CN102584689A - 一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法，该方法是在有机溶剂中，以亚硝酸叔丁酯和氟化铜为原料，在惰性气体保护下，加入2-氯-3-氨基吡啶，0～60℃保温反应1～10小时制备得到2-氯-3-氟吡啶。本发明采用氟化铜代替传统的无水氟化氢或氟硼酸作为氟化剂，一锅法制备2-氯-3-氟吡啶，操作简单，反应条件温和，且收率较为稳定，可达到60％以上。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-3-氟吡啶是重要的医药中间体，是治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又是治疗心血管药物的中间体。另外，用2-氯-3-氟吡啶制备羟基化2，2-联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
2-氯-3-氟吡啶的制备主要有两种途径：一种是以3-氟吡啶为原料，二位氯化得到，如J.Med.Chem.，47，15，2004：3853；Heterocyclic Chemistry，18，1981，497；一种是以2-氯-3-氨基吡啶为原料，进行重氮化反应得到。第一种方法由于3-氟吡啶成本高，反应不稳定。第二种方法可以用无水氟化氢或氟硼酸作为氟化剂。采用无水氟化氢，尽管操作相对简易，但氟化氢的处理较为困难；采用氟硼酸，需要在低温下制备重氮盐，整个操作过程也较为复杂，不易将工艺放大。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述不足之处提供一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法。
2-氯-3-氟吡啶为具有如下结构式的化合物：
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中，以亚硝酸叔丁酯和氟化铜为原料，在惰性气体保护下，加入2-氯-3-氨基吡啶，0～60℃保温反应1～10小时。
所述的亚硝酸叔丁酯、氟化铜和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩尔比为1～1.2∶1～1.3∶0.9～1.1，优选摩尔比为1～1.1∶1.1～1.2∶0.9～1.0。
所述的有机溶剂优选乙腈，甲醇，乙醇或异丁醇，其加入量使反应物溶解即可。
本发明所述的惰性气体优选为氮气或氩气。所述的保温反应温度优选为20～30℃。
本发明的制备方法可以用下述反应式来表示：
现有技术采用无水氟化氢作为氟化剂，尽管操作相对简易，但氟化氢的处理较为困难；采用氟硼酸作为氟化剂，需要在低温-20℃～-30℃下制备重氮盐，再加热分解重氮盐得到产物。整个操作过程较为复杂，不易将工艺放大，且反应收率在50％以下。
与现有技术比较本发明的有益效果：本发明采用氟化铜作为氟化剂，一锅法制备2-氯-3-氟吡啶，操作简单，反应条件温和，在常温条件下即可进行，且收率较为稳定，可以达到60％以上。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：
亚硝酸叔丁酯(10.3g，0.1mol)，氟化铜(10.2g，0.1mol)溶于50mL甲醇中，氮气保护。加入2-氯-3-氨基吡啶(12.9g，0.1mol)，60℃保温反应维持1小时制备得到2-氯-3-氟吡啶。气相分析2-氯-3-氟吡啶的收率为62％，2-氯-3-氟吡啶沸点：80℃(80mm Hg)，2-氯-3-氨基吡啶的转化率为85％。
实施例2：
亚硝酸叔丁酯(10.3g，0.1mol)，氟化铜(11.2g，0.11mol)溶于60mL异丁醇中，氩气保护。加入2-氯-3-氨基吡啶(12.9g，0.1mol)，0℃维持10小时。气相分析2-氯-3-氟吡啶的收率为60％，2-氯-3-氨基吡啶的转化率为81％。
实施例3：
亚硝酸叔丁酯(12.4g，0.12mol)，氟化铜(13.2g，0.13mol)溶于100mL乙腈中，氮气保护。加入2-氯-3-氨基吡啶(11.6g，0.09mol)，30℃维持5小时。气相分析2-氯-3-氟吡啶的收率为66％，2-氯-3-氨基吡啶的转化率为90％。
实施例4：
亚硝酸叔丁酯(11.3g，0.11mol)，氟化铜(12.2g，0.12mol)溶于60mL乙醇中，氩气保护。加入2-氯-3-氨基吡啶(11.6g，0.09mol)，25℃维持10小时。气相分析2-氯-3-氟吡啶的收率为68％，2-氯-3-氨基吡啶的转化率为89％。
Claims (6)
1.一种2-氯-3-氟吡啶的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：在有机溶剂中，以亚硝酸叔丁酯和氟化铜为原料，在惰性气体保护下，加入2-氯-3-氨基吡啶，0～60℃保温反应1～10小时。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟吡啶的制备方法，其特征在于所述的亚硝酸叔丁酯、氟化铜和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩尔比为1～1.2∶1～1.3∶0.9～1.1。
3.根据权利要求2所述的2-氯-3-氟吡啶的制备方法，其特征在于所述的亚硝酸叔丁酯、氟化铜和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩尔比为1～1.1∶1.1～1.2∶0.9～1.0。
4.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈，甲醇，乙醇或异丁醇。
5.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟的制备方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气。
6.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟的制备方法，其特征在于所述的保温反应温度为20～30℃。
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