CN103804342A - 一种胡椒乙酸的制备方法 - Google Patents

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张梅
彭学东
王龙
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Abstract

本发明涉及一种胡椒乙酸的制备方法，公开了一种以胡椒环为原料，经2步反应制备胡椒乙酸，先由浓硫酸催化与乙醛酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸，再与磷酸、金属碘化盐、甲基磺酸发生脱羟基反应，最后得产品。本发明特殊之处在于路线短、收率高，本发明路线是一条高收率、低成本的符合工业化生产的合成路线。

Description

一种胡椒乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术，具体涉及胡椒乙酸的制备方法。
背景技术
胡椒乙酸（3,4-二甲氧基苯乙酸）属于一种重要医药中间体，胡椒乙酸在医药工业有广泛的应用，用于合成野婴粟碱，还包括一些临床研究新药的关键中间体，对其合成方法的研究开展具有重要意义。
目前国内外制备胡椒乙酸的方法较多，多数存在较大缺点，尚需解决。周灵君等（周灵君，贺全国，刘正春等.胡椒乙酸的合成[J].林产化学与工业，2002，22（4）：80-82）报道以邻苯二酚为原料，先环化制备胡椒环，再氯甲基化，最后氰化、水解得到产物，收率54.2%，该方法路线较长，过程中使用剧毒氰化物，严重危害环境。
杜小鹃等（杜小鹃，韦立红等.胡椒乙酸的合成[J].承德医学院学报，2001，18（1）：52）报道以黄樟素为原料，先得到胡椒醛，再还原氯化，最后得到胡椒乙酸收率38.5%，此路线繁琐，收率较低。
王远兴等（王远兴等.胡椒乙酸的简易合成[J] .化学试剂，2007，29（12），751～752；755）报道以胡椒醛为原料，经3步反应合成胡椒乙酸，先由甲基甲硫基亚砜和胡椒醛反应得到2-(3′，4′-亚甲二氧基苯基)-1-(甲硫基)-1-(甲硫酰)乙烯，再在Cu2+催化下得到胡椒乙酸乙酯，再水解得到目标化合物，收率57%。该路线以易制毒品胡椒醛为原料成本较高，而且使用到重金属，污染环境。
胡椒乙酸是一种重要药物中间体，研究其高收率、低成本、安全环保等合成工艺具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于攻克现有技术工艺的收率低、路线长、条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、路线短、简便的易于工业化生产的合成工艺路线。
本发明是通过以下技术方案实现的：胡椒环为起始原料，经2步反应制备胡椒乙酸，先经浓硫酸催化与乙醛酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸，再与磷酸、金属碘化盐、甲基磺酸发生脱羟基反应，最后得产品。此工艺收率较高，操作简单，纯度高，收率高达90～93%。
本发明的具体技术方案如下：
本发明所述3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸的制备方法中，50%乙醛酸水溶液体积倍量为1.4～1.5，浓硫酸体积倍量为0.9～1.0；
本发明所述3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸的制备方法中，50%乙醛酸水溶液滴加到浓硫酸和胡椒环中，严格控温-6～0℃，此温度下反应7～9h；
本发明所述胡椒乙酸的制备方法中，金属碘化盐摩尔当量为0.2～0.3eq，磷酸摩尔当量为1.5～1.6eq，甲基磺酸摩尔当量为1.1～1.2eq；
本发明所述胡椒乙酸的制备方法中，反应温度优先于80～100℃，更优选于90～95℃。
本发明所述胡椒乙酸的制备方法中，反应时间优先于4～10h，更优先于5～6h。
本发明所述的合成方法反应步骤少，操作安全，收率高达75～80%，后处理简便，纯度不低于98.5%（HPLC），符合大规模工业化生产的制备工艺。
附图说明
附图为本发明的胡椒乙酸的制备路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1   3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸的制备
量取胡椒环50ml于配置温度计的三口瓶中，冰浴下缓慢滴加浓硫酸45～50ml，在严格控温-6～0℃情况下，缓慢滴加50%乙醛酸水溶液60～75ml，在此温度下反应7～9h ，反应结束加入水500～600ml，室温搅拌1～2h，过滤，烘干，得产品，摩尔收率90～95%。
实施例2   胡椒乙酸的制备
3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸50g、碘化钠9～10g、磷酸26～28ml、甲基磺酸1.9～2.0ml 于三口瓶中，于90～95℃反应5～6h。反应结束加水500～600ml，得白色固体，过滤得到产品，收率90～93%。
 实施例3   胡椒乙酸的制备
3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸50g、碘化钾10～11g、磷酸26～28ml、甲基磺酸1.9～2.0ml 于三口瓶中，于90～95℃反应5～6h。反应结束加水500～600ml，得白色固体，过滤得到产品，收率91～93%。

Claims (6)

1.一种胡椒乙酸的制备方法，其特殊之处在于，胡椒环为原料，经2步反应制备胡椒乙酸，先由浓硫酸催化与乙醛酸制备3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸，再与磷酸、金属碘化盐、甲基磺酸发生脱羟基反应，最后得产品。
2.根据权利要求1所述的胡椒乙酸的制备方法，其特征在于：在3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸制备中，50%乙醛酸水溶液体积倍量为1.4～1.5，浓硫酸体积倍量为0.9～1.0。
3.根据权利要求1所述的胡椒乙酸的制备方法，其特征在于：在3，4-亚甲二氧基苯乙醇酸制备中，反应温度-6～0℃，反应时间为7～9h。
4.根据权利要求1所述的胡椒乙酸的制备方法，其特征在于：在脱羟基反应中，金属碘化盐（包括碘化钠、碘化钾等）摩尔当量为0.2～0.3eq，磷酸摩尔当量为1.5～1.6eq，甲基磺酸摩尔当量为1.1～1.2eq。
5.根据权利要求1所述的胡椒乙酸的制备方法，其特征在于：在脱羟基反应中，反应温度90～95℃，反应时间5～6h。
6.根据权利要求1所述的胡椒乙酸的制备方法，其特征在于：反应步骤短、收率高、纯度好、成本低，符合工业化生产的优秀合成工艺。
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