. 제 1항에 있어서, 기하 이성체 혼합물의 비율이 E-이성체 : Z-이성체 = 1 : 0.01 부터 1 : 1 인 것을 특징으로 하는 방법
  7. 제 1항에 있어서, 염기를 사용하여 pH 4 ~ 14 범위에서 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법
KR1020140163628A 2014-11-21 2014-11-21 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법 KR20160061542A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140163628A KR20160061542A (ko) 2014-11-21 2014-11-21 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140163628A KR20160061542A (ko) 2014-11-21 2014-11-21 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160061542A true KR20160061542A (ko) 2016-06-01

Family

ID=56138092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140163628A KR20160061542A (ko) 2014-11-21 2014-11-21 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160061542A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016092478A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of luliconazole
WO2017108972A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Compounds of r-(-)-(e)-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1 -imidazolylacetonitrile-ha (luliconazole-ha) as antifungals

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016092478A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of luliconazole
EP3230280A4 (en) * 2014-12-12 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of luliconazole
WO2017108972A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Compounds of r-(-)-(e)-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1 -imidazolylacetonitrile-ha (luliconazole-ha) as antifungals

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9783506B2 (en) Process for the large scale production of 1H-[1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1H-[1,2,3]triazole
HUE026357T2 (en) Process for the preparation of a 1-triazole-2-butanol derivative
US20170368009A1 (en) Method for the preparation of n-acetyl cysteine amide
JP5191237B2 (ja) ビタミンｂ１の前駆体の製造方法
KR20220092452A (ko) D-메티로신 조성물 및 그의 제조 방법
KR20160061542A (ko) 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법
WO2019150383A1 (en) A process for preparation of luliconazole
US9630909B2 (en) Process for the preparation of nepafenac
US11970444B2 (en) Process for preparation of Glycopyrrolate Tosylate
EP2571854B1 (en) Method for manufacturing 1-alkyl-3-difluormethyl-5-hydroxypyrazoles
KR101842425B1 (ko) 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 신규 제조방법
US10150731B2 (en) Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride
US10259770B2 (en) Process for the preparation of ethacrynic acid
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
JP2024058272A (ja) １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法
KR101315751B1 (ko) 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법
US20240116881A1 (en) Process for preparation of ipconazole & its intermediates
JP5704182B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法
WO2023031958A1 (en) An improved process for the preparation of trabectedin
KR20220168271A (ko) 위치 선택적인 1,5-디메틸테트라졸의 신규 제조방법
RU2481328C1 (ru) Способ получения нитраминопропионитрила
KR20200098906A (ko) 신규한 라타노프로스트 중간체 및 이를 이용한 고순도 라타노프로스트의 제조 방법
EP1533307A1 (en) Process for producing tetrahydropyran-4-ol, intermediate therefor, and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application